ΜΟΡΙΑΚΟΙ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΠΟΥ ΕΜΠΛΕΚΟΝΤΑΙ ΣΤΗΝ ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΩΜΑΤΟΣ ΤΟΥ ΘΥΡΕΟΕΙΔΟΥΣ ΑΔΕΝΑ

ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΠΑΤΡΩΝ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ -ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥΔΩΝ ΣΤΙΣ ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ ΤΩΝ ΒΑΣΙΚΩΝ ΙΑΤΡΙΚΩΝ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΔΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ ΜΟΡΙΑΚΟΙ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΠΟΥ ΕΜΠΛΕΚΟΝΤΑΙ ΣΤΗΝ ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΩΜΑΤΟΣ ΤΟΥ ΘΥΡΕΟΕΙΔΟΥΣ ΑΔΕΝΑ ΑΡΓΥΡΟΠΟΥΛΟΥ ΑΡΓΥΡΩ Ιατρός ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ Ε. ΠΕΤΡΟΥ-ΠΑΠΑΔΑΚΗ Αν. Καθηγήτρια, Τμήμα Ιατρικής (Επιβλέπουσα Καθηγήτρια) Χ. ΣΚΟΠΑ Καθηγήτρια, Τμήμα Ιατρικής Μ. ΑΣΗΜΑΚΟΠΟΥΛΟΥ Επ. Καθηγήτρια, Τμήμα Ιατρικής ΠΑΤΡΑ 2008

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΕΜΒΡΥΟΛΟΓΙΚΗ ΑΝΑΠΤΥΞΗ ΤΟΥ ΘΥΡΕΟΕΙΔΟΥΣ ΑΔΕΝΑ. 3 ΑΝΑΤΟΜΙΑ. 6 Αρηρίες....9 Φλέβες...10 Λεμφική αποχέτευση...11 Νεύρα 12 ΑΝΩΜΑΛΙΕΣ ΣΤΗΝ ΑΝΑΠΤΥΞΗ ΤΟΥ ΘΥΡΕΟΕΙΔΟΥΣ ΑΔΕΝΑ 13 ΙΣΤΟΛΟΓΙΑ...15 ΙΣΤΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ-ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΤΟΥ ΘΥΡΕΟΕΙΔΟΥΣ ΑΔΕΝΑ...20 ΠΑΘΗΣΕΙΣ ΤΟΥ ΘΥΡΕΟΕΙΔΟΥΣ ΑΔΕΝΑ.28 - ΜΗ ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΙΚΕΣ ΠΑΘΗΣΕΙΣ Βρογχοκήλη..28 Θυρεοειδίτιδες..34 o Οξεία πυώδης θυρεοειδίτιδα..35 o Υποξεία κοκκιωματώδης / θυρεοειδίτιδα De Quervain.....35 o Θυρεοειδίτιδα Hashimoto...37 o Θυρεοειδίτιδα Riedel...40 -ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΑ ΤΟΥ ΘΥΡΕΟΕΙΔΟΥΣ ΑΔΕΝΑ...42 Καλοήθη νεοπλάσματα (αδενώματα)...44 Κακοήθη νεοπλάσμστα...45 o Θηλώδες καρκίνωμα (PTC)...45 o Θυλακιώδες καρκίνωμα (FTC)..51 o Ογκοκυτταρικό καρκίνωμα.55 o Μυελοειδές καρκίνωμα 56 o Αναπλαστικό (αδιαφοροποίητο) καρκίνωμα 59 o Χαμηλής διαφοροποίησης Νησιδωειδές καρκίνωμα (Insular carcinoma) 60 ΔΥΟ ΥΠΟΘΕΣΕΙΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΘΥΡΕΟΕΙΔΙΚΗ ΚΑΡΚΙΝΟΓΕΝΕΣΗ : MULTI-STEP CARCINOGENESIS ΚΑΙ FETAL CELL CARCINOGENESIS..64 2

1 η ΥΠΟΘΕΣΗ : MULTI-STEP CARCINOGENESIS ΤΟΥ ΘΥΡΕΟΕΙΔΟΥΣ ΑΔΕΝΑ..65 ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΟΥ ΕΥΝΟΟΥΝ ΤΗΝ ΑΝΑΠΤΥΞΗ ΚΑΡΚΙΝΟΥ.69 Αυξητικές ορμόνες... 69 o TSH-R 69 o GSP 75 o EGF 77 o Παράγοντες που επιδρούν στην αγγειογένεση και λεμφαγγειογένεση...83 o IGF...97 Ογκογονίδια..99 o MET.100 o RAS...103 o BRAF...109 o RET/PTC.114 o TRK..121 ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΟΥ ΕΜΠΟΔΙΖΟΥΝ ΤΗΝ ΑΝΑΠΤΥΞΗ ΤΟΥ ΟΓΚΟΥ.123 o p53...125 o Άλλα μέλη της οικογένειας p53: p63, p73...135 o Rb.. 137 o PAX8/ PPARγ..140 o E-Cadherin...147 ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΟΥ ΕΠΗΡΕΑΖΟΥΝ ΤΗΝ ΑΘΑΝΑΣΙΑ ΚΑΙ ΤΟΝ ΘΑΝΑΤΟ ΤΟΥ ΚΥΤΤΑΡΟΥ....151 o PTEN...151 2 Η ΥΠΟΘΕΣΗ:FETAL CELL CARCINOGENESIS ΤΟΥ ΘΥΡΕΟΕΙΔΟΥΣ ΑΔΕΝΑ * Γονιδιακό προφίλ του θυρεοειδικού καρκίνου και η βασική θεωρία της fetal cell carcinogenesis...158 * Ο ρόλος των ογκογονιδίων στην fetal cell carcinogenesis theory..161 * Fetal cell carcinogenesis και τα κλινικά χαρακτηριστικά του θυρεοειδικού καρκίνου....162 * Προοπτική...163 ΠΕΡΙΛΗΨΗ...164 ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ.165 3

ΕΜΒΡΥΟΛΟΓΙΚΗ ΑΝΑΠΤΥΞΗ ΤΟΥ ΘΥΡΕΟΕΙΔΟΥΣ ΑΔΕΝΑ Ο θυρεοειδής αδένας αναγνωρίζεται από την 17 η ημέρα της εμβρυϊκής ζωής ως μια πάχυνση στη βάση του φάρυγγα αποτελούμενη από ενδοδερμικά κύτταρα. Η ανάπτυξή του αρχίζει από τη βάση της γλώσσας στην περιοχή του τυφλού τρήματος. Εμβρυολογικώς προέρχεται από δυο διαφορετικούς εμβρυϊκούς ιστούς, τον αρχέγονο φάρυγγα και τη νευρική ακρολοφία. Μια μέση φαρυγγική προσεκβολή, το θυρεοειδικό εκκόλπωμα, μεταναστεύει ουραίως μεταξύ των εμβρυϊκών καταβολών της γλώσσας, κατά μήκος μιας νοητής γραμμής από το τυφλό τρήμα (foramen cecum) της γλώσσας μέχρι το λάρυγγα. Το εκκόλπωμα αυτό μεταναστεύει προς τα κάτω και σχηματίζει τον θυρεογλωσσικό πόρο. Στο ύψος του θυρεοειδούς χόνδρου, αυξάνει σε μέγεθος δεξιά και αριστερά και δημιουργεί τους λοβούς τους θυρεοειδούς αδένα. ΣΤΟΜΑΤΙΚΗ ΚΟΙΛΟΤΗΤΑ ΘΥΡΕΟΕΙΔΗΣ ΦΑΡΥΓΓΙΚΑ ΕΚΚΟΛΠΩΜΑΤΑ ΠΝΕΥΜΟΝΕΣ ΟΙΣΟΦΑΓΟΣ Εικόνα 1. Εμβρυολογία θυρεοειδούς αδένα 4

Ο θυρεογλωσσικός πόρος συνήθως υποστρέφει και εξαφανίζεται μέχρι τη γέννηση. Ενίοτε όμως παραμένει, οπότε δημιουργούνται από αυτό κύστεις και συρίγγια. Πιο αναλυτικά η ανάπτυξη έχει ως εξής: την 24 η μέρα από την πάχυνση στη βάση του φάρυγγα σχηματίζεται ένα εκκόλπωμα το οποίο έχει σχήμα κυστικού δοχείου, που κατέρχεται προ της τραχείας, και σχηματίζεται ο θυρεογλωσσικός πόρος. Την 4 η και 5 η περίπου εβδομάδα το εκκόλπωμα επεκτείνεται προς τα πλάγια σχηματίζοντας τους δυο λοβούς του θυρεοειδούς, ενώ ο θυρεογλωσσικός πόρος λεπτύνεται και ατροφεί και κατά την 7 η εβδομάδα ο θυρεοειδής έχει κατέλθει και καταλάβει τη θέση του μπροστά από την τραχεία. Εικόνα 2. Θυρεοειδικό εκκόλπωμα ανθρώπινου εμβρύου. Τα A, B, C και D είναι έμβρυο 5, 6, 8 και 20 εβδομάδων αντίστοιχα. 1. Θυρεοειδικό εκκόλπωμα 2. Θυρεοειδής αδένας Την 9 η εβδομάδα, τα θυρεοειδικά κύτταρα που σχηματίζουν συμπαγείς μάζες ενδοδερμικών κυττάρων, δια διηθήσεως του περιβάλλοντος αγγειοβριθούς μεσεγχύματος (προκολλοειδές στάδιο) διασπώνται σε δίκτυο επιθηλιακών δοκίδων και σε ομάδες. Περίπου την 10 η εβδομάδα αρχίζει ο σχηματισμός μικρών κυτταρικών ομάδων με ένα χώρο στο κέντρο, στον οποίο την 11 η εβδομάδα σχηματίζεται κολλοειδές. 5

Κατά την 14 η εβδομάδα αρχίζει η θυλακιώδης φάση με αύξηση της διαμέτρου των θυλακίων. Από την τρίτη έως την τέταρτη εβδομάδα, πολύ νωρίτερα από την εμφάνιση του κολλοειδούς, αρχίζει η σύνθεση της θυρεοσφαιρίνης. Το ερέθισμα για την σύνθεση της θυρεοσφαιρίνης είναι άγνωστο, διότι η θυρεοτροπίνη αρχίζει να εκκρίνεται από την 13 η εβδομάδα. Οι θυρεοειδικές ορμόνες (θυροξίνη και τριιωδοθυρονίνη), αρχίζουν να σχηματίζονται μόλις αρχίζει η παραγωγή κολλοειδούς. Δηλαδή από την 12η εβδομάδα κύησης ο θυρεοειδής αδένας συνθέτει και εκκρίνει θυρεοειδικές ορμόνες μετά από διέγερση από τον εμβρυϊκό υποθάλαμο και υπόφυση. Ο άξονας αυτός είναι αναγκαίος για τη φυσιολογική ενδομήτρια ανάπτυξη του ΚΝΣ και του σκελετού. Σπανίως η μετανάστευση της εμβρυϊκής καταβολής αποτυγχάνει και ο θυρεοειδής αναπτύσσεται στη βάση της γλώσσας (γλωσσικός θυρεοειδής). Αντιθέτως, η μετανάστευση του αρχέγονου θυρεοειδούς μπορεί να παραταθεί προς τα κάτω με αποτέλεσμα την εμφάνιση θυρεοειδικού ιστού στο μεσοθωράκιο. Εικόνα 3. Σχηματισμός του θυρεοειδούς αδένα κατά την εμβρυϊκή ζωή. 6

Από τη νευρική ακρολοφία προέρχονται τα παραθυλακικά κύτταρα (κύτταρα C) τα οποία κατ αρχάς μεταναστεύουν στον τέταρτο και στον πέμπτο βραγχιακό θύλακο και αργότερα μέσα στο παρέγχυμα του θυρεοειδούς αδένα. Τα C κύτταρα παράγουν την ορμόνη καλσιτονίνη [1] (Eικόνες 1, 2, 3). ΑΝΑΤΟΜΙΑ [1], [2], [3], [4], [5] Ο θυρεοειδής αδένας είναι ο μεγαλύτερος ενδοκρινής αδένας του σώματος. Εντοπίζεται στο πρόσθιο τρίγωνο του τραχήλου και αποτελείται από δυο πλάγιους λοβούς, δεξιό και αριστερό, καθένας εκ των οποίων έχει διαστάσεις περίπου 5x3x1.5 cm. Το βάρος του κατά τη γέννηση είναι 2 gr, ενώ στον ενήλικα κυμαίνεται από 15-20 γρ. και εξαρτάται από τη λειτουργικότητά του, το φύλο, ορμονικούς παράγοντες και το βάρος του σώματος. Ο καταμήνιος κύκλος της γυναίκας συσχετίζεται με αύξηση του όγκου του θυρεοειδούς μέχρι 50% στην αρχή της εκκριτικής φάσης. Ο φυσιολογικός όγκος είναι 10-30 ml. Οι πλάγιοι λοβοί συνδέονται μεταξύ τους με τον ισθμό ο οποίος φέρεται εγκάρσια και χιάζεται με τη μέση γραμμή μπροστά από το 2 ο, 3 ο και 4 ο τραχειακό ημικρίκιο. Ο μικρός πυραμοειδής λοβός είναι μια προσεκβολή του θυρεοειδούς προς τα άνω. Είναι υπόλειμμα του θυρεογλωσσικού πόρου και συνέχεται με τον θυρεοειδή αδένα συνήθως σε ένα σημείο κοντά στη συμβολή του ισθμού με τον αριστερό λοβό. Πυραμοειδής λοβός βρίσκεται κατά την εγχείρηση στο 80% περίπου των ασθενών (Eικόνα 4). Ο κάθε λοβός έχει σχήμα αχλαδιού και εκτείνεται από το ύψος της μεσότητας του θυρεοειδούς χόνδρου μέχρι και το επίπεδο του έκτου τραχειακού δακτυλίου. Οι λοβοί εντοπίζονται στον ανατομικό χώρο που οριοθετείται από την τραχεία και τον οισοφάγο προς τα έσω και από την κοινή καρωτίδα προς τα έξω (Εικόνα 5). Ένας σύνδεσμος από πυκνό αγγειοβριθή συνδετικό ιστό, ο σύνδεσμος του Berry, συνδέει τους λοβούς του θυρεοειδούς σε κάθε πλευρά με τον κρικοειδή χόνδρο. Οι λοβοί του θυρεοειδούς προσφύονται επίσης στην πρόσθια και πλάγια επιφάνεια της τραχείας με χαλαρό συνδετικό ιστό. Η πρόσφυση αυτή καθώς και ο σύνδεσμος του Berry έχει ως αποτέλεσμα την κατακόρυφη κίνηση του θυρεοειδούς μαζί με την τραχεία κατά την κατάποση (Εικόνα 6). 7

Εικόνα 4. Ανατομική θέση θυρεοειδούς αδένα. Διακρίνεται ο πυραμοειδής λοβός Η περιτονία που περιβάλλει τον αδένα, ψευδής ή χειρουργική κάψα, επεκτείνεται με πολλαπλά διαφραγμάτια μέσα στο παρέγχυμα του θυρεοειδούς, ο οποίος κατά αυτόν τον τρόπο διαιρείται σε μεγάλο αριθμό ψευδολοβιδίων. Κάθε λοβίδιο περιέχει 20-40 σφαιρικά θυλάκια διαμέτρου περί τα 30μ. Τα θυρεοειδικά θυλάκια επενδύονται στο τοίχωμά τους από κυβοειδή επιθηλιακά κύτταρα. Τα κύτταρα αυτά υπό την επίδραση της θυρεοειδοτρόπου ορμόνης (TSH), εκκρίνουν το κολλοειδές το οποίο αποθηκεύεται εντός των θυλακίων. Εικόνα 5. Ο θυρεοειδής αδένας έχει σχήμα πεταλούδας ή θυρεού. Ο κάθε λοβός έχει σχήμα αχλαδιού 8

Υπάρχουν φυσιολογικές παραλλαγές του θυρεοειδούς αδένα σε σχήμα, μέγεθος, θέση και απεικόνιση. Είναι δυνατόν να προέχει ο ισθμός ή ο πυραμοειδής λοβός, ο ένας λοβός να απουσιάζει, ή ο ένας να είναι μεγαλύτερος από τον άλλο, ή τέλος να παρουσιάζει λοβιώσεις που μοιάζουν με όζους. Υπό φυσιολογικές συνθήκες ο θυρεοειδής αδένας δεν είναι ψηλαφητός. Εικόνα 6 Ανατομικές δομές θυρεοειδούς αδένα Οι παραθυρεοειδείς αδένες είναι στους περισσότερους ανθρώπους τέσσερις. Βρίσκονται συνήθως στην οπισθοπλάγια επιφάνεια, ενίοτε όμως υπό την κάψα ή εντός βαθέων αυλάκων και σχισμών του θυρεοειδούς όπου αποκρύπτονται τελείως. Οι παραθυρεοειδείς αδένες πρέπει να αναγνωρισθούν και να διατηρηθούν, τουλάχιστο ένας από αυτούς, με ακέραια την αιμάτωσή τους κατά τη θυρεοειδεκτομή. Αφαίρεση ή απαγγείωση των παραθυρεοειδών προκαλεί υποπαραθυρεοειδισμό. 9

Εικόνα 7. Οι παραθυρεοειδείς αδένες είναι στους περισσότερους ανθρώπους τέσσερις. Βρίσκονται συνήθως στην οπισθοπλάγια επιφάνεια του θυρεοειδούς αδένα Αρτηρίες Η αγγείωση του θυρεοειδούς γίνεται κυρίως από δυο ζεύγη αρτηριών, την άνω και κάτω θυρεοειδή αρτηρία και μερικές φορές και από την μέση θυρεοειδή αρτηρία. Η άνω θυρεοειδής αρτηρία είναι ο πρώτος κλάδος της έξω καρωτίδας. Εκφύεται εγγύς του διχασμού της κοινής καρωτίδας, φέρεται προς τα κάτω μέχρι τον άνω πόλο του συστοίχου λοβού του θυρεοειδούς όπου αποσχίζεται σε πρόσθιους και οπίσθιους κλάδους για το λοβό και τον ισθμό του θυρεοειδούς αδένα. Η κάτω θυρεοειδής αρτηρία, εκφύεται από το θυρεοαυχενικό στέλεχος, το οποίο είναι κλάδος της υποκλειδίου αρτηρίας. Φέρεται προς τα άνω μέχρι το εγκάρσιο φύμα του 5 ου ή 6 ου αυχενικού σπονδύλου. Στο σημείο αυτό ανακάμπτει τοξοειδώς και εισέρχεται στην οπισθοπλάγια επιφάνεια του θυρεοειδούς αδένος. Ενίοτε υπάρχει και η μέση θυρεοειδής αρτηρία. Η μέση Θυρεοειδής αρτηρία δεν είναι σταθερή (< 0.5%). Εκφύεται από το αορτικό τόξο ή την ανώνυμο αρτηρία, πορεύεται μπροστά από την τραχεία και εισέρχεται στον ισθμό του θυρεοειδούς ή σε έναν από τους κάτω πόλους του. Ο θυρεοειδής αρδεύεται επίσης από πολυάριθμους ανώνυμους αρτηριακούς κλάδους που προέρχονται από τον οισοφάγο ή την τραχεία. 10

Η αιμάτωση του θυρεοειδούς αδένα είναι μεγάλη, υπολογίζεται σε 4-6 ml/min/gr και είναι διπλάσια του νεφρού (3 ml/min/gr). Ο δεξιός λοβός έχει πλουσιότερη αιμάτωση από τον αριστερό, είναι συνήθως μεγαλύτερος και αναπτύσσει πιο συχνά όζους ( Εικόνα 8). ΑΝΩ ΘΥΡΕΟΕΙΔΙΚΗ ΑΡΤΗΡΙΑ=ΚΛΑΔΟΣ ΕΣΩ ΚΑΡΩΤΙΔΟΣ ΚΑΤΩ ΘΥΡΕΟΕΙΔΙΚΗ ΑΡΤΗΡΙΑ=ΚΛΑΔΟΣ ΘΥΡΕΟΑΥΧΕΝΙΚΟΥ ΣΤΕΛΕΧΟΥΣ Εικόνα 8. Αρτηρίες του θυρεοειδούς αδένα Φλέβες Οι φλέβες του θυρεοειδούς σχηματίζουν ένα πλούσιο πλέγμα που βρίσκεται στην επιφάνεια του αδένα. Τρία ζεύγη φλεβών αποχετεύουν το αίμα από το πλέγμα αυτό: 1. Η άνω θυρεοειδής φλέβα διασταυρώνεται με την κοινή καρωτίδα και τελικώς εκβάλλει στην έσω σφαγίτιδα φλέβα. 2. Η μέση θυρεοειδής φλέβα βρίσκεται υπεράνω της κάτω θυρεοειδούς αρτηρίας και εκβάλλει παρομοίως στην έσω σφαγίτιδα φλέβα. Η φλέβα αυτή ενίοτε λείπει ή είναι διπλή. 3. Οι κάτω θυρεοειδικές φλέβες αποχετεύουν το αίμα από τον ισθμό και τους κάτω πόλους των πλαγίων λοβών και εκβάλλουν στις έσω σφαγίτιδες ή στις βραχιονοκεφαλικές φλέβες ( Εικόνα 9). 11

ΕΣΩ ΣΦΑΓΙΤΙΔΑ ΑΝΩ ΘΥΡΕΟΕΙΔΗΣ ΦΛΕΒΑ ΜΕΣΗ ΘΥΡΕΟΕΙΔΙΚΗ ΦΛΕΒΑ ΚΑΤΩ ΘΥΡΕΟΕΙΔΙΚΕΣ ΦΛΕΒΕΣ ΤΡΙΑ ΖΕΥΓΗ ΦΛΕΒΩΝ ΟΙ ΑΝΩ ΚΑΙ ΟΙ ΜΕΣΕΣ ΕΚΒΑΛΛΟΥΝ ΣΤΙΣ ΕΣΩ ΣΦΑΓΙΤΙΔΕΣ ΟΙ ΚΑΤΩ ΘΥΡΕΟΕΙΔΙΚΕΣ ΦΛΕΒΕΣ ΕΚΒΑΛΛΟΥΝ ΣΤΙΣ ΑΝΩΝΥΜΕΣ Εικόνα 9. Φλέβες του θυρεοειδούς αδένα Λεμφική αποχέτευση Το πλούσιο λεμφικό δίκτυο του θυρεοειδούς παροχετεύει τη λέμφο κυρίως στις ομάδες των τραχηλικών λεμφαδένων που βρίσκονται κατά μήκος της έσω σφαγίτιδας φλέβας. Στις άνω ομάδες αποχετεύεται η λέμφος από τον άνω πόλο και τον ισθμό. Η λέμφος από το μέσο και κάτω τμήμα του θυρεοειδούς παροχετεύεται στις κάτω ομάδες και από αυτές στους προτραχειακούς και παρατραχειακούς λεμφαδένες του μεσοθωρακίου. Λέμφος αποχετεύεται επίσης και στο Δελφικό λεμφαδένα που βρίσκεται μπροστά από το λάρυγγα πάνω από τον ισθμό. Ο λεμφαδένας αυτός συχνά διογκώνεται από μετάσταση θυρεοειδικού καρκινώματος. Ονομάστηκε δελφικός από το μαντείο των Δελφών, διότι η διόγκωσή του προλέγει την ύπαρξη του καρκινώματος. Το λεμφικό δίκτυο του ενός λοβού του θυρεοειδούς συνδέεται μέσω ενδοθυρεοειδικών ή επιφανειακών λεμφαγγείων με το λεμφικό δίκτυο του άλλου λοβού καθώς και με τους λεμφαδένες της άλλης πλευράς του τραχήλου. Γι αυτόν το λόγο ο καρκίνος του θυρεοειδούς μπορεί να δώσει μεταστάσεις από τον ένα λοβό στον άλλο ή στους τραχηλικούς λεμφαδένες της άλλης πλευράς. 12

Νεύρα Η νεύρωση του θυρεοειδούς είναι διπλή καθώς προέρχεται από το συμπαθητικό και παρασυμπαθητικό σύστημα. Οι αδρενεργικές μεταγαγγλιακές συμπαθητικές ίνες είναι αγγειοκινητικές, προέρχονται από το άνω και το μέσω συμπαθητικό τραχηλικό γάγγλιο και εισέρχονται στον αδένα μαζί με τις αρτηρίες του. Οι προγαγγλιακές παρασυμπαθητικές ίνες προέρχονται από το πνευμονογαστρικό νεύρο και φτάνουν στον αδένα με τους κλάδους των λαρυγγικών νεύρων. Νευρώνουν επίσης τα αγγεία του αδένα, ρυθμίζουν την κυκλοφορία του αίματος και εμμέσως επιδρούν στην εκκριτική του λειτουργία. Επιπλέον υπάρχουν αδρενεργά νεύρα που καταλήγουν στη βασική μεμβράνη. Ορισμένα ανατομικά στοιχεία της περιοχής του τραχήλου έρχονται σε στενή σχέση με τον αδένα και είναι ιδιαίτερου ενδιαφέροντος: 1.Το κάτω ή παλίνδρομο λαρυγγικό νεύρο αμφοτεροπλεύρως είναι το σημαντικότερο ανατομικό στοιχείο. Το νεύρο αυτό αποτελεί κλάδο του πνευμονογαστρικού από την περιοχή του μεσοπνευμονίου. Το κάτω λαρυγγικό νεύρο επιστρέφει στον τράχηλο αφού περιβρογχίσει το αορτικό τόξο αριστερά και τη δεξιά υποκλείδιο αρτηρία δεξιά, ανέρχεται μέσα στην τραχειοοισοφαγική αύλακα και βρίσκεται πολύ κοντά στην κάτω θυρεοειδή αρτηρία. Τελικά το νεύρο εισέρχεται στο λάρυγγα πίσω από την κρικοθυρεοειδική άρθρωση, διαμέσου ή κάτω από το σύνδεσμο του Berry. Από το νεύρο αυτό νευρούνται οι αυτόχθονες μύες του λάρυγγα πλην του κρικοθυρεοειδούς μυός και παρέχεται και αισθητική νεύρωση στο βλεννογόνο του λάρυγγα κάτω από τις φωνητικές χορδές. Το σημαντικότερο αποτέλεσμα της παράλυσης του παλίνδρομου λαρυγγικού νεύρου είναι η παράλυση της συστοίχου φωνητικής χορδής 2. Το άνω λαρυγγικό νεύρο προέρχεται από το οζώδες γάγγλιο του πνευμονογαστρικού και διαιρείται στο επίπεδο του υοειδούς οστού στον έσω και στον έξω κλάδο. Ο έξω κλάδος φέρεται στα πλάγια του κάτω σφιγκτήρα του φάρυγγα μέχρι του κρικοθυρεοειδούς μυός. Νευρώνει τους μυς αυτούς και τέλος δίνει δια μέσου του κρικοθυρεοειδούς συνδέσμου κλώνους στην κάτω μοίρα του βλεννογόνου του λάρυγγα. Ο έσω κλάδος είναι αισθητικός, φέρεται επί τα εντός της άνω θυρεοειδούς αρτηρίας, εισέρχεται στον λάρυγγα δια του θυρεοϋοειδούς υμένα και νευρώνει αισθητικά το βλεννογόνο της επιγλωττίδας και της ρίζας της γλώσσας, καθώς και το βλεννογόνο της άνω και της μέσης μοίρας του λάρυγγα. 13

3. Το τραχηλικό συμπαθητικό στέλεχος βρίσκεται ακριβώς κάτω από το αγγειονευρώδες δεμάτιο του τραχήλου και έρχεται σε στενή σχέση με την κάτω θυρεοειδή αρτηρία. Κάκωση του συμπαθητικού στελέχους προκαλεί σύνδρομο Horner Εικόνα 10. Θυρεοειδής αδένας: Πρόσθια άποψη ΑΝΩΜΑΛΙΕΣ ΣΤΗΝ ΑΝΑΠΤΥΞΗ ΤΟΥ ΘΥΡΕΟΕΙΔΟΥΣ ΑΔΕΝΑ Περιπτώσεις απλασίας ή υποπλασίας του θυρεοειδούς είναι σπάνιες [6-7]. Ο υποπλαστικός θυρεοειδής είναι συχνά και έκτοπος. Έκτοπος θυρεοειδής, λόγω αποτυχίας της καθόδου του κατά την εμβρυϊκή περίοδο, ανευρίσκεται στη βάση της γλώσσας. Ο γλωσσικός θυρεοειδής έχει φυσιολογική υφή και λειτουργία και, αν αφαιρεθεί σε περιπτώσεις απουσίας άλλου θυρεοειδικού ιστού, οδηγεί σε υποθυρεοειδισμό [8-9]. Θυρεοειδικός ιστός μπορεί να βρεθεί εκτόπως καθ' όλη 14

τη διαδρομή του θυρεογλωσσικού πόρου και εμπεριέχεται σε 63% των θυρεογλωσσικών πόρων. Έκτοπος θυρεοειδής στο λάρυγγα και την τραχεία μπορεί να προκαλέσει αναπνευστική δυσχέρεια [10-12]. Ο πυραμιδικός λοβός επίσης θεωρείται έκτοπος, επεκτεινόμενος από τον ισθμό προς τα άνω μέχρι του υοειδούς οστού. Μεγαλύτερη καθοδική μετανάστευση του εμβρυϊκού θυρεοειδούς οδηγεί στην έκτοπη εγκατάσταση θυρεοειδικού ιστού στην οπισθοστερνική χώρα, προαορτικά, στο περικάρδιο ή στην καρδιά, σπανίως δε στο ήπαρ, χοληδόχο κύστη, βουβωνική χώρα [8, 13, 14-16]. Εξάλλου εντός του φυσιολογικού θυρεοειδούς μπορεί να ανευρεθούν στοιχεία παραθυρεοειδών και σιελογόνων αδένων, θύμου αδένα, λίπους, μυών και χόνδρου Πρόβλημα παρουσιάζει ο έκτοπος θυρεοειδικός ιστός στην πλάγια χώρα επί τα εκτός του θυρεοειδή αδένος. Έκτοπος θυρεοειδικός ιστός, επί τα εκτός της σφαγίτιδας θεωρείται φυσιολογικός στις περιπτώσεις που συνοδεύεται από θυρεοειδίτιδα ή οζώδη βρογχοκήλη, ή έχει προηγηθεί εγχείρηση ή τραυματισμός. Αν ανευρεθεί θυρεοειδικός ιστός σε λεμφαδένα, γενικώς θεωρείται σαν μεταστατικό θηλώδες καρκίνωμα, ιδίως όταν υπάρχουν θηλώδεις σχηματισμοί, ψαμμώδη σωμάτια και εντοπίζεται εντός του λεμφαδένα και όχι στην κάψα [17]. Στις περιπτώσεις αυτές η πρωτοπαθής εστία μπορεί να είναι πολύ μικρή και χρειάζεται ο θυρεοειδής να ερευνηθεί πλήρως ιστοπαθολογικά σε συνεχόμενες, πολλαπλές, παράλληλες τομές (Εικόνα 11). Θυρεοειδικός ιστός στις ωοθήκες (struma ovarii) θεωρείται μέρος ώριμου τερατώματος. Σπανίως αναπτύσσονται από αυτόν κακοήθη νεοπλάσματα [18]. Εικόνα 11. Έκτοπες θέσεις του θυρεοειδούς αδένα 15

ΙΣΤΟΛΟΓΙΑ Ο θυρεοειδής αποτελείται από δύο ξεχωριστά λειτουργικά και μορφολογικά συστήματα. Τα κύρια ενδοκρινικά στοιχεία είναι τα θυλάκια με θυλακιώδη επιθηλιακά κύτταρα ενδοδερμικής προέλευσης. Αυτά τα κύτταρα συνθέτουν τις ορμόνες τετραϊωδοθυρονίνη ή θυροξίνη (Τ4) και τριιωδοθυρονίνη (Τ3) οι οποίες διεγείρουν τον μεταβολικό ρυθμό. Το έλασσον ενδοκρινικό στοιχείο αντιπροσωπεύεται από τα νευροενδοκρινικά παραθυλακιώδη κύτταρα ή C κύτταρα, προερχόμενα από την νευρική ακρολοφία και τα οποία παράγουν καλσιτονίνη. Ο θυρεοειδής αδένας αποτελείται από λοβίδια που περικλείουν 20-40 θυλάκια (ή κυστίδια), τα οποία είναι η βασική ανατομική μονάδα του θυρεοειδικού ιστού. Τα θυλάκια συνίστανται σε απλούς επιθηλιακούς στρογγύλους ή ωοειδείς σχηματισμούς των οποίων ο αυλός περιέχει ένα ζελατινώδες υλικό, το κολλοειδές. Υπολογίζεται ότι ο φυσιολογικός θυρεοειδής περιέχει 3.000.000 θυλάκια, αριθμός που παραμένει σταθερός σε όλες τις ηλικίες. Τα θυλάκια έχουν μέγεθος από 50-500 μικρά (Εικόνα 12). Εικόνα 12. Κάθε σφαιρικό κυστίδιο, έχει διάμετρο ως 500μ.και αποτελείται : 1.Από μια βασική μεμβράνη. 2.Από ένα στοίχο κυβοειδών εκκριτικών κυττάρων. 3.Το κολλοειδές, μια ουσία λευκωματοειδή, στην κοιλότητα του κυστιδίου. 4.Την Θυρεοσφαιρίνη, κύριο συστατικό του κολλοειδούς-μια γλυκοπρωτεΐνη πλούσια σε ιώδιο 16

Τα θυρεοειδικά κύτταρα είναι διπολικά, επικαθήμενα στην βασική μεμβράνη σε ένα στοίχο γύρω από το κεντρικά ευρισκόμενο κολλοειδές. Στην ελεύθερη επιφάνεια έχουν μικρολάχνες. Το βασικό τμήμα αυτών των κυττάρων είναι πλούσιο σε αδρό ενδοπλασματικό δίκτυο. Ο πυρήνας είναι γενικά στρογγυλός και βρίσκεται στο κέντρο του κυττάρου. Το κορυφαίο τμήμα έχει ευδιάκριτο σύμπλεγμα Golgi και μικρά εκκριτικά κοκκία με τους χρωματικούς χαρακτήρες του κολλοειδούς του θυλακίου. Σ' αυτή την περιοχή βρίσκονται άφθονα λυσοσωμάτια με διάμετρο 0,5-0,6 μm και μερικά μεγάλα φαγοσώματα. Σε ολόκληρο το κυτταρόπλασμα υπάρχουν διάσπαρτα μιτοχόνδρια, διατεταμένες δεξαμενές αδρού ενδοπλασματικού δικτύου και ριβοσωμάτια. Ο αδένας καλύπτεται από περίβλημα χαλαρού συνδετικού ιστού που στέλνει διαφράγματα μέσα στο παρέγχυμα. Αυτά τα διαφράγματα γίνονται βαθμιαία λεπτότερα και προσεγγίζουν όλα τα θυλάκια, χωρίζοντας το ένα από το άλλο με πολύ λεπτό ακανόνιστο συνδετικό ιστό που αποτελείται κυρίως από δικτυωτές ίνες. Η μορφολογική εμφάνιση των θυλακιωδών κυττάρων εξαρτάται από την περιοχή του αδένα και τη λειτουργική του κατάσταση. Τα θυλακιώδη κύτταρα μπορεί να είναι αποπλατυσμένα όταν είναι ανενεργά, κυβοειδή όταν εκκρίνουν κολλοειδές και κυλινδρικά όταν επαναρροφούν κολλοειδές. Σωληνώδη ή διακλαδιζόμενα θυλάκια είναι περισσότερο συχνά σε υπερπλασίες ή νεοπλασίες [19]. Τα θυλάκια μπορεί να φτάσουν σε διάμετρο το 1 εκ. Μια χαρακτηριστική δομή που εμφανίζεται φυσιολογικά αλλά πιο έντονα σε συνθήκες υπερπλασίας είναι το καλούμενο μοντέλο «Sanderson Polster». Αυτό είναι μια αρχιτεκτονική διάταξη κατά την οποία μικρά θυλάκια προβάλλουν στον αυλό μεγαλυτέρων. Στον ίδιο αδένα βρίσκονται μεγαλύτερα θυλάκια γεμάτα από κολλοειδές και με κυβοειδές ή πλακώδες επιθήλιο και δίπλα σ' αυτά θυλάκια που επενδύονται με κυλινδρικό επιθήλιο. Παρόλη αυτή την ποικιλία αν η μέση σύνθεση αυτών των θυλακίων κλίνει υπέρ του πλακώδους επιθηλίου, ο αδένας θεωρείται ότι υπολειτουργεί. Όταν χορηγούνται φάρμακα ικανά να διεγείρουν τη σύνθεση των θυρεοειδικών ορμονών, τότε παρατηρείται αξιοσημείωτη αύξηση του ύψους του επιθηλίου των θυλακίων. Αυτό το φαινόμενο συνοδεύεται από μείωση της ποσότητας του κολλοειδούς και του μεγέθους των θυλακίων. 17

Η υπερμικροσκοπική δομή του επιθηλίου των θυλακίων φανερώνει όλα τα χαρακτηριστικά των κυττάρων που συγχρόνως συνθέτουν, εκκρίνουν, προσροφούν και αφομοιώνουν πρωτεΐνες (Εικόνα 13). Ο θυρεοειδής αποτελείται από θυλάκια (1), δηλαδή μικρούς κυστικούς χώρους, που περιέχουν ηωσινόφιλη ουσία, το κολλοειδές. Ο αδένας είναι χωρισμένος σε λόβια από διαφραγμάτια συνδετικού ιστού (2). Τα λόβια περιλαμβάνουν ομάδες από θυλάκια. ΛΟΒΙΟ Εικόνα 13. Ιστολογία θυρεοειδούς αδένα ΔΙΑΦΡΑΓΜΑΤΑ ΣΥΝΔΕΤΙΚΟΥ ΙΣΤΟΥ ΜΕΤΑΞΥ ΤΩΝ ΛΟΒΙΩΝ 18

Ο θυρεοειδής αποτελεί όργανο με εξαιρετική αιμάτωση, κατέχει ένα εκτεταμένο αιμοφόρο και λεμφοφόρο τριχοειδικό δίκτυο που περιβάλλει τα θυλάκια. Τα ενδοθηλιακά κύτταρα αυτών των τριχοειδών είναι θυριδωτά όπως και των άλλων ενδοκρινών οργάνων. Αυτή η διάταξη διευκολύνει το πέρασμα των ορμονών προς το αίμα των τριχοειδών (Εικόνα 14). Εικόνα 14. Πλούσιο αγγειακό δίκτυο Η νεύρωση του θυρεοειδούς διαμέσου του συμπαθητικού και παρασυμπαθητικού συστήματος, εξυπηρετεί μια ουσιώδη αγγειοκινητική λειτουργία. Ένα δίκτυο από αδρενεργικές ίνες απολήγουν κοντά στον βασικό υμένα των κυττάρων των θυλακίων. Οι αδρενεργικές αμίνες όπως και άλλες αμίνες επηρεάζουν το μεταβολισμό του ιωδίου στο θυρεοειδή, τόσο σε απομονωμένα θυρεοειδικά κύτταρα όσο και στον οργανισμό. Η θυρεοειδοτρόπος ορμόνη (TSH) όμως, που εκκρίνεται από τον πρόσθιο λοβό, είναι ο μεγάλος ρυθμιστής της ανατομικής και λειτουργικής κατάστασης του θυρεοειδούς αδένα. Υπάρχει επίσης ένας άλλος τύπος κυττάρων τα παραθυλακικά ή διαυγή κύτταρα (C κύτταρα) που αποτελούν το 0,1% του όγκου του αδένα και βρίσκονται μονήρη ή σε μικρές ομάδες των 3-5 κυττάρων στο διάμεσο χώρο και μεταξύ των θυλακίων, χωριζόμενα απ αυτά με βασική μεμβράνη. Τα κύτταρα αυτά δύσκολα αναγνωρίζονται χωρίς την βοήθεια της ανοσοϊστοχημείας. 19

Μεγαλύτερες ομάδων C-κυττάρων βρίσκονται σε άτομα άνω των 50 ετών (Εικόνα 15). Εικόνα 15. Στον Θυρεοειδή, ανάμεσα στα θυρεοειδικά θυλάκια, βρίσκονται μικρά απομονωμένα αθροίσματα από διαυγή κύτταρα (βέλη). Αυτά είναι τα παραθυλακιώδη κύτταρα ή κύτταρα C. Από αυτά εκκρίνεται η ορμόνη καλσιτονίνη, υπεύθυνη για τον μεταβολισμό του ασβεστίου. Η καλσιτονίνη έχει αντίθετη δράση από την παραθορμόνη και μειώνει τα επίπεδα του ασβεστίου στο αίμα. Από τα κύτταρα αυτά εξορμάται το C-κυτταρικό καρκίνωμα (Μυελοειδές), του Θυρεοειδούς Τα παραθυλακικά κύτταρα είναι κάπως μεγαλύτερα και χρωματίζονται λιγότερο έντονα από τα θυρεοειδικά κύτταρα των θυλακίων. Περιέχουν άφθονο αδρό ενδοπλασματικό δίκτυο, μακριά μιτοχόνδρια και μεγάλο σύμπλεγμα Golgi. To πιο εντυπωσιακό χαρακτηριστικό αυτών των κυττάρων είναι ο μεγάλος αριθμός των μικρών κοκκίων (με διάμετρο 100-180 nm) που περιέχουν ορμόνη. Αυτά τα κύτταρα είναι υπεύθυνα για τη σύνθεση και έκκριση της καλσιτονίνης, μιας ορμόνης που περιέχει 32 αμινοξέα και έχει μοριακό βάρος 3.500. Η δράση της καλσιτονίνης είναι να μειώνει τα επίπεδα του ασβεστίου του αίματος αναστέλλοντας την επαναρρόφηση του οστού. Η έκκριση της καλσιτονίνης διεγείρεται από την αύξηση της συγκέντρωσης ασβεστίου στο αίμα. Τα φυσιολογικά θυρεοειδικά κύτταρα εκφράζουν ανοσοϊστοχημικά θετικότητα στην θυρεοσφαιρίνη, τις χαμηλού μοριακού βάρους κερατίνες, τη βιμεντίνη και έχουν ορμονικούς υποδοχείς οιστρογόνων και προγεστερόνης. Τα κύτταρα C χρωματίζονται θετικά για καλσιτονίνη και καρκινοεμβρυϊκό αντιγόνο. 20

ΙΣΤΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ-ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ Ο θυρεοειδής εκκρίνει τις θυρεοειδικές ορμόνες θυροξίνη (Τ4) και τριιωδοθυρονίνη (Τ3), οι οποίες παίζουν ζωτικό ρόλο στην ανάπτυξη του εμβρύου και στο σύνολο σχεδόν των μεταβολικών λειτουργιών του ανθρώπου σε όλη την υπόλοιπη ζωή του. Ο αδένας αυτός διαφέρει από τους υπόλοιπους ενδοκρινείς αδένες διότι χρησιμοποιεί ιώδιο για την σύνθεση των ορμονών του και διότι αποθηκεύει μεγάλες ποσότητες ορμονών, τις οποίες εκκρίνει με σταθερό ρυθμό, σε όλες τις φάσεις του ανθρώπινου βίου. Αυτή η άθροιση είναι ασυνήθιστη από το γεγονός ότι γίνεται στο εξωκυττάριο κολλοειδές. Υπάρχει αρκετή ορμόνη για να καλύψει τον οργανισμό για πάνω από 10 μήνες. Το κολλοειδές συνίσταται κυρίως από μια γλυκοπρωτεΐνη, τη θυρεοσφαιρίνη μεγάλου Μ.Β (680.000). Στη μη ενεργό φάση τα θυλάκια μεγεθύνονται, συγκεντρώνουν περισσότερο κολλοειδές και τα θυλακιώδη κύτταρα γίνονται αποπλατυσμένα ή χαμηλά κυβοειδή. Στα ενεργά θυλάκια αυξάνεται το ύψος του θυλακιώδους επιθηλίου και ο αριθμός των κυττάρων στα τοιχώματα του κάθε θυλακίου, παράλληλα, μειώνεται το μέγεθος των θυλακίων και η ποσότητα του κολλοειδούς, ενώ οι πυρήνες των κυττάρων πλησιάζουν στη βάση (Εικόνα 16). Φυσιολογικά θυρεοειδικά θυλάκια Επιθηλιακά κύτταρα τριχοειδή βασικός υμένας επιφανειακή μεμβράνη Αποθηκευμένη ορμόνη (κολλοειδές) Διεγερμένα υπερπλαστικά θ. θυλάκια κολλοειδές που υφίσταται επαναρρόφηση Εικόνα 16. Θυλακιώδη κύτταρα σε μη ενεργό και ενεργό φάση 21

Η φυσιολογική λειτουργία του θυρεοειδούς αδένα είναι περίπλοκη και επηρεάζεται από πολλούς παράγοντες όπως ορμονικούς, κυτταρικούς, ανοσολογικούς μηχανισμούς ακόμα δε και ψυχολογικούς. Η βασική λειτουργία του θυρεοειδούς, που είναι η παραγωγή και έκκριση των θυρεοειδικών ορμονών, ρυθμίζεται βασικά από τον υποθάλαμο μέσω της υποθαλαμικής υποφυσιοτρόπου ορμόνης (TRH: εκλυτική ορμόνη της θυρεοσφαιρίνης), από την υπόφυση, δια της θυρεοειδοτρόπου ορμόνης TSH (Thyroid Stimulating Hormone) και δια της προσφοράς ιόντων ιωδίου από το πλάσμα. Η TRH επενεργεί στα θυρεοτρόπα κύτταρα της αδενοϋπόφυσης αυξάνοντας την έκκριση της TSH, η οποία με την σειρά της διεγείρει τον θυρεοειδή αδένα προς έκκριση θυροξίνης και τριιωδοθυρονίνης (Εικόνα 17). Όταν οι ορμόνες του θυρεοειδούς αδένα μειωθούν διεγείρεται η έκκριση της TSH από την αδενοϋπόφυση. Επιτυγχάνεται έτσι μια ομοιοστατική ισορροπία που σκοπό έχει να διατηρήσει σταθερά τα επίπεδα της Τ3 και της Τ4 στον οργανισμό. Ο αρνητικός αναδραστικός μηχανισμός (negative feedback) περιλαμβάνει την πρόσθια αδενοϋπόφυση και τον υποθάλαμο. Η έκκριση της TSH αυξάνεται μετά από έκθεση στο ψύχος ενώ ελαττώνεται με την αύξηση της θερμοκρασίας και τα στρεσσογόνα ερεθίσματα. Η θυρεοειδοτρόπος ορμόνη είναι ο μεγαλύτερος ρυθμιστής της ανατομικής και λειτουργικής κατάστασης του θυρεοειδούς αδένα. Εικόνα 17. Ο άξονας υποθάλαμος- υπόφυση - θυρεοειδής 22

Οι θυρεοειδικές ορμόνες δρουν απευθείας στην αδενοϋπόφυση, αναστέλλοντας την παραγωγή της TSH, δρουν στον υποθάλαμο, όχι όμως τόσο έντονα, όσο στην αδενοϋπόφυση, αναστέλλοντας την TRH, και επίσης δρουν ανασταλτικά στον ίδιο το θυρεοειδή με ένα μηχανισμό βραχείας αγκύλης (shortloop) (Εικόνα 18). Ο υποθάλαμος εκλύει όχι μόνο TRH αλλά και σωματοστατίνη και ντοπαμίνη οι οποίες δρουν ανασταλτικά. Τα οιστρογόνα ευαισθητοποιούν την υπόφυση στην TRH ενώ τα γλυκοκορτικοειδή δρουν ανασταλτικά. Εικόνα 18. Οι θυρεοειδικές ορμόνες δρουν στην αδενοϋπόφυση αναστέλλοντας την παραγωγή της TSH, δρουν στον υποθάλαμο αναστέλλοντας την TRH, και επίσης δρουν ανασταλτικά στον ίδιο το θυρεοειδή με ένα μηχανισμό βραχείας αγκύλης (short-loop). 23

Η TSH αποτελείται από δύο πεπτιδικές υπομονάδες. Η υπομονάδα α δεν είναι «ειδική», διότι αποτελεί επίσης τμήμα τριών άλλων ορμονών που έχουν δράση στην αναπαραγωγική λειτουργία (της ωχρινοτρόπου και της ωοθυλακιοτρόπου ορμόνης, από την υπόφυση, και της χοριονικής γοναδοτρόπου ορμόνης από τον πλακούντα). Αντίθετα, η υπομονάδα β της TSH είναι τελείως διαφορετική και περιέχει τις ειδικές, βιολογικά δραστικές θέσεις της ορμόνης. Ωστόσο, η υπομονάδα β πρέπει να είναι συνδεδεμένη με την υπομονάδα α με μη ομοιοπολικούς δεσμούς, προκειμένου η TSH να μπορεί να διεγείρει τα κύτταρα του θυρεοειδούς αδένα Η TSH επιδρά στα θυλακικά κύτταρα του θυρεοειδούς αδένα με αποτέλεσμα: οι αντιδράσεις της πρόσληψης ιωδίου και κάθε στάδιο της σύνθεσης της Τ 4 και Τ 3, καθώς και η ενδοκυττάρωση του κολλοειδούς και η πρωτεολυτική απελευθέρωση της Τ 4 και Τ 3 από τον αδένα, να διεγείρονται όλες πολύ γρήγορα από την TSH. Η μακρόχρονη έκθεση του θυρεοειδούς στην TSH οδηγεί σε υπερπλασία των θυλακικών κυττάρων η οποία συνοδεύεται από αύξηση του ενδοπλασματικού δικτύου, των ριβοσωματίων, του μεγέθους και της πολυπλοκότητας της συσκευής Golgi και της σύνθεσης του DNA. Όταν λείπει η TSH, ο αδένας ατροφεί, αν και διατηρεί ένα χαμηλό βασικό επίπεδο έκκρισης των θυρεοειδικών ορμονών. Αρχικό στάδιο της δράσης της TSH είναι η σύνδεσή της με γλυκοπρωτεϊνικούς υποδοχείς στην μεμβράνη των θυλακιωδών κυττάρων. Η σύνδεση αυτή επηρεάζεται από άλλες ορμόνες, όπως προστακυκλίνες και αντιθυρεοειδικά αντισώματα. Το διαμεμβρανικό αυτό μόριο είναι λειτουργικά συνδεδεμένο με μια διεγερτική της αδενυλικής κυκλάσης G-πρωτεΐνη. H TSH ενεργοποιεί την αδενυλκυκλάση, αυξάνει την σύνθεση του c-amp που ενεργοποιεί την κρεατινοκινάση και προκαλεί αύξηση των ιόντων Ca++ στο κυτταρόπλασμα, με αποτέλεσμα την ενεργοποίηση της συνθετικής δραστηριότητας των κυττάρων. Το σύστημα της φωσφατιδυλοϊνοσιτόλης μπορεί επίσης να συμμετέχει μαζί με το camp στην ταχεία διέγερση των επόμενων σταδίων της έκκρισης θυρεοειδικών ορμονών. Συγχρόνως, η TSH αυξάνει την οξείδωση της γλυκόζης, η οποία μπορεί να παρέχει NADPH, που απαιτείται για την αντίδραση της υπεροξειδάσης. Μετά από μερικές ώρες, η TSH αυξάνει τη σύνθεση των 24

νουκλεϊκών οξέων, των πρωτεϊνών και των φωσφολιπιδίων. Αυτές οι δράσεις αποτελούν τη βάση της αυξητικής επίδρασης της TSH (Εικόνα 19). Εικόνα 19. Τρόπος δράσης της TSH Σύνθεση και έκκριση των θυρεοειδικών ορμονών Αυτή η διαδικασία επιτελείται σε ορισμένα στάδια, με τον ακόλουθο τρόπο: 1. Γίνεται η σύνθεση της θυρεοσφαιρίνης (TG) με τον τυπικό τρόπο, όπως και στα κύτταρα που παράγουν πρωτεΐνη για εξαγωγή. 2. Η πρόσληψη των κυκλοφορούντων ιόντων ιωδίου επιτελείται στον θυρεοειδή με ένα μηχανισμό ενεργητικής μεταφοράς, όπου χρησιμοποιείται η αντλία ιόντων Νατρίου-Ιωδίου (Na/I symporter NIS). Αυτή εντοπίζεται μέσα στην κυτταροπλασματική μεμβράνη της βασικής περιοχής του θυρεοειδικού κυττάρου και διεγείρεται εύκολα από την θυρεοτροπίνη. Η πρόσληψη των ιόντων ιωδίου 25

μπορεί να ανασταλεί από ορισμένα φάρμακα, όπως υπερχλωρικά και θειοκυανικά ιόντα, που δρουν ανταγωνιστικά προς τα ιόντα ιωδίου. 3. Οξείδωση των ιόντων ιωδίου. Τα ιόντα ιωδίου οξειδώνονται από τη θυρεοειδική υπεροξειδάση (TPO) σε ενδιάμεσο προϊόν (το ιοντισμένο ιώδιο γίνεται μοριακό). 4. Οργανοποίηση: αυτό το προϊόν με τη σειρά του ενώνεται με την βοήθεια της υπεροξειδάσης, στο κολλοειδές με την ομάδα τυροσίνης της θυρεοσφαιρίνης(tg) και σχηματίζεται μόνο- και δι-ιωδοτυροσίνη, οι οποίες συνδέονται και σχηματίζουν τρι-ιωδο-θυρονίνη (Τ3) και τέτρα- ιωδο-θυρονίνη (Τ4-θυροξίνη). Έτσι το ιώδιο από οργανικό γίνεται ορμονικό. Αυτή η διαδικασία μπορεί να εμποδιστεί από φάρμακα (π.χ. προπυλθειουρακίλη και καρβιμαζόλη) που αναστέλλουν την καταλυτική δράση της υπεροξειδάσης πάνω στην ιωδίωση της θυρεοσφαιρίνης. Μερικές μορφές θυρεοειδικής δυσλειτουργίας μπορεί να σχετίζονται με γενετική ανεπάρκεια της υπεροξειδάσης ή της αντλίας ιωδίου. Η ιωδίωση της ομάδας της τυροσίνης της ενωμένης με τη θυρεοσφαιρίνη δεν γίνεται στο εσωτερικό των κυττάρων των θυλακίων του θυρεοειδούς, αλλά στο κολλοειδές σε επαφή με τη μεμβράνη της κορυφαίας περιοχής των κυττάρων. 5. Όταν τα θυλακικά θυρεοειδικά κύτταρα διεγερθούν από την θυρεοειδοτρόπο ορμόνη, προσλαμβάνουν κολλοειδές υπό τη μορφή πινοκυττάρωσης. Πτυχές από το κυτταρόπλασμα της επιφάνειας εγκλωβίζουν ένα τμήμα του κολλοειδούς και το φέρνουν μέσα στο κύτταρο των θυλακίων. Τα πινοκυτταρικά κυστίδια του κυττάρου κατόπιν συγχωνεύονται με τα λυσσοσώματα. Οι πεπτιδικοί δεσμοί μεταξύ των ιωδιωμένων τμημάτων και του μορίου της θυρεοσφαιρίνης σπάζουν από τις πρωτεάσες των λυσσοσωματίων και απελευθερώνονται στο κυτταρόπλασμα η τετραϊωδοθυρονίνη (θυροξίνη Τ 4 ), η τριιωδο-θυρονίνη (Τ 3 ), η διιωδοθυρονίνη (DIT) και η μονοϊωδοθυρονίνη (ΜIΤ). Η ελεύθερη θυροξίνη και τριιωδοθυρονίνη διασχίζουν κατόπιν την μεμβράνη του κυττάρου και μεταφέρονται στα τριχοειδή. Η μεταφορά των ορμονών γίνεται με τη σύνδεσή τους με πρωτεΐνες, όπως α- σφαιρίνη, δεσμεύουσα θυροξίνη (thyroxin binding globulin, TBG) και προαλβουμίνη (ΤΒΡΑ). Η Τ4 συνδέεται στενά με την TBG και εκλύεται αργά, ενώ η Τ3 έχει χαλαρή σύνδεση και πιο ταχεία και παροδική δράση (Εικόνα 20). 26

Η μονοϊωδοτυροσίνη και η διιωδοτυροσίνη δεν εκκρίνονται στο αίμα, επειδή το ιώδιό τους αφαιρείται σαν αποτέλεσμα της ενδοκυτταρικής δράσης της αφαλογονάσης της ιωδοτυροσίνης. Τα προϊόντα αυτής της ενζυμικής αντίδρασης, δηλαδή το ιώδιο και η τυροσίνη ξαναχρησιμοποιούνται από τα θυλακικά κύτταρα. Η ημερήσια παραγωγή Τ4 είναι 80 μg, ενώ της Τ3 είναι 5 μg. Ο τρόπος ενέργειας των θυρεοειδικών ορμονών στους διάφορους ιστούς παραμένει υπό διερεύνηση. Θεωρείται όμως ότι επιδρούν στην λειτουργία των υποδοχέων των νευρομεταβιβαστών (β αδρενεργών κ.α) και ενεργοποιούν την ΑΤΡ-άση αυξάνοντας την κατανάλωση οξυγόνου στα μιτοχόνδρια. Επίσης συνδέονται με πυρηνικούς υποδοχείς και ενεργοποιούν την μεταγραφή γονιδίων μεγάλου αριθμού ορμονών, ενζύμων και αυξητικών παραγόντων που ρυθμίζουν την λειτουργικότητα όλων των φυσιολογικών κυτταρικών μηχανισμών. Εικόνα 20. Σύνθεση και έκκριση των θυρεοειδικών ορμονών 27

Συνεπώς, οι θυρεοειδικές ορμόνες αυξάνουν τον βασικό μεταβολισμό. Πιο αναλυτικά, η Τ3 συνδέεται με τον υποδοχέα της στους πυρήνες των κυττάρωνστόχων. Το σύμπλοκο ορμόνης-υποδοχέα αλληλεπιδρά με πολλά μόρια DNAστόχους, προκειμένου να προκαλέσει ή να καταστείλει τη σύνθεση μεγάλης ποικιλίας ενζύμων και άλλων πρωτεϊνών. Το αποτέλεσμα είναι η αύξηση της χρησιμοποίησης οξυγόνου και της θερμογένεσης με μηχανισμούς, μεταξύ των οποίων είναι και η αύξηση του αριθμού και του μεγέθους των μιτοχονδρίων, της δραστικότητας της Na + - K + - ΑΤΡάσης, και της ταχύτητας χρησιμοποίησης υποστρωμάτων. Άλλες σημαντικές δράσεις της θυρεοειδικής ορμόνης είναι η αύξηση του καρδιακού ρυθμού, της καρδιακής παροχής και του αερισμού, καθώς και η μείωση της περιφερικής αντίστασης. Σημαντική είναι η επίδραση στο κεντρικό νευρικό σύστημα και τον σκελετό. Όταν η ορμόνη λείπει η ανάπτυξη του εγκεφάλου υστερεί, με αποτέλεσμα τον κρετινισμό, και η γραμμική ανάπτυξη περιορίζεται, με αποτέλεσμα να μην ωριμάζουν τα οστά φυσιολογικά [20-25]. 28

ΠΑΘΗΣΕΙΣ ΤΟΥ ΘΥΡΕΟΕΙΔΟΥΣ ΑΔΕΝΑ ΜΗ ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΙΚΕΣ ΠΑΘΗΣΕΙΣ ΤΟΥ ΘΥΡΕΟΕΙΔΟΥΣ Βρογχοκήλη Ο όρος βρoγχοκήλη υποδηλώνει οποιαδήποτε διόγκωση του θυρεοειδούς αδένα οφειλόμενη σε νεοπλασμαστικές και μη παθήσεις. Συνήθως όλες οι παθήσεις του θυρεοειδούς συνοδεύονται από διόγκωση του αδένα. (Εικόνα 21) Η νόσος είναι ενδημική σε ορισμένες περιοχές, μπορεί όμως να εμφανίζεται και σποραδικά. Ο όρος ενδημική χρησιμοποιείται όταν οι βρογχοκήλες εμφανίζονται σε πάνω από 10% του πληθυσμού σε συγκεκριμένη περιοχή. Η σποραδική είναι λιγότερο συνήθης και μπορεί να προκληθεί από διάφορες καταστάσεις, συμπεριλαμβανομένης της πρόσληψης ουσιών που παρεμβάλλονται στη σύνθεση θυρεοειδικής ορμόνης σε κάποιο επίπεδο, όπως π.χ. ορισμένα λαχανικά. Σε άλλες περιπτώσεις η βρογχοκήλη μπορεί να προκληθεί από κληρονομικά ελαττώματα που αφορούν ένζυμα που παρεμβαίνουν στη σύνθεση της θυρεοειδικής ορμόνης. Στις περισσότερες περιπτώσεις όμως η αιτία της βρογχοκήλης δεν είναι εμφανής. Οι βρογχοκήλες στην κλινική πράξη κατατάσσονται ανάλογα με τη φύση της διόγκωσης και τη λειτουργική κατάσταση του θυρεοειδούς αδένα (πίνακας 1). Η μη νεοπλασματικής αιτιολογίας διόγκωση διακρίνεται σε διάχυτη ή οζώδη βρογχοκήλη και εκφράζει διαταραχή στην σύνθεση της θυρεοειδικής ορμόνης προκαλούμενη από έλλειψη ιωδίου στην διατροφή με αντισταθμιστική αύξηση της TSH στον ορό του αίματος η οποία με τη σειρά της προκαλεί υπερτροφία και υπερπλασία των θυλακιωδών κυττάρων του θυρεοειδούς και τελικά μεγάλη διόγκωση του αδένα [26,27,28]. Α. Διάχυτη βρογχοκήλη Διάχυτη διόγκωση του θυρεοειδούς συνήθως συνοδεύεται από λειτουργικές ανωμαλίες, υπερθυρεοειδισμό ή υποθυρεοειδισμό. Οι δυσλειτουργίες αυτές 29

ΒΡΟΓΧΟΚΗΛΗ Εικόνα 21. Βρογχοκήλη θυρεοειδούς αδένα εκδηλώνονται με κλινική συμπτωματολογία και είναι επεισοδιακές ή διατρέχουν σιωπηλά και ανακαλύπτονται με τις εργαστηριακές εξετάσεις. Α1. Διάχυτη μη τοξική βρογχοκήλη Καταλαμβάνει διάχυτα όλο το λοβό του θυρεοειδούς και δεν συνοδεύεται από σχηματισμό όζων. Διακρίνονται δυο στάδια, το υπερπλαστικό και το στάδιο της κολλοειδούς υποστροφής. Στο υπερπλαστικό στάδιο, η έλλειψη ιωδίου οδηγεί σε ελαττωμένη σύνθεση της θυρεοειδικής ορμόνης και σε αύξηση της TSH, η οποία προκαλεί υπερτροφία και υπερπλασία του θυρεοειδούς. Τα θυλάκια υπαλείφονται από συνωθούμενα κυλινδρικά κύτταρα, τα οποία μπορεί να δημιουργούν προσεκβολές εντός των θυλακίων, όπως συμβαίνει στη νόσο του Graves. Τα θυλάκια ποικίλουν σε μέγεθος και άλλα είναι πολύ μεγάλα και άλλα πολύ μικρά. Όταν προστεθεί στη δίαιτα ιώδιο ή όταν η απαίτηση σε θυρεοειδική ορμόνη ελαττωθεί, τα διεγερμένα θυλακικά κύτταρα υποστρέφονται στάδιο κολλοειδούς υποστροφής- και δημιουργείται ένας αδένας πλούσιος σε κολλοειδές (κολλοειδής βρογχοκήλη)( Εικόνα 22). 30

Εικόνα 22. Κολλοειδής βρογχοκήλη. Υπερπλασία με υπέρμετρη άθροιση κολλοειδούς. Α2. Διάχυτη τοξική βρογχοκήλη (νόσος Graves) Οφείλεται στη δημιουργία θυρεοδιεγερτικών ανοσοσφαιρινών, δηλαδή αυτοαντισωμάτων τα οποία συνδέονται με τον υποδοχέα της TSH στα θυλακιώδη κύτταρα του θυρεοειδούς αδένα. Τα αυτοαντισώματα αυτά μιμούνται τη δράση της TSH, διεγείρουν τους υποδοχείς τους στα θυρεοειδικά κύτταρα και προκαλούν μεγάλη παραγωγή και έκκριση θυρεοειδικών ορμονών. Η νόσος χαρακτηρίζεται από την κλασική τριάδα: της βρογχοκήλης, του υπερμεταβολικού συνδρόμου και της οφθαλμοπάθειας. Β. Οζώδης βρογχοκήλη Β1. Οζώδης μη τοξική βρογχοκήλη Όταν ο παράγοντας που προκαλεί βρογχοκήλη έχει παρατεταμένη επίδραση, τότε συχνά και για άγνωστους λόγους, μια μόνο ομάδα θυλακίων επηρεάζεται και αναπτύσσεται παρόλο που οι ορμονικοί ερεθισμοί είναι κοινοί για όλα τα θυλακικά κύτταρα [32-33]. Συν τω χρόνο, επανειλημμένα επεισόδια 31

ΟΖΟΣ ΘΥΡΕΟΕΙΔΟΥΣ Εικόνα 23. Όζοι θυρεοειδούς αδένα υπερπλασίας και υποστροφής δημιουργούν ανώμαλη διόγκωση του θυρεοειδούς. Στην κατάσταση αυτή σχηματίζονται όζοι διαφόρου μεγέθους και μορφολογίας σε έναν ή και στους δυο λοβούς, ενώ το άτομο είναι ευθυρεοειδικό ή, σπανιότερα, υπερθυρεοειδικό (Εικόνα 23). Ο θυρεοειδής αποκτά μεγάλο μέγεθος και αναπτύσσεται ασύμμετρα, επεκτεινόμενος όπισθεν του στέρνου ή της τραχείας. Αυτοί οι θυρεοειδείς χειρουργούνται όταν η διόγκωση είναι πολύ μεγάλη και προκαλεί αναπνευστικά προβλήματα (δύσπνοια) ή για λόγους αισθητικής. Οι όζοι είναι υπερπλαστικές περιοχές του θυρεοειδούς όπου όταν υπερτερεί η υπερπλασία των κυττάρων (κυτταροβριθείς) λέγονται αδενωματώδεις όζοι, ενώ όπου υπερτερεί το αυξημένο μέγεθος των θυλακίων (μεγαλοθυλακιώδεις) λέγονται κολλοειδείς όζοι. Οι όζοι συνήθως είναι περιγεγραμμένοι, συμπαγείς ή κυστικά εκφυλισμένοι (κολλοειδείς ή αιμορραγικές κύστεις), με σύσταση μαλακή. Σε μεγαλύτερους όζους παρατηρούνται και ινώδεις θέσεις και αποτιτανώσεις. Οι υπερπλαστικοί όζοι αφορίζονται συχνά από το γύρω παρέγχυμα με λεπτή, ινώδη κάψα, μόνο όμως κατά τόπους. Αντίθετα τα θυλακιώδη αδενώματα (οι κολλοειδείς όζοι) έχουν πλήρη αφορισμό από ινώδη κάψα. 32

Τα μεγαλύτερα θυλάκια μπορεί να αποταμιεύουν περισσότερο ιώδιο και θυρεοτροπίνη, ενώ τα γειτνιάζοντα ατροφούν. Τα αγγεία πιέζονται και δημιουργείται εστιακά ισχαιμία, αιμορραγία, η οποία καταλήγει σε ίνωση, και η εξεργασία συνεχίζεται, με τη δημιουργία νέων όζων και την τυπική εμφάνιση της οζώδους βρογχοκήλης. Οι περιοχές αυτές της ινώσεως στο υπερηχογράφημα δίνουν την εικόνα του ψυχρού όζου. Είναι επίσης συνηθισμένο να υπάρχει μονήρης όζος, ο οποίος εμφανίζεται στο υπερηχογράφημα ως ψυχρός όζος, οπότε η διαφορική διάγνωση μεταξύ αδενωματώδους όζου, αδενώματος και καρκινώματος είναι απαραίτητη. Στη διερεύνηση των περιπτώσεων αυτών, η εφαρμογή της FNA βιοψίας είναι αποφασιστικής σημασίας, διότι καθίσταται δυνατή η διαφορική διάγνωση και αποφεύγεται η χειρουργική επέμβαση όταν πρόκειται περί καλοηθών μονήρων όζων [34-35]. Εάν κανείς συμπεριλάβει όλες τις περιπτώσεις των μικροσκοπικώς ανευρισκόμενων όζων, η συχνότητα της οζώδους βρογχοκήλης αποτελεί το 40-50% όλων των περιπτώσεων [36] (Εικόνες 24, 25). Εικόνα 24. Οζώδης βρογχοκήλη (θυρεοειδεκτομή, Νοσοκομείο Αγ. Ανδρέας Πάτρας, 2007 ) 33

Εικόνα 25. Πολυοζώδης βρογχοκήλη Β2. Οζώδης τοξική βρογχοκήλη Αποτελεί συνήθη εξέλιξη μιας μη τοξικής οζώδους βρογχοκήλης και οφείλεται στην υπερλειτουργία ενός ή περισσότερων από τους όζους του θυρεοειδούς. Οι 34

όζοι αυτοί αποκτούν αυτονομία και εκκρίνουν μεγάλα ποσά θυρεοειδικών ορμονών ανεξάρτητα από την επίδραση της TSH. Παρατηρείται συχνότερα σε γυναίκες, και σε ασθενείς μεγαλύτερης ηλικίας από τη νόσο Graves και με ηπιότερα συμπτώματα. Πίνακας 1. Κατάταξη βρογχοκηλών ΜΗ ΤΟΞΙΚΕΣ 1. Απλή 2. Πολυοζώδης 3. Μονοοζώδης ΤΟΞΙΚΕΣ 1. Διάχυτη (νόσος Graves) 2. Τοξική πολυοζώδης ( νόσος Plummer) 3. Τοξικός όζος ΕΙΔΙΚΕΣ 1. Καρκίνος 2. Θυρεοειδίτιδες 3. Φλεγμονώδεις ΔΙΑΦΟΡΑ ΑΙΤΙΑ 1. Χρόνια βακτηριακή φλεγμονή ( φυματίωση- σύφιλη) 2. Ακτινομύκωση 3. Αμυλοείδωση 4. Δυσορμονογενέσεις Θυρεοειδίτιδες Οι φλεγμονώδεις εξεργασίες του θυρεοειδούς μπορεί να είναι οξείες ή χρόνιες. Η οξεία θυρεοειδίτιδα υποδιαιρείται σε οξεία πυώδη και σε μη πυώδη ή υποξεία 35

θυρεοειδίτιδα του De Quervain. Οι χρόνιες θυρεοειδίτιδες περιλαμβάνουν την λεμφοκυτταρική θυρεοειδίτιδα και την θυρεοειδίτιδα Riedel. Α. Οξεία πυώδης θυρεοειδίτιδα Οι οξείες θυρεοειδίτιδες είναι φλεγμονώδεις καταστάσεις που χαρακτηρίζονται από την παρουσία πολυμορφοπύρηνων λευκοκυττάρων, διαπύησης και νέκρωσης. Η οξεία φλεγμονώδης ή πυώδης θυρεοειδίτιδα είναι σχετικά σπάνια. Συνήθως είναι δευτεροπαθής, από επινέμεση παρακείμενης πρωτοπαθούς φλεγμονής ή μόλυνσης (φαρυγγίτιδα, αμυγδαλίτιδα) ή από γενικευμένη σηψαιμία [37-38] Σπάνια οφείλεται σε τραυματισμό της περιοχής [39]. Πιο συχνά εμφανίζεται πρωτοπαθώς σε παιδιά και ηλικιωμένους σε κακή γενική κατάσταση ή σε ανοσοκαταστολή [40]. Κλινικά, οι ασθενείς παρουσιάζουν πυρετό, ρίγος, κακουχία και πόνο με διόγκωση στον τράχηλο. Το άλγος αντανακλά σε όλη την περιοχή. Μερικές φορές, οι ασθενείς παρουσιάζουν βράγχος φωνής, δύσπνοια ή δυσφαγία. Η διόγκωση είναι αμφοτερόπλευρη ή υπερτερεί η διόγκωση ενός λοβού [40]. Ο θυρεοειδής κατά την ψηλάφηση είναι μαλθακός, πιθανόν δε να σχηματισθεί απόστημα [41]. Οι λειτουργικές δοκιμασίες είναι γενικά φυσιολογικές, αλλά έχουν περιγραφεί περιπτώσεις ελαφρού υπέρ- ή υποθυρεοειδισμού. Παθολογοανατομικά ευρήματα: Μακροσκοπικά, ο θυρεοειδής είναι διογκωμένος και διάχυτα μαλθακός. Εστίες διαπύησης μπορεί να είναι ορατές. Ιστολογικά, παρατηρείται διήθηση του παρεγχύματος από πολυμορφοπύρηνα λευκοκύτταρα με μικροαποστημάτια και νέκρωση. Β. Υποξεία κοκκιωματώδης ή γιγαντοκυτταρική θυρεοειδίτιδα ή θυρεοειδίτιδα De Quervain ή giant cell thyroiditis Σπάνια νόσος στην Ευρώπη, συχνή όμως στην Βόρεια Αμερική, πιθανόν ιογενούς αιτιολογίας, προσβάλλει συνήθως γυναίκες (αναλογία γυναίκες προς άνδρες 2:1) μέσης ηλικίας. Εμφανίζεται συνήθως μετά από αναπνευστική λοίμωξη, είτε απότομα είτε σταδιακά με πυρετό, καταβολή, μυαλγία, ευαισθησία ή πόνο του θυρεοειδούς [42,43,44]. 36

Ο θυρεοειδής μπορεί να προσβληθεί εστιακά ή διάχυτα. Πολλές ελαφρές περιπτώσεις παραμένουν αδιάγνωστες, ενώ έχουν περιγραφεί περιπτώσεις με ανώδυνο θυρεοειδή [45, 46]. Περίπου το 70% των ασθενών έχουν γενετική προδιάθεση για τη νόσο και χαρακτηρίζονται από τον υπότυπο HLA-BW35, ενώ μόνο το 9% του γενικού πληθυσμού έχουν αυτό τον υπότυπο [47]. Υποστηρίζεται ότι η αιτιολογία της υποξείας κοκκιωματώδους θυρεοειδίτιδας είναι ιογενής. Με την άποψη αυτή συμφωνούν επίσης κλινικά και επιδημιολογικά στοιχεία. Την ιογενή αιτιολογία υποστηρίζουν η ύπαρξη προηγηθείσας λοίμωξης του ανώτερου αναπνευστικού σε 50-90% των ασθενών και η πορεία που έχει η νόσος, με ίαση σε 2-3 μήνες χωρίς θεραπεία, καθώς και επιδημιολογικές μελέτες, όπως αυτή του Ισραήλ που συνδέθηκε με τον ιό της παρωτίτιδας [48]. Άλλοι ιοί που έχουν ενοχοποιηθεί είναι της γρίπης, της ιλαράς, διάφοροι τύποι Coxsackie, αδενο-ϊοί και ο ιός Epstein-Barr της λοιμώδους μονοπυρήνωσης [49,50]. Επιπλέον, μελέτες σε καλλιέργειες κυττάρων και υπομικροσκοπικές μελέτες έδειξαν την ύπαρξη ενός τύπου ϊού που ονομάσθηκε MGI ή αφρώδης ιός [51]. Κλινικά, η υποξεία θυρεοειδίτιδα θεωρείται συστηματική νόσος με πυρετό, κακουχία, αδυναμία, αύξηση της ταχύτητας καθιζήσεως ερυθρών και ανωμαλίες των θυρεοειδικών ορμονών. Ο πόνος εντοπίζεται στο λαιμό και τον θυρεοειδή και μπορεί να αντανακλά στη σιαγόνα, το πρόσωπο και τον θώρακα [51]. Η διαδρομή της νόσου διακρίνεται χαρακτηριστικά σε υπερθυρεοειδική, υποθυρεοειδική και φάση αποκαταστάσεως. Κατά την υπερθυρεοειδική φάση, οι θυρεοειδικές ορμόνες είναι αυξημένες, λόγω ενεργού καταστροφής των θυλακίων, ενώ η πρόσληψη ενεργού ιωδίου είναι ελαττωμένη. Κατά τη β' φάση, το θυρεοειδικό παρέγχυμα είναι γενικά κατεστραμμένο και δεν παρατηρείται έκκριση ορμονών και πρόσληψη ιωδίου. Κατ' αυτή τη φάση υπάρχουν αυξημένα Τ και Β λεμφοκύτταρα και αντιθυρεοειδικά αντισώματα. Η φάση αποκατάστασης έρχεται μετά από εβδομάδες και μήνες, ενώ ο μόνιμος υποθυρεοειδισμός είναι σπάνιος (< 5%) [52]. Ειδικές μορφές ανώδυνης υποξείας θυρεοειδίτιδας συνιστούν η θυρεοειδίτιδα με περιγεγραμμένο όζο σε ένα λοβό [42] και η θυρεοειδίτιδα η ομοιάζουσα με κακοήθεια, με πυρετό, απώλεια βάρους, αύξηση του μεγέθους του θυρεοειδούς 37

και αυξημένη καθίζηση. Η βιοψία και στους δύο τύπους παρουσιάζει την τυπική εικόνα της κοκκιωματώδους θυρεοειδίτιδας (Εικόνα 26). Εικόνα 26. Υποξεία θυρεοειδίτιδα (De Quervain s) Α. Πολυπύρηνο γιγαντοκύτταρο, με επιμηκυμένους επιθηλιοειδείς πυρήνες κι άφθονο κυτταρόπλασμα με ανώμαλα όρια. Β. Ιστιοκυτταρικό πολυπύρηνο γιγαντοκύτταρο με διαφανές κυτταρόπλασμα. Επίσης (στο Α και στο Β) παρατηρούνται ιστιοκύτταρα, λεμφοκύτταρα και άλλα φλεγμονώδη κύτταρα και ερυθροκύτταρα στο Β. (Α χρώση Παπανικολάου και Β χρώση MGG) Γ.Θυρεοειδίτιδα Hashimoto(αυτοάνοση/χρόνια λεμφοκυτταρική θυρεοειδίτιδα) Η κλασική θυρεοειδίτιδα του Hashimoto (1912) χαρακτηρίζεται από συμμετρική (διάχυτη ή και οζώδη) διόγκωση του αδένα, υποθυρεοειδισμό και θετικά αντιθυρεοειδικά αντισώματα. Είναι πιο συχνή στις γυναίκες (20:1) σε σχέση με τους άνδρες. Στην αρχή της νόσου, οι ασθενείς είναι ευθυρεοειδικοί ή και υπερθυρεοειδικοί, ενώ υποθυρεοειδισμός εμφανίζεται συνήθως αργότερα με την εξέλιξη της νόσου. 38

Η διόγκωση του θυρεοειδούς είναι ανώδυνη και συνήθως έχει μέση διάρκεια 2-4 χρόνια, προτού διαγνωσθεί (Εικόνα 29). Μακροσκοπική εικόνα: Ο αδένας είναι 2-4 φορές μεγαλύτερος από τον φυσιολογικό. Μερικές φορές παρατηρείται ασυμμετρία των λοβών. Το βάρος κυμαίνεται από 40-250 γρ. Ο αδένας είναι συμπαγής, όχι σκληρός και συμφύεται χαλαρά με τον περιβάλλοντα συνδετικό ιστό. Συχνά προβάλλουν όζοι στην επιφάνεια Οι διατομές είναι λευκωπές με οζώδη εμφάνιση και ομοιογενή επιφάνεια από συρρέοντα λόβια που καταλαμβάνουν συνήθως όλο τον αδένα. Σπάνια, ένας ή περισσότεροι όζοι είναι μεγαλύτεροι και δεσπόζουν της μακροσκοπικής εικόνας, η οποία είναι δυνατόν να δίνει την εντύπωση καρκινώματος. Μικροσκοπική εικόνα: Σε μικρή μεγέθυνση φαίνεται η λοβιακή δομή του αδένα. Τα θυλάκια είναι μικρά και ατροφικά και το κολλοειδές υπάρχει σε μικρές ποσότητες εστιακά και είναι έντονα ηωσινόφιλο, πυκνό με βαθύ ερυθρό χρώμα. Το πιο χαρακτηριστικό εύρημα είναι η διήθηση από λεμφοζίδια και βλαστικά κέντρα που περιέχουν μακροφάγα. Συνυπάρχουν λεμφοκύτταρα, πλασματοκύτταρα, ινοβλάστες και ιστιοκύτταρα, συχνά δε ανευρίσκονται γιγαντοκύτταρα μέσα στα θυλάκια, όπου περιβάλλουν συγκρίματα κολλοειδούς, αλλά ο αριθμός τους δεν είναι τόσο μεγάλος όσο στην υποξεία θυρεοειδίτιδα. Τα χαρακτηριστικά οξύφιλα κύτταρα (Askanazy ή Hurthle ή ογκοκύτταρα) δεν είναι παθογνωμονικά της θυρεοειδίτιδας Hashimoto και ανευρίσκονται και σε άλλες παθήσεις του θυρεοειδούς. Θεωρούνται μεταπλαστικά κύτταρα, που περιέχουν άφθονα μιτοχόνδρια, ατροφική συσκευή Golgi και ελαττωμένο ενδοπλασματικό δίκτυο. Τα θυλακικά κύτταρα είναι δυνατόν να εμφανίζουν υπερπλαστικές και ατροφικές αλλοιώσεις. Η υπερπλασία του θυλακικού επιθηλίου σπάνια σχηματίζει θηλές, ενώ τα ατροφικά θυλάκια με πυκνό κολλοειδές καλύπτονται από ογκοκύτταρα ή αποτελούν συμπαγείς σχηματισμούς από ογκοκύτταρα, κολλοειδή κύτταρα (τελικό στάδιο κυττάρων, end stage cells) και λεμφοκύτταρα (Εικόνες 27,28). 39

Εικόνα 27. Χρονία λεμφοκυτταρική θυρεοειδίτις (Hashimoto's Thyroiditis). Θυλακικά κύτταρα με οξύφιλη μεταβολή (Hurtheloid) και πολλά λεμφοκύτταρα, (χρώση MGG). Εικόνα 28. Θυρεοειδίτιδα Hashimoto 40

Άλλοι τύποι θυρεοειδίτιδας Hashimoto με πιθανή παρόμοια αυτοάνοση αιτιολογία θεωρούνται οι εξής: α. Υπερθυρεοειδίτις ή Hashitoxicosis με κλινικά και βιοχημικά στοιχεία της νόσου του Graves. β. Η ανώδυνη σιωπηρή (painless silent) θυρεοειδίτιδα με υπερθυρεοειδισμό. γ. Η προσομοιάζουσα με λέμφωμα (Lymphoma-like) θυρεοειδίτιδα του Woolner δ. Η χρονία μη ειδική εστιακή λεμφοκυτταρική θυρεοειδίτιδα, κυρίως ως μικροσκοπικό εύρημα που παρατηρείται σε συχνότητα μέχρι και 20% σε νεκροτομικό υλικό κυρίως σε γυναίκες προχωρημένης ηλικίας. Η προσθήκη ιωδίου στην διατροφή έχει ενοχοποιηθεί για την αύξηση της συχνότητας της μη ειδικής λεμφοκυτταρικής θυρεοειδίτιδας. Εικόνα 29. Πρωτοπαθής υποθυρεοειδισμός, θυρεοειδίτιδα Hashimoto και μυξοίδημα πριν (αριστερά), και μετά από 7 μήνες θεραπεία με Τ4 (δεξιά) Δ. Θυρεοειδίτιδα του Riedel Είναι μια σπάνια νόσος (<0,05%) που απαντάται κυρίως σε γυναίκες > 50 ετών. Χαρακτηρίζεται από εκτεταμένη ίνωση η οποία επεκτείνεται συχνά έξω από την κάψα του θυρεοειδούς στους παρακείμενους ιστούς και μπορεί να προσβάλλει την τραχεία, τους μυς, τον οισοφάγο, αγγεία και νεύρα. Ενίοτε προσβάλλει και τους παραθυρεοειδείς με επακόλουθο τον 41