Επικαιροποίηση των κατευθυντήριων οδηγιών για τη διάγνωση, εκτίμηση, πρόληψη και θεραπεία της νεφρικής οστεοδυστροφίας

Ελληνική Νεφρολογία 2018; 30 (3): 234-246 Ειδικό άρθρο Επικαιροποίηση των κατευθυντήριων οδηγιών για τη διάγνωση, εκτίμηση, πρόληψη και θεραπεία της νεφρικής οστεοδυστροφίας Π. Μαλινδρέτος 1 Γ. Τσούκα 2 Θ. Αποστόλου 3 Η διεθνής επιτροπή για τη διάγνωση, εκτίμηση, πρόληψη και θεραπεία της νεφρικής οστεοδυστροφίας προχώρησε στην επικαιροποίηση 1 των κατευθυντήριων οδηγιών του 2009 2. Θεωρήθηκε ότι υπάρχουν αρκετές αποδείξεις από αποτελέσματα τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων μελετών (RCTs) δημοσιευμένων μετά το 2009, για να αναθεωρηθούν οι οδηγίες που αφορούν κυρίως 4 τομείς: τις αγγειακές επασβεστώσεις, την ποιότητα των οστών, τις διαταραχές ασβεστίου-φωσφόρου, τη βιταμίνη D και την παραθορμόνη. Η πλειοψηφία των οδηγιών του 2009 παρέμεινε αμετάβλητη και συνεχίζει η εφαρμογή τους στην καθ ημέρα πράξη ως είχε. Πρακτικά αναθεωρήθηκαν μόνο 12 από τις οδηγίες. Η επικαιροποίηση βασίστηκε στο συνήθη αυστηρό τρόπο συστηματικής ανασκόπησης και διαβάθμισης της τεκμηρίωσης των κλινικών μελετών GRADE 3. Μέρος των οδηγιών φέρουν τη σήμανση: «χωρίς διαβάθμιση» και αφορούν σε γενικές προτάσεις χωρίς αυστηρή τεκμηρίωση. Σύνοψη των KDIGO CKD-MBD αναθεωρημένων οδηγιών και σύγκριση 2009-2017. Κεφάλαιο 3.2: Διάγνωση CKD-MBD: οστά 1 Μέλος του CKD -MBD Working Group of ERA- EDTA, Νεφρολογικό Τμήμα, Αχιλλοπούλειο Γενικό Νοσοκομείο Βόλου 2 Νεφρολογικό Τμήμα «Αντώνιος Γ Μπίλλης» ΓΝΑ «O Ευαγγελισμός-Oφθαλμιατρείο Αθηνών-Πολυκλινική» 3 Νεφρολογικό Τμήμα «Αντώνιος Γ Μπίλλης» ΓΝΑ «O Ευαγγελισμός-Oφθαλμιατρείο Αθηνών-Πολυκλινική» Μέλος του CKD - MBD Working Group of ERA-EDTA Oδηγία 3.2.1 Σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο (ΧΝΝ) σταδίου 3a ως 5D (G3a G5D) με ενδείξεις νεφρικής οστεοδυστροφίας (CKD MBD) και/ή παράγοντες κινδύνου οστεοπόρωσης προτείνεται η μέτρηση της οστικής πυκνότητας (BMD) για την εκτίμηση του κινδύνου κατάγματος, εάν τα αποτελέσματα πρόκειται να επηρεάσουν τις θεραπευτικές αποφάσεις (2Β). Είναι γνωστό ότι οι ασθενείς με ΧΝΝ σταδίου G3a ως G5 εμφανίζουν μεγαλύτερη συχνότητα καταγμάτων συγκριτικά με το γενικό πληθυσμό 4-6. Είναι επίσης γνωστή η συσχέτιση των καταγμάτων του ισχίου με τη νοσηρότητα και τη θνησιμότητα 7,8. Στην προηγούμενη έκδοση των κατευθυντήριων οδηγιών δεν προτεινόταν η μέτρηση της οστικής πυκνότητας. Δεν υπήρχαν μελέτες οι οποίες να επιβεβαιώνουν ότι η μέτρηση της οστικής πυκνότητας προέβλεπε

Ελληνική Νεφρολογία, 30, 2018 Επικαιρoπoιηση κατευθυντηριων oδηγιων για διαγνωση, Εκτιμηση, πρoληψη & θεραπεια νεφρικησ oστεoδυστρoφιασ την εμφάνιση καταγμάτων, όπως στο γενικό πληθυσμό. Επιπρόσθετα η DΕXA δεν μπορεί να διαχωρίσει τον ιστολογικό τύπο της οστικής νόσου. Έκτοτε υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία από τέσσερεις μελέτες 9-12 που περιλαμβάνουν ασθενείς με ΧΝΝ σταδίου G3a-G5D, οι οποίες δεν έδειξαν διαφορές στην ικανότητα της ισχιακής και μηριαίας BMD να προβλέπει τον κίνδυνο κατάγματος σε ασθενείς με ΧΝΝ σε σχέση με τον γενικό πληθυσμό, ιδιαίτερα όταν αυτοί είχαν χαμηλή τιμή PTH. Όσον αφορά στη θεραπευτική προσέγγιση, εκ των υστέρων (post hoc) αναλύσεις προηγούμενων μελετών έδειξαν, ότι η χρήση των διφωσφονικών έχει παρόμοια επίδραση στην οστική πυκνότητα και στη μείωση της εμφάνισης καταγμάτων σε ασθενείς με μέτρια ελαττωμένο ρυθμό σπειραματικής διήθησης (egfr) 13-15. Εναλλακτικά, η χορήγηση denosumab σε γυναίκες με μετεμμηνοπαυσιακή οστεοπόρωση και ΧΝΝ σταδίου G3a, G3b και G4, με φυσιολογικές τιμές παραθορμόνης, οδήγησε σε ελάττωση της συχνότητας των καταγμάτων 16. Όμως εδώ επισημαίνεται ο κίνδυνος υπασβεστιαιμίας από τη χρήση denosumab σε προχωρημένη νεφρική νόσο. Συμπερασματικά, η μέτρηση της οστικής πυκνότητας προτείνεται σε ασθενείς με νεφρική οστεοδυστροφία και/ή παράγοντες κινδύνου για την εμφάνιση οστεοπόρωσης, εφ όσον τα αποτελέσματα αναμένεται να επηρεάσουν τη θεραπευτική προσέγγιση. Oδηγία 3.2.2 Σε ασθενείς με ΧΝΝ σταδίου G3a G5D, είναι λογικό να διενεργείται οστική βιοψία, αν ο καθορισμός του τύπου της νεφρικής οστεοδυστροφίας θα επηρεάσει τις θεραπευτικές αποφάσεις (Χωρίς διαβάθμιση). Πρόσφατη πολυκεντρική μελέτη σε αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς 17, έδειξε ότι οι βιοδείκτες οστικού μεταβολισμού (παραθορμόνη ipth, ολική παραθορμόνη PTH, οστικό κλάσμα αλκαλικής φωσφατάσης balp και αμινο-τελικό προπεπτίδιο προκολλαγόνου τύπου 1 P1NP) δεν είναι αρκετά ισχυροί ώστε να διαφοροδιαγνώσουν μεταξύ οστικής νόσου χαμηλού, φυσιολογικού και υψηλού μεταβολισμού. Συνεπώς, η λήψη αποφάσεων για την έναρξη ή διακοπή θεραπείας προτείνεται να βασίζεται στην παρακολούθηση της τάσης μεταβολής των τιμών της PTH, παρά σε απόλυτες «τιμές στόχο». Όταν οι τιμές της PTH δεν μπορούν να βοηθήσουν στη λήψη απόφασης, πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η πιθανή διενέργεια οστικής βιοψίας. Η οστική βιοψία πρέπει να λαμβάνεται υπόψη επίσης στην περίπτωση ανεξήγητων καταγμάτων, ανθεκτικής υπερασβεστιαιμίας, υποψία οστεομαλακίας, άτυπη απάντηση στη συνήθη θεραπεία για αυξημένες τιμές PTH, ή προοδευτική μείωση της οστικής πυκνότητας παρά τη συνήθη αγωγή. Λόγω της μεγαλύτερης εμπειρίας από τις θεραπείες αναστολής της οστικής απορρόφησης (antiresorptive medi - cation - διφωσφονικά και denosumab) σε ασθενείς με ΧΝΝ σταδίου G3a-G4, της αυξανόμενης απόδειξης για την αποτελεσματικότητά τους, της έλλειψης ισχυρής τεκμηρίωσης ότι προάγουν την αδυναμική νόσο σε ασθενείς με ΧΝΝ και της αναγνώρισης από την ομάδα εργασίας ότι σε πολλά κέντρα δεν υπάρχει εμπειρία στην εκτέλεση, ιστολογική εξέταση και εκτίμηση της οστικής βιοψίας, απαλείφεται από τη νέα κατευθυντήρια οδηγία η πρόταση του 2009 ότι είναι απαραίτητη η διενέργεια οστικής βιοψίας σε ασθενείς με ΧΝΝ σταδίου G3a-G5D πριν από τη θεραπεία με διφωσφονικά. Επισημαί - νεται πάντως ότι είναι φρόνιμο να προηγείται ιστολογική ταυτοποίηση της οστικής διαταραχής και τα φάρμακα αυτά να δίνονται με προσοχή σε ασθενείς με ΧΝΝ σταδίου G3a-G5D. Κεφάλαιο 4.1: Θεραπεία της CKD MBD με σκοπό τη μείωση των υψηλών επιπέδων φωσφόρου ορού και τη διατήρηση των επιπέδων ασβεστίου ορού Oδηγία 4.1.1 Σε ασθενείς με ΧΝΝ σταδίου G3a-G5D, η θεραπεία της νεφρικής οστεοδυστροφίας θα πρέπει να βασίζεται σε σειριακές μετρήσεις των επιπέδων ασβεστίου, φωσφόρου και παραθορμόνης, που να αξιολογούνται συνολικά Είναι γνωστό ότι, η πλειοψηφία των μελετών που αφορούν σε νεφροπαθείς συμφωνεί ότι τα επίπεδα φωσφόρου αίματος σχετίζονται άμεσα με τη θνησιμότητα, ανεξαρτήτως αιτίου. Τα επίπεδα ασβεστίου, φωσφόρου και PTH φαίνεται ότι μπορεί να παρουσιάζουν διακυμάνσεις, τόσο κατά τη διάρκεια της ίδιας ημέρας 18, όσο και λόγω της διατροφής, του χρόνου λήψης της φαρμακευτικής αγωγής, αλλά και της χρονικής απόστασης από την προηγούμενη συνεδρία αιμοκάθαρσης 19. Συνεπώς προτεί- 235

π. μαλινδρετoσ, γ. τσoυκα, θ. απoστoλoυ Ελληνική Νεφρολογία, 30, 2018 νεται, οι θεραπευτικές παρεμβάσεις να βασίζονται στην παρακολούθηση περισσότερων μετρήσεων. Δίνεται έμφαση στην πολυπλοκότητα και αλληλεπίδραση των εργαστηριακών παραμέτρων και αναγνωρίζεται ότι θεραπευτικοί χειρισμοί ρύθμισης της μίας παραμέτρου μπορεί να επηρεάσουν άλλη παράμετρο. Oδηγία 4.1.2 Σε ασθενείς με ΧΝΝ σταδίου G3a-G5D προτείνεται μείωση των υψηλών επιπέδων φωσφόρου προς τα φυσιολογικά όρια (2C). Όπως αναφέρθηκε ήδη, τα αυξημένα επίπεδα φωσφόρου, τόσο σε ασθενείς με ΧΝΝ σταδίου G3a G5 όσο και σε μεταμοσχευμένους ασθενείς, σχετίζονται με αυξημένη θνησιμότητα 20-24, αν και κάποιες μελέτες δεν κατάφεραν να επιβεβαιώσουν αυτή τη συσχέτιση 25. Επιπρόσθετα, στη μελέτη DOPPS η λήψη φωσφοροδεσμευτικών συνδυαζόταν με καλύτερο επίπεδο θρέψης. Παρόμοια και στη μελέτη COSMOS επιβεβαιώνεται ότι τόσο τα πολύ χαμηλά, όσο και τα πολύ υψηλά επίπεδα φωσφόρου σχετίζονται με αυξημένη θνησιμότητα σε αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς 26. Αυτό επαληθεύεται σε διάφορες ομάδες ασθενών ακόμη και πριν το τελικό στάδιο ΧΝΝ 27,28. Από την άλλη πλευρά, επίπεδα φωσφόρου εντός των φυσιολογικών ορίων δεν παρουσίασαν κάποια συσχέτιση με τη θνησιμότητα. Επίσης η χορήγηση φωσφοροδεσμευτικών σε ασθενείς με ΧΝΝ σταδίου G3b G4 και μέση τιμή φωσφόρου τα 4,2 mg/dl (δηλαδή έναρξη αγωγής με τιμές εντός των φυσιολογικών ορίων), έδειξε μικρή μείωση των επιπέδων φωσφόρου χωρίς μείωση των επιπέδων του FGF-23, με αύξηση των επασβεστώσεων των στεφανιαίων αγγείων και της κοιλιακής αορτής σε χρονικό διάστημα 9 μηνών 29. Βέβαια η συγκεκριμένη μελέτη δεν έκανε διαχωρισμό μεταξύ διαφορετικού τύπου φωσφοροδεσμευτικών. Παρόμοια σε ασθενείς με επίπεδα φωσφόρου εντός των φυσιολογικών ορίων, ο διαιτητικός περιορισμός δεν φάνηκε να έχει κάποια επίδραση στην καρδιαγγειακή και ολική θνησιμότητα στη μελέτη MDRD 30. Συνεπώς αναθεωρήθηκε η παλαιότερη σύσταση για διατήρηση των επιπέδων φωσφόρου εντός των φυσιολογικών ορίων. Η νέα σύσταση προτείνει την επικέντρωση της θεραπευτικής παρέμβασης στους ασθενείς με υπερφωσφαταιμία. Από τις νεότερες μελέτες δεν φαίνεται να υπάρχουν επαρκή στοιχεία για τα παιδιά, ώστε να συστήνεται με ασφάλεια η χρήση φωσφοροδεσμευτικών πριν το τελικό στάδιο νεφρικής ανεπάρκειας. Σε μικρές μελέτες, η χρήση τους έχει ενοχοποιηθεί για μειωμένο οστικό σχηματισμό 31. Αρκετές μελέτες όμως, που περιλάμβαναν αιμοκαθαιρόμενα παιδιά, έχουν δείξει σημαντική συσχέτιση μεταξύ των υψηλών επιπέδων φωσφόρου και της πάχυνσης και σκλήρυνσης του αγγειακού δικτύου 32,33. Oδηγία 4.1.3 Σε ενήλικες ασθενείς με ΧΝΝ σταδίου G3a-G5D προτείνεται η αποφυγή της υπερασβεστιαιμίας (2C). Σε παιδιά με CKD G3a-G5D προτείνεται η διατήρηση των επιπέδων ασβεστίου στα φυσιολογικά για την ηλικία όρια (2C). Τα ευρήματα τόσο παλαιότερων, όσο και νεότερων επιδημιολογικών μελετών σε ενήλικες ασθενείς με ΧΝΝ, συνδέουν τα υψηλότερα επίπεδα ασβεστίου με μη θανατηφόρα καρδιαγγειακά επεισόδια 24,34, καθώς επίσης και με αυξημένη θνησιμότητα 23-25,35,36. Αυτά τα ευρήματα δικαιολογούν και την αλλαγή στη σήμανση της οδηγίας από 2D σε 2C. Επιπρόσθετα, σε αυτές τις κατευθυντήριες οδηγίες η Oμάδα Εργασίας είναι λιγότερο επιθετική όσον αφορά στην αντιμετώπιση της υπασβεστιαιμίας. Τα τελευταία χρόνια με τη χρήση των ασβεστιομιμητικών φαίνεται ότι έχει αυξηθεί η συχνότητα της υπασβεστιαιμίας, όχι όμως και οι κλινικές της επιπτώσεις 37,38. Ήπια και ασυμπτωματική υπασβεστιαιμία (όπως κατά την αγωγή με cinacalcet) μπορεί να γίνει ανεκτή, με σκοπό την αποφυγή φορτίου ασβεστίου στους ενήλικες. Τα παιδιά αποτελούν ιδιαίτερη ομάδα πληθυσμού. Έχει παρατηρηθεί ότι στα παιδιά με ΧΝΝ, χαμηλότερα επίπεδα ασβεστίου παρουσιάζουν ανεξάρτητη συσχέτιση με χαμηλότερη οστική πυκνότητα 39. Λαμβάνοντας υπόψη τις ανάγκες του αναπτυσσόμενου σκελετού, προτείνεται για τα παιδιά και τους εφήβους η διατήρηση των επιπέδων ασβεστίου εντός των ενδεικνυόμενων για την ηλικία επιπέδων. Oδηγία 4.1.4 Σε ασθενείς με ΧΝΝ σταδίου G5D προτείνεται η χρή ση διαλύματος αιμοκάθαρσης με συγκέντρωση ασβεστίου 1,25 και 1,5 mmol/l (2,5 και 3 meq/l) (2C). 236

Ελληνική Νεφρολογία, 30, 2018 Επικαιρoπoιηση κατευθυντηριων oδηγιων για διαγνωση, Εκτιμηση, πρoληψη & θεραπεια νεφρικησ oστεoδυστρoφιασ Η ομάδα εργασίας συστήνει την κατά το δυνατό εξατομίκευση της θεραπείας. Δύο νέες RCTs που συνέκριναν συγκεντρώσεις ασβεστίου 1,25 vs 1,75 mmol/l σε ασθενείς σταδίου G5D με αδυναμική νόσο και ipth<300 pg/ml αντίστοιχα, οδήγησαν σε αναβάθμιση της απόδειξης από 2D σε 2C 40,41. Αντί θετα, η χρήση διαλυμάτων με υψηλή συγκέντρωση ασβεστίου (1,75 mmol/l 3,5 mmol/l) σχετίζεται με αυξημένη θνησιμότητα και νοσηρότητα σχετιζόμενη με καρδιαγγειακά συμβάματα και λοιμώξεις. Δεν υπάρχει επαρκής τεκμηρίωση για την υπεροχή της 1,25 έναντι της 1,5 mmol/l συγκέντρωσης ασβεστίου διαλύματος. Oδηγία 4.1.5 Σε ενήλικες ασθενείς με ΧΝΝ σταδίου G3a-G5D η απόφαση για την έναρξη θεραπευτικών μέτρων μείωσης του φωσφόρου πρέπει να βασίζεται σε προοδευτική ή επίμονη αύξηση των επιπέδων του φωσφόρου ορού Τα τελευταία χρόνια, το ενδιαφέρον της επιστημονικής κοινότητας εστιάστηκε στο ισοζύγιο των επιπέδων φωσφόρου και στη διατήρηση τους εντός των φυσιολογικών ορίων σε ασθενείς με ΧΝΝ. Oι Block και συν. 29 διερεύνησαν την επίδραση τριών διαφορετικών φωσφοροδεσμευτικών (σεβελαμέρης, λανθανίου και ασβεστίου) στα επίπεδα φωσφόρου, FGF 23, καθώς και στην απέκκριση του φωσφόρου, τις αγγειακές επασβεστώσεις, κλπ. Ενώ παρατηρήθηκε μικρή μείωση των επιπέδων του φωσφόρου, οι αγγειακές επασβεστώσεις αυξήθηκαν. Η ανάλυση των υποομάδων ενοχοποίησε τη θεραπεία με ασβέστιο, όμως δεν αποδείχθηκε υπεροχή των μη-ασβεστούχων φωσφοροδεσμευτικών έναντι του placebo. Εδώ πρέπει να επισημανθεί ότι η μέση τιμή των επιπέδων φωσφόρου των ασθενών ήταν 4,2 mg/dl που μπορεί να μην αποτελεί τελικά ένδειξη για τη χορήγηση φωσφοροδεσμευτικών. Oδηγία 4.1.6 Σε ενήλικες ασθενείς με ΧΝΝ σταδίου G3a-G5D που λαμβάνουν δεσμευτικά του φωσφόρου, προτείνεται ο περιορισμός της δόσης των ασβεστούχων δεσμευτικών (2B). Σε παιδιά με ΧΝΝ G3a- G5D η επιλογή να βασίζεται στα επίπεδα ασβεστίου ορού. Γενικεύεται η οδηγία για τον περιορισμό των ασβεστούχων δεσμευτικών ανεξάρτητα από άλλες καταστάσεις, βάσει 3 RCTs. Αποδυναμώνεται όμως ο βαθμός της απόδειξης από 1B σε 2B λόγω μέτριων σφαλμάτων επιλογής, αν και η χρήση μη-ασβεστούχων φωσφοροδεσμευτικών μπορεί να είναι περισσότερο ωφέλιμη για τους ασθενείς συγκριτικά με εκείνα που περιέχουν ασβέστιο 29,42,43. Έτσι η χρήση σεβελαμέρης συνδυάζεται με καλύτερη επιβίωση συγκριτικά με τη χρήση ασβεστίου σε ασθενείς τόσο προτελικού, όσο και τελικού σταδίου νεφρικής ανεπάρκειας 42,43. Χρησιμοποιείται ο όρος περιορισμός αντί για αποφυγή διότι αναγνωρίζεται από την ομάδα εργασίας ότι σε κάποιες xώρες μη ασβεστούχα δεσμευτικά του φωσφόρου δεν είναι διαθέσιμα. Παρά την κατανοητή κλινική ανάγκη για αριθμητικό προσδιορισμό του ανώτερου ανεκτού ποσού ασβεστίου, δεν δίνεται σαφής οδηγία για τη μέγιστη ημερήσια δοσολογία ασβεστίου με τα δεσμευτικά. Όσον αφορά στα παιδιά, λόγω των αναγκών του αναπτυσσόμενου σκελετού και της έλλειψης δεδομένων που να ενοχοποιούν την έκθεση στα ασβεστούχα φωσφοροδεσμευτικά, η Oμάδα Εργασίας δεν τροποποίησε τις προηγούμενες οδηγίες. Oδηγία 4.1.8 Σε ασθενείς με ΧΝΝ σταδίου G3a-G5D προτείνεται ο περιορισμός της διαιτητικής πρόσληψης φωσφόρου, μόνος ή σε συνδυασμό με άλλες θεραπείες (2D). Είναι λογικό να λαμβάνονται υπόψη οι πηγές φωσφόρου (ζωικές - κρέας, φυτικές όσπρια λαχανικά, πρόσθετα τροφίμων), όταν δίνονται διαιτητικές οδηγίες Η τακτική διαιτητική παρακολούθηση συνδυάζεται με μεγαλύτερη επίτευξη των θεραπευτικών στόχων για τις τιμές του φωσφόρου 44,45. Παρά ταύτα δεν έχουν διερευνηθεί σκληρά καταληκτικά σημεία σχετικά με τη δίαιτα. Υπάρχουν ευρήματα που δείχνουν ότι ο διαιτητικός περιορισμός του φωσφόρου δεν προλαμβάνει τις αγγειακές επασβεστώσεις στα στεφανιαία αγγεία 46. Επίσης πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η πηγή του φωσφόρου (ανόργανη οργανική), λόγω της διαφορετικής βιοδιαθεσιμότητας απορρόφησης. Έτσι ο φώσφορος απορροφάται περισσότερο όταν προέρχεται από πρόσθετα τροφών και είναι σε ανόργανη μορφή, καθώς και όταν προέρχεται από κατεργασμένες ή ζωικές τροφές, ενώ λιγότερο από τις φυτικές 19,47,48. 237

π. μαλινδρετoσ, γ. τσoυκα, θ. απoστoλoυ Ελληνική Νεφρολογία, 30, 2018 Κεφάλαιο 4.2 Αντιμετώπιση των παθολογικών επιπέδων PTH στη νεφρική οστεοδυστροφία Oδηγία 4.2.1 Σε ασθενείς με ΧΝΝ σταδίου G3a-G5 όχι σε εξωνεφρική κάθαρση, η βέλτιστη τιμή της PTH δεν είναι γνωστή. Προτείνεται ότι οι ασθενείς με ipth προοδευτικά αυξανόμενη ή επίμονα πάνω από τα ανώτερα φυσιολογικά όρια να αξιολογούνται για τροποποιήσιμους παράγοντες, όπως υπερφωσφαταιμία, υπασβεστιαιμία, υψηλή διαιτητική πρόσληψη φωσφόρου και έλλειψη βιταμίνης D (2C). Πολλοί παράγοντες εμπλέκονται στην παθογένεια του δευτεροπαθούς υπερπαραθυρεοειδισμού, μεταξύ των οποίων η ανεπάρκεια βιταμίνης D, η υπασβεστιαιμία, η υπερφωσφαταιμία και τα αυξημένα επίπεδα FGF 23. Δεν υπάρχουν όμως δεδομένα από τυχαιοποιημένες μελέτες που να καθορίζουν τα βέλτιστα επίπεδα PTH σε ασθενείς με ΧΝΝ σταδίου G3 G5. Η Oμάδα Εργασίας θεώρησε ότι μικρές αυξήσεις της PTH μπορεί να αποτελούν μέρος της απαραίτητης προσαρμοστικής διαδικασίας στην αποκλίνουσα νεφρική λειτουργία, λόγω της φωσφατουρικής της δράσης και της αύξησης της αντοχής των οστών στην PTH 49. Τα αποτελέσματα τυχαιοποιημένης μελέτης δείχνουν ότι και οι μικρές δόσεις χοληκαλσιφερόλης έχουν εξίσου καλά αποτελέσματα στη μείωση της PTH σε ασθενείς με ΧΝΝ 50. Τα ευρήματα άλλης τυχαιοποιημένης μελέτης έδειξαν ότι η χρήση φωσφοροδεσμευτικών (σεβελαμέρης, λανθανίου, ασβεστίου) διατήρησε σταθερά τα επίπεδα PTH σε ασθενείς με μέτριου βαθμού ΧΝΝ (egfr 20-45 ml/min) 29. Τελικά, η αναβαθμισμένη οδηγία αναφέρεται στην «υψηλή πρόσληψη φωσφόρου». Η διαφοροποίηση αυτή γίνεται διότι χαμηλή πρόσληψη φωσφόρου στα αρχικά στάδια της ΧΝΝ δεν αναμένεται να οδηγήσει σε υπερφωσφαταιμία. Oδηγία 4.2.2 Σε ασθενείς με ΧΝΝ σταδίου G3a-G5 όχι σε εξωνεφρική κάθαρση, προτείνεται να μην χρησιμοποιείται ως θεραπεία ρουτίνας η καλσιτριόλη ή ανάλογο βιταμίνης D (2C). Είναι λογικό η θεραπεία με καλσιτριόλη ή ανάλογο βιταμίνης D να εφαρμόζεται σε ασθενείς με ΧΝΝ σταδίου G4-G5 με βαρύ και προοδευτικά επιδεινούμενο υπερπαραθυρεοειδισμό Στα παιδιά η καλσιτριόλη ή ανάλογο βιταμίνης D πιθανά προτείνονται για τη διατήρηση του ασβεστίου στα φυσιολογικά για την ηλικία όρια (Χωρίς διαβάθμιση). O δευτεροπαθής υπερπαραθυρεοειδισμός προκαλεί σημαντικές διαταραχές στον οστικό μεταβολισμό και έχει συσχετισθεί με αυξημένη νοσηρότητα και θνησιμότητα στους νεφροπαθείς. Τόσο η πρόληψη, όσο και η θεραπεία του είναι ιδιαίτερα σημαντικές. Η βιταμίνη D και τα ανάλογα της μειώνουν αποτελεσματικά τα επίπεδα της PTH σε ασθενείς με ΧΝΝ σταδίου G3a G5 51,52. Όμως, η θεραπεία με βιταμίνη D παρουσιάζει σημαντικά αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης υπερασβεστιαιμίας σε αυτούς τους ασθενείς, χωρίς να βελτιώνει τα κύρια καρδιαγγειακά καταληκτικά σημεία, όπως την υπερτροφία της αριστεράς κοιλίας. Το εύρημα αυτό είναι κοινό και στις δύο πρόσφατες τυχαιοποιημένες μελέτες (PRIMO 52 και OPERA 51 ). Τα ευρήματα αυτά, μαζί με την άποψη ότι ήπιες αυξήσεις της PTH μπορεί να αντιπροσωπεύουν μέρος της προσαρμοστικής απάντησης του οργανισμού, οδήγησαν την Oμάδα Εργασίας να προτείνει τη χρήση καλσιτριόλης και αναλόγων της βιταμίνης D σε σοβαρό και προοδευτικό δευτεροπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό, αρχίζοντας με μικρές δόσεις. Στα παιδιά, τα υψηλά επίπεδα PTH παρουσιάζουν ανεξάρτητη συσχέτιση με ελαττωμένη οστική πυκνότητα 39 και με επασβεστώσεις στα στεφανιαία αγγεία 32,33. Η Oμάδα Εργασίας πρότεινε τη διατήρηση των επιπέδων ασβεστίου ορού στα προτεινόμενα για την ηλικία όρια. Oδηγία 4.2.4 Σε ασθενείς ΧΝΝ σταδίου G5D όπου απαιτείται θεραπεία για μείωση των επιπέδων της παραθορμόνης, προτείνεται η χρήση ασβεστιομιμητικών, καλσιτριόλης, ανάλογων βιταμίνης D ή συνδυασμός αυτών (2Β). Υπήρξε διχογνωμία στην ομάδα εργασίας για το εάν τα δεδομένα της μελέτης EVOLVE ήταν ικανά για σύσταση της σινακαλσέτης ως πρώτης γραμμής θεραπεία για τη μείωση της παραθορμόνης σε ασθενείς σε εξωνεφρική κάθαρση 53. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν η μείωση του 238

Ελληνική Νεφρολογία, 30, 2018 Επικαιρoπoιηση κατευθυντηριων oδηγιων για διαγνωση, Εκτιμηση, πρoληψη & θεραπεια νεφρικησ oστεoδυστρoφιασ σχετικού κινδύνου θανάτου και των κλινικά σημαντικών καρδιαγγειακών συμβαμάτων. Η πρωταρχική ανάλυση δεν έδειξε σημαντικό όφελος από τη χρήση της σινακαλσέτης. Εκ των υστέρων αναλύσεις όμως, έδειξαν σημαντικό όφελος για τους ασθενείς άνω των 65 ετών 53. Από την άλλη πλευρά, η χρήση σινακαλσέτης ή/και ανάλογων της βιταμίνης D έχουν αποδειχθεί αποτελεσματικές στη μείωση των επιπέδων της PTH 54,55 (μελέτη PARADIGM), αλλά και στη μείωση των επασβεστώσεων των στεφανιαίων αγγείων 56 (μελέτη ADVANCE). Επιπρόσθετα, η χρήση της σινακαλσέτης έχει συνδυαστεί και με τη βελτίωση των οστικών παραμέτρων 57 (μελέτη BONAFIDE). Τελικά η ομάδα εργασίας, λαμβάνοντας υπόψη και το κόστος, δεν πρότεινε κάποια θεραπεία ως πρώτης γραμμής στην αντιμετώπιση της υψηλής PTH σε ασθενείς σε εξωνεφρική κάθαρση, αλλά οι διάφορες θεραπείας τοποθετήθηκαν σε αλφαβητική σειρά. Όσον αφορά στα παιδιά, τα δεδομένα είναι περιορισμένα για τη χρήση σινακαλσέτης. Γνωρί - ζοντας τις ανάγκες του αναπτυσσόμενου σκελετού σε ασβέστιο, πρέπει να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή στην αποφυγή υπερασβεστιαιμίας. Κεφάλαιο 4.3: Θεραπεία του οστού με διφωσφονικά, άλλα φάρμακα κατά της οστεοπόρωσης και αυξητική ορμόνη. Oδηγία 4.3.3 Σε ασθενείς με ΧΝΝ σταδίου G3a-G5D με βιοχημικές διαταραχές νεφρικής οστεοδυστροφίας και χαμηλή BMD και/ή κατάγματα χαμηλής βίας, προτείνεται οι θεραπευτικές επιλογές να λαμβάνουν υπόψη τους το βαθμό και την αντιστρεψιμότητα των βιοχημικών ανωμαλιών και την πρόοδο της ΧΝΝ, με σκέψη για οστική βιοψία (2D). Η τροποποίηση των παλαιότερων οδηγιών περιλαμβάνει τώρα, αντί των σταδίων G3a G3b, τα στάδια G3a ως G5D. Πρέπει βέβαια πάντοτε να δίνεται προσοχή στις παρενέργειες αυτών των θεραπειών (τα αντιαπορροφητικά θα επιδεινώσουν την οστική νόσο χαμηλού μεταβολισμού, ενώ το denosumab μπορεί να προκαλέσει σημαντική υπασβεστιαιμία). O κίνδυνος της χορήγησης τους πρέπει να σταθμίζεται απέναντι στην ακρίβεια της διάγνωσης της υποκείμενης οστικής βλάβης. Κεφάλαιο 5: Εκτίμηση και θεραπεία της οστικής νόσου στη μεταμόσχευση νεφρού. Oδηγία 5.5 Σε μεταμοσχευμένους ασθενείς με ΧΝΝ σταδίου G4T-G5T με παράγοντες κινδύνου για οστεοπόρωση, προτείνεται να γίνεται μέτρηση BMD για την εκτίμηση του κινδύνου κατάγματος, εάν το αποτέλεσμα θα τροποποιήσει τη θεραπεία (2C). Oι ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια τελικού σταδίου παρουσιάζουν 4-πλάσιο κίνδυνο εμφάνισης καταγμάτων σε σχέση με το γενικό πληθυσμό 58. O κίνδυνος αυτός φαίνεται να είναι αυξημένος και στην πρώιμη μεταμοσχευτική περίοδο. Νεότερες μελέτες δείχνουν μικρότερη οστική απώλεια κατά την πρώιμη μεταμοσχευτική περίοδο, που πιθανά οφείλεται στη διάδοση των πρωτοκόλλων μειωμένης χρήσης κορτικοστεροειδών 59. Oι νέες οδηγίες περιλαμβάνουν τώρα όλα τα στάδια ΧΝΝ στους μεταμοσχευμένους ασθενείς. Oδηγία 5.6 Στους πρώτους 12 μήνες μετά τη μεταμόσχευση σε ασθενείς με GFR> 30ml/min/1,73 m 2 και χαμηλή BMD, προτείνεται να γίνεται σκέψη για θεραπεία με βιταμίνη D, καλσιτριόλη/αλφακαλσιδόλη και/ή αντιαπορροφητική αγωγή(2d). Προτείνεται η επιλογή της θεραπείας να επηρεάζεται από την ύπαρξη CKD-MBD, όπως φαίνεται από τα παθολογικά επίπεδα ασβεστίου, φωσφόρου, ΡΤΗ, αλκαλικής φωσφατάσης και 25(OH)D (2C). Είναι λογικό να γίνεται σκέψη για οστική βιοψία εάν θα επηρεάσει τη θεραπεία Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για τη διατύπωση οδηγιών για το διάστημα μετά από τους πρώτους 12 μήνες. Αν και επίσημα δεν έχει εγκριθεί η χρήση της, η σινακαλσέτη χρησιμοποιείται σε μεταμοσχευμένους ασθενείς, διορθώνοντας την υπερασβεστιαιμία, χωρίς όμως να επιτυγχάνει βελτίωση του οστικού μεταβολισμού 60. Τα ευρήματα πρόσφατης μελέτης δείχνουν ευμενή επίδραση του denosumab στην οστική πυκνότητα σε νέο-μεταμοσχευμένους ασθενείς 61. 239

π. μαλινδρετoσ, γ. τσoυκα, θ. απoστoλoυ Ελληνική Νεφρολογία, 30, 2018 Αναθεωρημένη οδηγία 2017 1,3 Παλαιά οδηγία 2009 2,3 Λογική της αναθεώρησης 3.2.1: Σε ασθενείς με CKD G3a-G5D 3.2.2: Σε ασθενείς με CKD G3a-G5D Πολλαπλές νέες προοπτικές μελέτες δείχνουν με ένδειξη CKD-MBD, και/ή παρά- με ένδειξη CKD-MBD, δεν προτείνεται ότι χαμηλές DEXA BMD προβλέπουν την γοντες κινδύνου για οστεοπόρωση η BMD ως εξέταση ρουτίνας, επειδή δεν επίπτωση καταγμάτων σε ασθενείς με CKD προτείνεται μέτρηση BMD για την προβλέπει τον κίνδυνο καταγμάτων όπως G3a-G5D. Η σειρά των 2 πρώτων κατευεκτίμηση του κινδύνου καταγμάτων στον γενικό πληθυσμό και δεν μπορεί θυντηρίων οδηγιών άλλαξε διότι το αποτέλεεάν τα αποτελέσματα θα επηρεάσουν να προβλέψει τον τύπο της νεφρικής σμα της DΕXA BMD μπορεί να επηρεάσει την τις θεραπευτικές αποφάσεις (2Β). οστικής νόσου (2Β). απόφαση για διενέργεια οστικής βιοψίας. 3.2.2: Σε ασθενείς με CKD G3a-G5D, 3.2.1: Σε ασθενείς με CKD G3a-G5D, O βασικός λόγος της αναθεώρησης ήταν είναι λογικό να διενεργείται οστική είναι λογικό να διενεργείται οστική βιο- η αυξανόμενη εμπειρία με τις θεραπείες της βιοψία εάν ο καθορισμός του τύπου ψία σε διάφορες καταστάσεις, που περι- οστεοπόρωσης σε ασθενείς με CKD, χαμηλή της νεφρικής οστικής νόσου θα επη- λαμβάνουν, αλλά δεν περιορίζονται BMD και υψηλό κίνδυνο κατάγματος. Η ρεάσει τις θεραπευτικές αποφάσεις στις εξής: ανεξήγητα κατάγματα, επί- αδυναμία διενέργειας οστικής βιοψίας δεν μονα οστικά άλγη, ανεξήγητη υπερασβε- δικαιολογεί την αναβολή της αντιαπορροφηστιαιμία, ανεξήγητη υποφωσφαταιμία, τικής αγωγής σε ασθενείς υψηλού ρίσκου για πιθανή τοξικότητα από αλουμίνιο και κατάγματα. πριν από τη θεραπεία με διφωσφονικά 4.1.1: Σε ασθενείς με CKD G3a-G5D, Η νέα οδηγία διατυπώθηκε για να δοθεί έμη θεραπεία της νεφρικής οστεοδυστρο- φαση στην πολυπλοκότητα και αλληλεπίφίας θα πρέπει να βασίζεται σε σειριακές δραση των εργαστηριακών CKD-MBD παμετρήσεις των επιπέδων ασβεστίου, φω- ραμέτρων. σφόρου και παραθορμόνης, που να αξιολογούνται συνολικά 4.1.2: Σε ασθενείς με CKD G3a-G5D 4.1.1: Σε ασθενείς με CKD G3a-G5, Δεν υπάρχουν δεδομένα που να τεκμηριώπροτείνεται μείωση των υψηλών επιπέ- προτείνεται η διατήρηση των επιπέδων νουν ότι προσπάθειες διατήρησης των επιπέδων φωσφόρου προς τα φυσιολογικά του φωσφόρου σε φυσιολογικά όρια (2C). δων του φωσφόρου σε φυσιολογικά όρια όρια (2C). Σε ασθενείς με CKD G5D προτείνεται προσφέρουν όφελος σε CKD G3a-G4 ασθεμείωση των υψηλών επιπέδων φωσφόρου νείς, συμπεριλαμβανομένων των προβλημαστα φυσιολογικά όρια (2C). τισμών για την ασφάλειά τους. Η αντιμετώπιση θα πρέπει να εφαρμόζεται στην εμφανή υπερφωσφαταιμία. 4.1.3: Σε ενήλικες ασθενείς με CKD 4.1.2: Σε ενήλικες ασθενείς με CKD Ήπια και ασυμπτωματική υπασβεστιαιμία G3a-G5D προτείνεται η αποφυγή της G3a-G5D προτείνεται η διατήρηση (όπως κατά την αγωγή με cinacalcet) μπορεί υπερασβεστιαιμίας (2C). Σε παιδιά με των επιπέδων ασβεστίου στα φυσιολο- να γίνει ανεκτή, με σκοπό την αποφυγή μη CKD G3a-G5D προτείνεται η διατήρηση γικά όρια (2D). αποδεκτού φορτίου ασβεστίου στους ενήλιτων επιπέδων ασβεστίου στα φυσιολογικά κες. για την ηλικία όρια (2C). 4.1.4: Σε ασθενείς CKD G5D προτείνε- 4.1.3: Σε ασθενείς CKD G5D προτείνε- Επιπρόσθετες μελέτες υψηλότερης ποιότηται η χρήση διαλύματος αιμοκάθαρσης ται η χρήση διαλύματος αιμοκάθαρσης τας είναι διαθέσιμες, αν και αυτές δεν επιμε συγκέντρωση ασβεστίου 1,25 και με συγκέντρωση ασβεστίου 1,25 και τρέπουν τη διάκριση μεταξύ διαλύματος αι- 1,5 mmol/l (2,5 και 3 meq/l) (2C). 1,5 mmol/l (2,5 και 3 meq/l) (2D). μοκάθαρσης με συγκέντρωση ασβεστίου 1,25 και 1,5 mmol/l (2,5 και 3 meq/l). Έτσι, η διατύπωση παραμένει η ίδια αλλά αναβαθμίζεται η απόδειξη από 2D σε 2C. 4.1.5: Σε ενήλικες ασθενείς με CKD 4.1.4: Σε ασθενείς με CKD G3a-G5 (2D) Δίνεται έμφαση στην αντίληψη ότι πρώιμη G3a-G5D η απόφαση για την έναρξη και G5D (2B) προτείνεται η χρήση προληπτική θεραπεία μείωσης των επιπέθεραπευτικών μέτρων μείωσης του φω- δεσμευτικών του φωσφόρου για τη δων του φωσφόρου δεν υποστηρίζεται προς σφόρου πρέπει να βασίζεται σε προ- θεραπεία της υπερφωσφαταιμίας. Στην το παρόν από τη βιβλιογραφία (δες κατευθυοδευτική ή επίμονη αύξηση των επιπέ- επιλογή να λαμβάνεται υπόψη το στάδιο, ντήρια οδηγία 4.1.2). O ευρύτερος όρος θεδων του φωσφόρου ορού οι άλλες CKD-MBD παράμετροι, το είδος ραπεία μείωσης των επιπέδων του φωσφό- της θεραπείας και οι ανεπιθύμητες ενέρ- ρου χρησιμοποιείται αντί για τον όρο δε γειες σμευτικά του φωσφόρου, αφού όλα τα πιθανά μέτρα μείωσης των επιπέδων του φωσφόρου (π.χ. δεσμευτικά, δίαιτα, εξωνεφρική κάθαρση) μπορεί να είναι αποτελεσματικά. 240

Ελληνική Νεφρολογία, 30, 2018 Επικαιρoπoιηση κατευθυντηριων oδηγιων για διαγνωση, Εκτιμηση, πρoληψη & θεραπεια νεφρικησ oστεoδυστρoφιασ Αναθεωρημένη οδηγία 2017 1,3 Παλαιά οδηγία 2009 2,3 Λογική της αναθεώρησης 4.1.6: Σε ενήλικες ασθενείς με CKD 4.1.5: Σε ασθενείς CKD G3a-G5D και Νέες αποδείξεις από 3 RCTs υποστηρίζουν G3a-G5D που λαμβάνουν δεσμευτικά υπερφωσφαταιμία συστήνεται ο περιορι- μία γενικότερη πρόταση για τον περιορισμό του φωσφόρου, προτείνεται ο περιορι- σμός της δόσης των ασβεστούχων δε- των ασβεστούχων δεσμευτικών του φωσφόσμός της δόσης των ασβεστούχων δε- σμευτικών του φωσφόρου ή/και η δοσο- ρου σε υπερφωσφαταιμικούς ασθενείς σε σμευτικών (2B). Σε παιδιά με G3a-G5D λογία της καλσιτριόλης ή των αναλόγων διάφορα στάδια CKD. η επιλογή να βασίζεται στα επίπεδα της βιταμίνης D όταν υπάρχει επίμονη ή ασβεστίου ορού. επαναλαμβανόμενη υπερασβεστιαιμία (1B). 兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵 Σε ασθενείς CKD G3a-G5D και υπερφωσφαταιμία προτείνεται ο περιορισμός της δόσης των ασβεστούχων δεσμευτικών όταν υπάρχει ασβέστωση των αρτηριών (2C) ή/και αδυναμική οστική νόσος (2C) ή/και PTH επίμονα χαμηλή (2C). 4.1.8: Σε ασθενείς με CKD G3a-G5D 4.1.7: Σε ασθενείς με CKD G3a-G5D προ- Κρίθηκε ότι νέα δεδομένα σχετικά με τις προτείνεται ο περιορισμός της διαιτητι- τείνεται ο περιορισμός της διαιτητικής πηγές του φωσφόρου πρέπει να συμπεριληκής πρόσληψης μόνος ή σε συνδυασμό πρόσληψης μόνος ή σε συνδυασμό με φθούν ως συμπληρωματικός προσδιορισμός με άλλες θεραπείες (2D). Είναι λογικό άλλες θεραπείες (2D). στην προηγούμενη κατευθυντήρια οδηγία. να λαμβάνονται υπόψη οι πηγές φωσφόρου (ζωικές - κρέας, φυτικές όσπρια λαχανικά, πρόσθετα τροφίμων), όταν δίνονται διαιτητικές οδηγίες 4.2.1: Σε ασθενείς με CKD G3a-G5 όχι 4.2.1: Σε ασθενείς με CKD G3a-G5 όχι Η ομάδα εργασίας θεώρησε ότι μέτριες αυσε εξωνεφρική κάθαρση, η βέλτιστη τιμή σε εξωνεφρική κάθαρση, η βέλτιστη τιμή ξήσεις των επιπέδων της παραθορμόνης μποτης PTH δεν είναι γνωστή. Προτείνεται της ΡΤΗ δεν είναι γνωστή. Προτείνεται ρεί να παριστούν προσαρμοστικό μηχανισμό ότι οι ασθενείς με ipth προοδευτικά ότι οι ασθενείς με ipth πάνω από τα στην απώλεια της νεφρικής λειτουργίας και αυξανόμενη ή επίμονα πάνω από τα ανώτερα φυσιολογικά όρια πρώτα να διόρθωσε τη διατύπωση με τους όρους επίανώτερα φυσιολογικά όρια να αξιολο- αξιολογούνται για υπερφωσφαταιμία, πεδα παραθορμόνης επίμονα πάνω από τα γούνται για τροποποιήσιμους παράγοντες, υπασβεστιαιμία και έλλειψη βιταμίνης D ανώτερα φυσιολογικά όρια, όπως και προόπως υπερφωσφαταιμία, υπασβεστιαιμία, (2C). οδευτικά αυξανόμενα, αντί για πάνω από υψηλή διαιτητική πρόσληψη φωσφόρου τα ανώτερα φυσιολογικά όρια. Η θεραπεία και έλλειψη βιταμίνης D (2C). Είναι λογικό να διορθώνονται αυτές οι δεν θα πρέπει να βασίζεται σε μία μόνον αυδιαταραχές με ένα ή με όλα από τα ακό- ξημένη τιμή. λουθα: μείωση της διαιτητικής πρόσληψης φωσφόρου και χορήγηση δεσμευτικών του φωσφόρου, χορήγηση ασβεστίου ή βιταμίνης D (χωρίς διαβάθμιση). 4.2.2: Σε ασθενείς με CKD G3a-G5 όχι 4.2.2: Σε ασθενείς με CKD G3a-G5 όχι Πρόσφατες RCTs απέτυχαν να δείξουν όφεσε εξωνεφρική κάθαρση, προτείνεται σε εξωνεφρική κάθαρση, στους οποίους λος των αναλόγων της βιταμίνης D στην κλινα μην χρησιμοποιείται ως θεραπεία η ΡΤΗ προοδευτικά αυξάνεται ή παρα- νική έκβαση, αλλά διαπίστωσαν αυξημένο ρουτίνας η καλσιτριόλη ή ανάλογο βιτα- μένει επίμονα πάνω από το ανώτερο κίνδυνο υπερασβεστιαιμίας. μίνης D (2C). Είναι λογικό η θεραπεία φυσιολογικό όριο του εργαστηρίου παρά 兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵 με καλσιτριόλη ή ανάλογο βιταμίνης D τη διόρθωση των τροποποιήσιμων παρανα εφαρμόζεται σε ασθενείς με CKD γόντων, προτείνεται θεραπεία με καλσι- G4-G5 με βαρύ και προοδευτικά επιδει- τριόλη ή ανάλογο βιταμίνης D (2C). νούμενο υπερπαραθυρεοειδισμό Στα παιδιά η καλσιτριόλη ή ανάλογο βιταμίνης D πιθανά προτείνονται για τη διατήρηση του ασβεστίου στα φυσιολογικά για την ηλικία όρια 241

π. μαλινδρετoσ, γ. τσoυκα, θ. απoστoλoυ Ελληνική Νεφρολογία, 30, 2018 Αναθεωρημένη οδηγία 2017 1,3 Παλαιά οδηγία 2009 2,3 Λογική της αναθεώρησης 4.2.4: Σε ασθενείς CKD G5D όπου 4.2.4: Σε ασθενείς CKD G5D με τιμή Η συγκεκριμένη κατευθυντήρια οδηγία δεν απαιτείται θεραπεία για μείωση των παραθορμόνης υψηλή ή αυξανόμενη, είχε αρχικά προταθεί για αναθεώρηση από επιπέδων της παραθορμόνης, προτείνε- προτείνονται καλσιτριόλη ή ανάλογα το KDIGO ται η χρήση ασβεστιομιμητικών, καλσι- βιταμίνης D, ή ασβεστιομιμητικά ή Controversies Conference του 2013. Εντούτριόλης, ανάλογων βιταμίνης D ή συν- συνδυασμοί (2Β). τοις, λόγω μίας μεταγενέστερης σειράς post δυασμός αυτών (2Β). hoc δημοσιεύσεων της κλινικής δοκιμής Είναι λογικό η επιλογή να βασίζεται στα EVOLVE, η ομάδα εργασίας αποφάσισε να επίπεδα ασβεστίου και φωσφόρου και σε επανεκτιμήσει την κατευθυντήρια οδηγία άλλες παραμέτρους της οστικής νόσου 4.2.4. Αν και η κλινική δοκιμή EVOLVE δεν απέδειξε το πρωταρχικό καταληκτικό της σημείο, η πλειοψηφία των μελών της ομάδας Είναι λογικό να προσαρμόζεται η δόση εργασίας, βασιζόμενοι στις μεταγενέστερες των φωσφοροδεσμευτικών, έτσι ώστε η προκαθορισμένες αναλύσεις, ήταν διστακτιαγωγή για την παραθορμόνη να μην απορ- κοί στον αποκλεισμό του δυνητικού οφέλους ρυθμίζει τα επίπεδα ασβεστίου και φω- των ασβεστιομιμητικών για τους G5D ασθεσφόρου νείς. Παρ όλα αυτά, η ομάδα εργασίας αποφάσισε να μην δοθεί προτεραιότητα σε κά- Συστήνεται σε ασθενείς με υπερασβεστι- ποια θεραπεία μείωσης της PTH, διότι θεώαιμία, να μειώνονται ή να διακόπτονται ρησε ότι τα ασβεστιομιμητικά, η καλσιτριόλη η καλσιτριόλη ή τα ανάλογά της (1Β). ή τα ανάλογα της βιταμίνης D είναι όλα αποδεκτά ως πρώτης γραμμής θεραπεία επιλο- Προτείνεται σε ασθενείς με υπερφωσφα- γής στους G5D ασθενείς. ταιμία, να διακόπτεται ή να μειώνεται η καλσιτριόλη ή άλλη στερόλη βιταμίνης D (2D). Προτείνεται σε ασθενείς με υπασβεστιαιμία να μειώνονται ή να διακόπτονται τα ασβεστιομιμητικά, ανάλογα με τη βαρύτητα, άλλη θεραπευτική αγωγή και κλινικά σημεία και συμπτώματα (2D). 兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵 Προτείνεται, όταν τα επίπεδα ipth πέσουν 兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵 κάτω από το διπλάσιο του ανώτερου φυσιο- 兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵 λογικού ορίου, η καλσιτριόλη, τα ανάλογα της βιταμίνης D και/ή τα ασβεστιομιμητικά 兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵 να μειώνονται ή να διακόπτονται (2C). 4.3.3. Σε ασθενείς με CKD G3a-G5D 4.3.3. Σε ασθενείς με CKD G3a-G3b με Η κατευθυντήρια οδηγία 3.2.2 τώρα αναφέμε βιοχημικές διαταραχές νεφρικής βιοχημικές διαταραχές νεφρικής οστεο- ρεται στις ενδείξεις οστικής βιοψίας πριν οστεοδυστροφίας και χαμηλή BMD δυστροφίας και χαμηλή BMD και/ή κατά- από τη θεραπεία αναστολής της οστικής και/ή κατάγματα χαμηλής βίας, προτεί- γματα χαμηλής βίας, προτείνεται οι θερα- απορρόφησης ή άλλες θεραπείες της οστεονεται οι θεραπευτικές επιλογές να πευτικές επιλογές να λαμβάνουν υπόψη πόρωσης. Συνεπώς, η κατευθυντήρια οδηγία λαμβάνουν υπόψη τους το βαθμό και τους το βαθμό και την αντιστρεψιμότητα 4.3.4 του 2009 έχει απαλειφθεί και η νέα κατην αντιστρεψιμότητα των βιοχημικών των βιοχημικών ανωμαλιών και την πρό- τευθυντήρια οδηγία 4.3.3 του 2017 διευρύνεανωμαλιών και την πρόοδο της ΧΝΝ, οδο της ΧΝΝ, με σκέψη για οστική ται από ασθενείς CKD G3a G3b σε ασθεμε σκέψη για οστική βιοψία (2D). βιοψία (2D). νείς CKD G3a G5D. 4.3.4. Σε ασθενείς με CKD G4-G5D με βιοχημικές διαταραχές νεφρικής οστεοδυστροφίας και χαμηλή BMD και/ή κατάγματα χαμηλής βίας, προτείνεται περαιτέρω διερεύνηση με οστική βιοψία πριν από θεραπεία με παράγοντες αναστολής της οστικής απορρόφησης (2C). 242

Ελληνική Νεφρολογία, 30, 2018 Επικαιρoπoιηση κατευθυντηριων oδηγιων για διαγνωση, Εκτιμηση, πρoληψη & θεραπεια νεφρικησ oστεoδυστρoφιασ Αναθεωρημένη οδηγία 2017 1,3 Παλαιά οδηγία 2009 2,3 Λογική της αναθεώρησης 5.5: Σε μεταμοσχευμένους ασθενείς με 5.5: Σε μεταμοσχευμένους ασθενείς με Oι κατευθυντήριες οδηγίες 5.5 and 5.7 του CKD G4T-G5T με παράγοντες κινδύ- GFR< 30ml/min/1,73 m2, προτείνεται 2009 συνδυάστηκαν και αποδόθηκαν με τη νου για οστεοπόρωση, προτείνεται να η μέτρηση BMD στους 3 πρώτους μήνες νέα κατευθυντήρια οδηγία 5.5 του 2017. γίνεται μέτρηση BMD για την εκτίμηση μετά τη μεταμόσχευση εάν λαμβάνουν του κινδύνου κατάγματος εάν το αποτέ- κορτικοστεροειδή ή έχουν παράγοντες λεσμα θα τροποποιήσει τη θεραπεία κινδύνου για οστεοπόρωση όπως ο γε- (2C). νικός πληθυσμός (2D). 5.7: Σε ασθενείς με CKD G4T-G5T, προτείνεται να μην γίνεται μέτρηση BMD, 兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵 διότι δεν προβλέπει τον κίνδυνο κατάγματος και τον τύπο της οστικής νόσου (2B). 5.6: Στους πρώτους 12 μήνες μετά τη με- 5.6: Στους πρώτους 12 μήνες μετά τη με- Η δεύτερη επισήμανση αναθεωρείται σύμταμόσχευση σε ασθενείς με GFR> ταμόσχευση σε ασθενείς με GFR> φωνα με τη νέα κατευθυντήρια οδηγία για 30ml/min/1,73 m 2 και χαμηλή BMD, 30ml/min/1,73 m 2 και χαμηλή BMD, την οστική βιοψία (2017 3.2.2). προτείνεται να γίνεται σκέψη για θερα- προτείνεται να γίνεται σκέψη για θεραπεία 兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵 πεία με βιταμίνη D, καλσιτριόλη/αλφα- με βιταμίνη D, καλσιτριόλη/αλφακαλσιδόλη 兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵 καλσιδόλη και/ή αντιαπορροφητική και/ή αντιαπορροφητική αγωγή(2d). αγωγή(2d). Προτείνεται η επιλογή της θεραπείας να επη- 兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵 Προτείνεται η επιλογή της θεραπείας ρεάζεται από την ύπαρξη CKD-MBD, όπως 兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵 να επηρεάζεται από την ύπαρξη φαίνεται από τα παθολογικά επίπεδα ασβεστίου, 兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵 CKD-MBD, όπως φαίνεται από τα φωσφόρου, ΡΤΗ, αλκαλικής φωσφατάσης παθολογικά επίπεδα ασβεστίου, φωσφό- και 25(OH)D (2C). ρου, ΡΤΗ, αλκαλικής φωσφατάσης και 25(OH)D (2C). Είναι λογικό να γίνεται σκέψη για οστική βιοψία εάν θα επηρεάσει τη θεραπεία, Είναι λογικό να γίνεται σκέψη για οστική ιδιαίτερα πριν από τη χρήση διφωσφονικών 兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵兵 βιοψία εάν θα επηρεάσει τη θεραπεία λόγω της υψηλής επίπτωσης αδυναμικής οστικής νόσου Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για τη διατύπωση οδηγιών για το διάστημα μετά από τους πρώτους 12 μήνες. Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για τη διατύπωση οδηγιών για το διάστημα μετά από τους πρώτους 12 μήνες. 25(OH)D: 25-υδροξυβιταμίνη D, BMD: οστική πυκνότητα, CKD: χρόνια νεφρική νόσος, CKD-MBD: οστική νόσος της χρόνιας νεφρικής νόσου νεφρική οστεοδυστροφία, DΕXA: dual-energy x-ray absorptiometry, PTH: παραθορμόνη, RCT: τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή. Abstract KDIGO 2017 Clinical practice guideline update for the diagnosis, evaluation, prevention, and treatment of Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD). P. Malindretos 1, G. Tsouka 2, Th. Apostolou 3. 1 Member of CKD - MBD Working Group of ERA-EDTA, Department of Nephrology Achilopoulio General Hospital of Volos, 2 Department of Nephrology, «Antonios G. Bilis» «Evangelismos» General Hospital Athens, 3 Depart - ment of Nephrology «Antonios G. Billis» «Evange- lismos» General Hospital Athens, Member of CKD - MBD Working Group of ERA-EDTA. Hellenic Nephro logy 2018; 30 (3): 234-246. 243

π. μαλινδρετoσ, γ. τσoυκα, θ. απoστoλoυ Ελληνική Νεφρολογία, 30, 2018 Δήλωση σύγκρoυσης συμφερόντων Δεν αναφέρεται σύγκρoυση συμφερόντων Conflict of interest statement None declared Βιβλιoγραφία 1. KDIGO 2017 Clinical Practice Guideline Update for the Diagnosis, Evaluation, Prevention, and Treatment of Chronic Kidney Disease Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD). Kidney Int. Suppl 2017; 7: 1-59. 2. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD-MBD Work Group. KDIGO clinical practice guideline for the diagnosis, evaluation, prevention, and treatment of Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD). Kidney Int. Suppl 2009: S1-130. doi:10.1038/ki.2009.188 3. Guyatt G, et al. GRADE guidelines: 1. Introduction-GRADE evidence profiles and summary of findings tables. J. Clin. Epidemiol. 2011; 64: 383-394. 4. Alem A.M, et al. Increased risk of hip fracture among patients with end-stage renal disease. Kidney Int 2000; 58: 396-399. 5. Ball AM, et al. Risk of Hip Fracture Among Dialysis and Renal Transplant Recipients. JAMA 2002; 288: 3014-3018. 6. Nickolas TL, McMahon DJ & Shane E. Relationship between moderate to severe kidney disease and hip fracture in the United States. J. Am. Soc. Nephrol. JASN 2006; 17: 3223-3232. 7. Lin Z-Z, et al. Epidemiology and mortality of hip fracture among patients on dialysis: Taiwan National Cohort Study. Bone 2014; 64: 235-239. 8. Maravic M, Ostertag A, Torres P. & Cohen-Solal M. Incidence and risk factors for hip fractures in dialysis patients. Osteoporos. Int 2014; 25: 159-165. 9. Iimori S, et al. Diagnostic usefulness of bone mineral density and biochemical markers of bone turnover in predicting fracture in CKD stage 5D patients-a single-center cohort study. Nephrol. Dial. Transplant. Off. Publ. Eur. Dial. Transpl. Assoc. - Eur. Ren. Assoc 2012; 27: 345-351. 10. Naylor KL, et al. Comparison of fracture risk prediction among individuals with reduced and normal kidney function. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. CJASN 2015; 10: 646-653. 11. West SL, et al. Bone Mineral Density Predicts Fractures in Chronic Kidney Disease. J. Bone Miner. Res 2015; 30: 913-919. 12. Yenchek RH, et al. Bone mineral density and fracture risk in older individuals with CKD. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. CJASN 2012; 7: 1130-1136. 13. Ishani A, Blackwell T, Jamal SA, Cummings SR & Ensrud KE. The Effect of Raloxifene Treatment in Postmeno - pausal Women with CKD. J. Am. Soc. Nephrol. JASN 2008; 19: 1430-1438. 14. Jamal SA, et al. Alendronate Treatment in Women With Normal to Severely Impaired Renal Function: An Analysis of the Fracture Intervention Trial. J. Bone Miner. Res 2007; 22: 503-508. 15. Miller PD, et al. Safety and Efficacy of Risedronate in Patients With Age-Related Reduced Renal Function as Estimated by the Cockcroft and Gault Method: A Pooled Analysis of Nine Clinical Trials. J. Bone Miner. Res 2005; 20: 2105-2115. 16. Jamal SA, et al. Effects of denosumab on fracture and bone mineral density by level of kidney function. J. Bone Miner. Res 2011; 26: 1829-1835. 17. Sprague SM, et al. Diagnostic Accuracy of Bone Turnover Markers and Bone Histology in Patients With CKD Treated by Dialysis. Am. J. Kidney Dis 2016; 67: 559-566. 18. Viaene L, Meijers B, Vanrenterghem Y & Evenepoel P. Daytime Rhythm and Treatment-Related Fluctuations of Serum Phosphorus Concentration in Dialysis Patients. Am. J. Nephrol 2012; 35: 242-248. 19. Moe SM, et al. Vegetarian Compared with Meat Dietary Protein Source and Phosphorus Homeostasis in Chronic Kidney Disease. Clin. J. Am. Soc. Nephrol 2011; 6: 257-264. 20. Chartsrisak K, et al. Mineral metabolism and outcomes in chronic kidney disease stage 2-4 patients. BMC Nephrol 2013; 14: 14. 21. Connolly GM, Cunningham R, McNamee PT, Young IS & Maxwell AP. Elevated Serum Phosphate Predicts Mortality in Renal Transplant Recipients. Transplantation 2009; 87: 1040-1044. 22. Eddington H, et al. Serum phosphate and mortality in patients with chronic kidney disease. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. CJASN 2010; 5: 2251-2257. 23. Moore J, Tomson CRV, Tessa Savage M, Borrows R & Ferro CJ. Serum phosphate and calcium concentrations are associated with reduced patient survival following kidney transplantation. Clin. Transplant 2011; 25: 406-416. 24. Tentori F, et al. Mortality Risk for Dialysis Patients With Different Levels of Serum Calcium, Phosphorus, and PTH: The Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS). Am. J. Kidney Dis 2008; 52: 519-530. 25. Floege J, et al. Serum ipth, calcium and phosphate, and the risk of mortality in a European haemodialysis population. Nephrol. Dial. Transplant. Off. Publ. Eur. Dial. Transpl. Assoc. - Eur. Ren. Assoc 2011; 26: 1948-1955. 26. Fernández-Martín JL, et al. Improvement of mineral and bone metabolism markers is associated with better survival in haemodialysis patients: the COSMOS study. Nephrol. Dial. Transplant. Off. Publ. Eur. Dial. Transpl. Assoc. - Eur. Ren. Assoc 2015; 30: 1542-1551. 27. Scialla JJ, et al. Mineral Metabolites and CKD Progression in African Americans. J. Am. Soc. Nephrol 2013; 24: 125-135. 28. Silva AP, et al. Phosphorus as an early marker of morbidity and mortality in type 2 chronic kidney disease diabetic patients. J. Diabetes Complications 2013; 27: 328-332. 29. Block GA, et al. Effects of Phosphate Binders in Moderate CKD. J. Am. Soc. Nephrol 2012; 23: 1407-1415. 30. Selamet U, et al. Relationship of dietary phosphate intake 244

Ελληνική Νεφρολογία, 30, 2018 Επικαιρoπoιηση κατευθυντηριων oδηγιων για διαγνωση, Εκτιμηση, πρoληψη & θεραπεια νεφρικησ oστεoδυστρoφιασ with risk of end-stage renal disease and mortality in chronic kidney disease stages 3-5: The Modification of Diet in Renal Disease Study. Kidney Int 2016; 89: 176-184. 31. Salusky IB, et al. Sevelamer controls parathyroid hormone-induced bone disease as efficiently as calcium carbonate without increasing serum calcium levels during therapy with active vitamin D sterols. J. Am. Soc. Nephrol. JASN 2005; 16: 2501-2508. 32. Oh J, et al. Advanced Coronary and Carotid Arteriopathy in Young Adults With Childhood-Onset Chronic Renal Failure. Circulation 2002; 106: 100-105. 33. Shroff RC, et al. Mineral metabolism and vascular damage in children on dialysis. J. Am. Soc. Nephrol. JASN 2007; 18: 2996-3003. 34. Gallieni M, et al. Prevalence and progression of cardiovascular calcifications in peritoneal dialysis patients: A prospective study. Bone 2012; 51: 332-337. 35. Coen G, et al. Risk factors of one year increment of coronary calcifications and survival in hemodialysis patients. BMC Nephrol 2010; 11: 10. 36. Markaki A, et al. The role of serum magnesium and calcium on the association between adiponectin levels and all-cause mortality in end-stage renal disease patients. PloS One 2012; 7: e52350. 37. EVOLVE Trial Investigators, et al. Effect of cinacalcet on cardiovascular disease in patients undergoing dialysis. N. Engl. J. Med 2012; 367: 2482-2494. 38. Chonchol M, et al. A Randomized, Double-Blind, Placebo- Controlled Study to Assess the Efficacy and Safety of Cinacalcet HCl in Participants With CKD Not Receiving Dialysis. Am. J. Kidney Dis 2009; 53: 197-207. 39. Denburg MR, et al. Mineral metabolism and cortical volumetric bone mineral density in childhood chronic kidney disease. J. Clin. Endocrinol. Metab 2013; 98: 1930-1938. 40. Ok E, et al. Reduction of Dialysate Calcium Level Reduces Progression of Coronary Artery Calcification and Improves Low Bone Turnover in Patients on Hemodialysis. J. Am. Soc. Nephrol 2016; 27: 2475-2486. 41. Spasovski G, et al. Improvement of bone and mineral parameters related to adynamic bone disease by diminishing dialysate calcium. Bone 2007; 41: 698-703. 42. Iorio BD, Bellasi A, Russo D & Investigators, on behalf of the I. S. Mortality in Kidney Disease Patients Treated with Phosphate Binders: A Randomized Study. Clin. J. Am. Soc. Nephrol 2012; 7: 487-493. 43. Iorio BD, et al. Sevelamer Versus Calcium Carbonate in Incident Hemodialysis Patients: Results of an Open- Label 24-Month Randomized Clinical Trial. Am. J. Kidney Dis 2013; 62: 771-778. 44. Karavetian M, Vries N de, Elzein H, Rizk R & Bechwaty F. Effect of behavioral stage-based nutrition education on management of osteodystrophy among hemodialysis patients, Lebanon. Patient Educ. Couns 2015; 98: 1116-1122. 45. Lou LM, et al. Dietary intervention focused on phosphate intake in hemodialysis patients with hyperphosphoremia. Clin. Nephrol 2012; 77: 476-483. 46. Russo D, et al. The progression of coronary artery calcification in predialysis patients on calcium carbonate or sevelamer. Kidney Int 2007; 72: 1255-1261. 47. Benini O, D Alessandro C, Gianfaldoni D & Cupisti A. Extra-Phosphate Load From Food Additives in Commonly Eaten Foods: A Real and Insidious Danger for Renal Patients. J. Ren. Nutr 2011; 21: 303-308. 48. Sherman RA & Mehta O. Phosphorus and potassium content of enhanced meat and poultry products: implications for patients who receive dialysis. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. CJASN 2009; 4: 1370-1373. 49. Evenepoel P, Bover J & Torres PU. Parathyroid hormone metabolism and signaling in health and chronic kidney disease. Kidney Int 2016; 90: 1184-1190. 50. Oksa A, et al. Effects of long-term cholecalciferol supplementation on mineral metabolism and calciotropic hormones in chronic kidney disease. Kidney Blood Press. Res 2008; 31: 322-329. 51. Wang AY-M, et al. Effect of paricalcitol on left ventricular mass and function in CKD--the OPERA trial. J. Am. Soc. Nephrol. JASN 2014; 25: 175-186. 52. Thadhani R, et al. Vitamin D Therapy and Cardiac Structure and Function in Patients With Chronic Kidney Disease: The PRIMO Randomized Controlled Trial. JAMA 2012; 307: 674-684. 53. Parfrey PS, et al. The Effects of Cinacalcet in Older and Younger Patients on Hemodialysis: The Evaluation of Cinacalcet HCl Therapy to Lower Cardiovascular Events (EVOLVE) Trial. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. CJASN 2015; 10: 791-799. 54. Ureña-Torres P, et al. Efficacy of cinacalcet with low-dose vitamin D in incident haemodialysis subjects with secondary hyperparathyroidism. Nephrol. Dial. Transplant 2013; 28: 1241-1254. 55. Wetmor JB, et al. A Randomized Trial of Cinacalcet versus Vitamin D Analogs as Monotherapy in Secondary Hyperparathyroidism (PARADIGM). Clin. J. Am. Soc. Nephrol 2015; 10: 1031-1040. 56. Raggi P, et al. The ADVANCE study: a randomized study to evaluate the effects of cinacalcet plus low-dose vitamin D on vascular calcification in patients on hemodialysis. Nephrol. Dial. Transplant 2011; 26: 1327-1339. 57. Behets GJ, et al. Bone histomorphometry before and after long-term treatment with cinacalcet in dialysis patients with secondary hyperparathyroidism. Kidney Int 2015; 87: 846-856. 58. Jadoul M, et al. Incidence and risk factors for hip or other bone fractures among hemodialysis patients in the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study. Kidney Int 2006; 70: 1358-1366. 59. Nikkel LE, et al. Reduced Fracture Risk With Early Corticosteroid Withdrawal After Kidney Transplant. Am. J. Transplant 2012; 12: 649-659. 60. Evenepoel P, et al. A Randomized Study Evaluating Cinacalcet to Treat Hypercalcemia in Renal Transplant Recipients With Persistent Hyperparathyroidism. Am. J. Transplant 2014; 14: 2545-2555. 61. Bonani M, et al. Effect of Twice-Yearly Denosumab on Prevention of Bone Mineral Density Loss in De Novo 245

π. μαλινδρετoσ, γ. τσoυκα, θ. απoστoλoυ Ελληνική Νεφρολογία, 30, 2018 Kidney Transplant Recipients: A Randomized Controlled Trial. Am. J. Transplant 2016; 16: 1882-1891. *Παρελήφθη στις 29/5/2018 Έγινε αποδεκτή μετά από τροποποιήσεις στις 22/6/2018 * Received for publication 29/5/2018 Accepted in revised form 22/6/2018 Αλληλογραφία Παύλος Μαλινδρέτος Νεφρολογικό Τμήμα Αχιλλοπούλειο Γενικού Νοσοκομείου Βόλου Τηλ.: 6937 445 545 e-mail: pavlosmm@hotmail.com 246