Δημήτρης Ι. Κουφάκης MD, PhD, FEBO Κέντρο Ωχράς Κηλίδας, Λάρισα

Δημήτρης Ι. Κουφάκης MD, PhD, FEBO Κέντρο Ωχράς Κηλίδας, Λάρισα

FFINANCIAL DISCLOSURES Bausch Health Novartis Bayer Thea Η σημερινή παρουσίαση στοχεύει μόνο σε εκπαιδευτικούς σκοπούς και δεν αντικαθιστά την ανεξάρτητη επιστημονική κρίση

ΑΛΛΑΓΕΣ ΣΤΑ ΑΓΓΕΙΑ ΓΗΡΑΝΣΗ ΔΟΜΙΚΕΣ ΑΛΛΑΓΕΣ -Μειωμένο πάχος του χοριοειδούς -Μειωμένης διαμέτρου του αυλού των χοριοτριχοειδικών αγγείων -Αυξημένη αντίσταση στη ροή -Συσσώρευση των προϊόντων αποβλήτων και σύνθεση των drusen -Πάχυνση της μεμβράνη του Bruch -Αλλαγή στη σύνθεση της μεμβράνη του Bruch -Μειωμένη ροή του χοριοειδούς -Μειωμένη αιμάτωση του χοριοειδούς Γενετικοί και Περιβαλλοντικοί Παράγοντες ΗΕΩ AMD, age-related macular degeneration; RPE, retinal pigment epithelium. Ehrlich R et al. Age-related macular degeneration and the aging eye. (2008) Clin Interv Aging 3: 473-482.

Κληρονομικότητα (CFH /ARMS2) Λιποφουσκινογένεση Φλεγμονή φωτο-οξειδωτικό stress Συστηματικοί παράγοντες / περιβάλλον όπως η αρτηριακή υπέρταση, κάπνισμα, αθηροσκλήρωση.

Οξειδωτικό stress και αμφιβληστροειδής Ο αμφιβληστροειδής είναι ιδιαίτερα εκτεθειμένος στο οξειδωτικό στρες: Ραβδία εξωτερικό τμήμα Ραβδία εξωτερικό τμήμα Υψηλή κατανάλωση οξυγόνου. Έκθεση στο ορατό φώς. RPE Χοριοειδικό δίκτυο RPE ROIs Docosahexaenoic acid Debris from phagocytosis Υψηλό ποσοστό πολυακόρεστων λιπαρών οξέων 50% αναλογία στην μεμβράνη του εξωτερικού τμήματος προστασία των φωτοϋποδοχέων και δημιουργία κατάλληλου περιβάλλοντος για την διάσπαση της ροδοψίνης. ROI, reactive oxygen intermediate; RPE, retinal pigment epithelium. Beatty S et al. The role of oxidative stress in the pathogenesis of age-related macular degeneration. (2000) Surv Ophthalmol 45: 115-134.

Οξειδωτικό stress και αμφιβληστροειδής Οξυγόνο Φώς Ελεύθερες ρίζες Θάνατος κυττάρων RPE, και φωτουποδοχέων Ξηρή ΗΕΩ Οξειδωτικό στρες Κυτταρική βλάβη Συσσώρευση φωτοτοξικής λιποφουσκίνης και πρωτεϊνων Drusen

500 mg vitamin C 400 I.U. vitamin E 15 mg beta-carotene 80 mg zinc as zinc oxide 2 mg copper as cupric oxide ΜΕΙΩΣΗ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΕΞΕΛΙΞΗΣ ΣΕ ΠΡΟΧΩΡΗΜΕΝΗ ΗΕΩ ΚΑΤΑ 25% ΓΙΑ ΜΙΑ ΠΕΡΙΟΔΟ 5 ΕΤΩΝ

Ποιές αλλαγές δοκιμάστηκαν στην AREDS2? No beta-carotene 10 mg lutein and 2 mg zeaxanthin 1000 mg of omega-3 fatty acids (350 mg DHA and 650 mg EPA) 25 mg zinc Ω-3 λιπαρά οξέα (DHA+EPA) DHA: θεωρείται βασικό δομικό συστατικό των φωτουποδοχέων EPA: αποτελεί πρόδρομη της DHA ουσία, με αντιφλεγμονώδη δράση

500 mg vitamin C 400 IU vitamin E 15 mg beta-carotene (former smokers-lung cancer) lutein 10mg zeaxanthin 2mg 80 mg zinc oxide* (no change with 25mg) 2mg cupric oxide Ω-3 fatty acids (DHA/EPA 1000mg) Η προσθήκη DHA/EPA ή Λουτείνης/ζεαξανθίνης στην αρχική AREDS σύσταση δεν είχε πρόσθετο συνολικό όφελος στην μείωση κινδύνου για προχωρημένη ΗΕΩ

ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ AREDS ΦΟΡΜΟΥΛΑΣ ΑΠΟΛΥΤΗ ΕΝΔΕΙΞΗ : Ασθενείς με υγρή ΗΕΩ στον ένα οφθαλμό και μεγάλα drusen στον έτερο οφθαλμό ΣΧΕΤΙΚΗ ΕΝΔΕΙΞΗ: Ασθενείς με υψηλού ρίσκου ηλικιακή ωχροπάθεια (αμφοτερόπλευρα μεγάλα drusen)

Συνιστώμενη Ημερήσια Πρόσληψη και Ανώτατα Όρια EU RDA (Recommended Daily Allowance) Maximal daily dose* Vitamin C 80 mg/day 180 mg/day Vitamin E* 12 mg/day 30 mg/day Zinc 10 mg/day 15 mg/day sev.countries 25mg/day EU *the maximal daily dose may be set at different levels in different countries *Contraindications of high-dose vitamin E are patients on warfarin or statins and those with vitamin K deficiency. National Academies press. Summary tables, dietary reference intakes. (2005) Available at: http://www.nap.edu/openbook.php?record_id=10490&page=1319. Accessed May 2011. Commission Directive 2008/100/EC of 28 October 2008 amending Council Directive 90/496/EEC on nutrition labelling for foodstuffs as regards recommended daily allowances, energy conversion factors and definitions. Available at: http://eur-lex.europa.eu/lexuriserv/lexuriserv.do?uri=oj:l:2008:285:0009:0012:en:pdf. Accessed May 2011. Office of Dietary Supplements National Institutes of Health. Dietary Supplement Fact Sheet: Zinc. (2009) Available at: http://ods.od.nih.gov/factsheets/zinc.asp. Accessed May 2011.

Επιλογή των AREDS συστατικών Οι βιταμίνες C κ E επελέγησαν λόγω της αντιοξειδωτικής τους δράσης. Η βιταμίνη Ε θεωρείται ότι προστατεύει την βιτ.α από οξειδωτική εκφύλιση Το β-καροτένιο χρησιμοποιήθηκε στην έρευνα λόγω αντιοξειδωτικής δράσης στην ωχρά κηλίδα, αλλά και γιατί δεν ήταν εμπορικά διαθέσιμα η λουτείνη και ζεαξανθίνη Η λουτείνη και η ζεαξανθίνη συνιστούν χρωστικές της ωχράς κηλίδας. Αποτελούν φίλτρο σε μικρού μήκους κύματος ακτινοβολίες(μπλε φως) και έχουν ισχυρή αντιοξειδωτική δράση

Επιλογή των AREDS συστατικών Ο ψευδάργυρος επελέγη για την αντιοξειδωτική του δράση Ο χαλκός περιλαμβάνεται στις AREDS διότι σε υψηλές δόσεις (80mg) ο ψευδάργυρος μπορεί να προκαλέσει ανεπάρκεια χαλκού Ω-3 λιπαρά οξέα (DHA+EPA) DHA: θεωρείται βασικό δομικό συστατικό των φωτουποδοχέων EPA: αποτελεί πρόδρομη της DHA ουσία

Ω-3 Εικοσιδυεξαενοϊκό οξύ (DHA): Ρόλος στον οφθαλμό Δομικός: o βασικό δομικό ρόλο στον αμφιβ/δη και ειδικότερα στο εξωτερικό τμήμα των φωτοϋποδοχέων. Λειτουργικός: o Δημιουργία κατάλληλου περιβάλλοντος για την διαδικασία φωτομετατροπής. Fatty acid chains Phospholip id molecules Rhodopsin molecule Outer segment Inner segment Synaptic ending Figure taken from Neuringer M. Infant vision and retinal function in studies of dietary long-chain polyunsaturated fatty acids: methods, results, and implications. (2000) Am J Clin Nutr 71 (Suppl): 256S-267S. Reproduced with permission from the American Society for Nutrition. SanGiovanni JP, Chew EY. The role of omega-3 long-chain polyunsaturated fatty acids in health and disease of the retina. (2005) Prog Retin Eye Res 24: 87-138. Bazan NG. Homeostatic regulation of photoreceptor cell integrity: significance of the potent mediator neuroprotectin D1 biosynthesized from docosahexaenoic acid: the Proctor Lecture. (2007) Invest Ophthalmol Vis Sci 48: 4866-4881.

Ω-3 Εικοσιδυεξαενοϊκό οξύ (DHA): Ρόλος στον οφθαλμό Προστατευτικός: o Κατά της απόπτωσης o Αντοξειδωτικό o Κατά της αγγειογένεσης o Αντιφλεγμονώδης δράση Figure taken from Neuringer M. Infant vision and retinal function in studies of dietary long-chain polyunsaturated fatty acids: methods, results, and implications. (2000) Am J Clin Nutr 71 (Suppl): 256S-267S. Reproduced with permission from the American Society for Nutrition. SanGiovanni JP, Chew EY. The role of omega-3 long-chain polyunsaturated fatty acids in health and disease of the retina. (2005) Prog Retin Eye Res 24: 87-138. Bazan NG. Homeostatic regulation of photoreceptor cell integrity: significance of the potent mediator neuroprotectin D1 biosynthesized from docosahexaenoic acid: the Proctor Lecture. (2007) Invest Ophthalmol Vis Sci 48: 4866-4881.

Ω-3 Εικοσιπενταενοϊκό οξύ (EPA): Ρόλος Επηρεάζει τον μεταβολισμό του αραχιδονικού οξέος Φλεγμονή Καταστέλλει την ενεργοποίηση και έκφραση του υποδοχέα VEGF νεοαγγείωση EPA, eicosapentaenoic acid; RPE, retinal pigment epithelium; VEGF, vascular endothelial growth factor. SanGiovanni JP, Chew EY. The role of omega-3 long-chain polyunsaturated fatty acids in health and disease of the retina. (2005) Prog Retin Eye Res 24: 87-138.

Ω-3:συνιστώμενα επίπεδα πρόσληψης Αμερικάνικη Καρδιολογική Εταιρεία: ασθενείς με στεφανιαία νόσο (με παρακολούθηση ιατρού): κατανάλωση περίπου 1 g/ημέρα Ω-3 PUFAs. Στις ΗΠΑ, 3 g/ημέρα Ω-3 PUFAs (ιχθυέλαια) θεωρείται ασφαλής. Κατάλληλη Πρόσληψη EPA+DHA = 250 mg/ημέρα Ασφαλής κατανάλωση μέχρι 3 g/ημέρα-fda European Food Safety Authority. Opinion on Dietary Reference Values for fats, including saturated fatty acids, polyunsaturated fatty acids, monounsaturated fatty acids, trans fatty acids, and cholesterol (2010) The EFSA Journal 8: 1461. US Food and Drug Administration. GRAS Notice Inventory: GRN No. 200. (2006) Available at: http://www.accessdata.fda.gov/scripts/fcn/fcndetailnavigation.cfm?rpt=graslisting&id=200. Accessed May 2011. US Food and Drug Administration. Qualified claims about cardiovascular disease risk: omega-3 fatty acids and coronary heart disease. (2004) Available at: http://www.fda.gov/food/labelingnutrition/labelclaims/qualifiedhealthclaims/ucm073992.htm#omega3. Accessed May 2011.

vs

EUREYE :Prevalence of age-related maculopathy in older Europeans: the European Eye Study. Augood CA 1, Vingerling JR, de Jong PT, Chakravarthy U, Seland J, Soubrane G, Tomazzoli L, Topouzis F, Bentham G, Rahu M, Vioque J, Young IS, Fletcher 2008 Oily fish consumption, dietary docosahexaenoic acid (DHA) and eicosapentaenoic acid (EPA) intakes, and associations with neovascular age-related macular degeneration Conclusions: Eating oily fish at least once per week compared with less than once per week was associated with a halving of the odds ratios for NV-AMD Eating oily fish twice per week or more was associated with a further reduction in the odds ratio for NV-AMD. Διατροφική πρόσληψη DHA/EPA τουλάχιστον 1 φορά την εβδομάδα σχετίζεται με μείωση κατά 50% του λόγου των πιθανοτήτων για υγρή ΗΕΩ (OR=0.50; 95% CI: 0.28, 0.88; P=0.02)

14 ασθενείς με υγρή ΗΕΩ υπό anti-vegf θεραπεία 9 ασθενείς σε αγωγή με 200mg DHA/400mg EPA Επίπεδα VEGF στο υαλοειδές CFT 6 φορές χαμηλότερα επίπεδα VEGF στο υαλοειδές ασθενών που λάμβαναν ω-3 λιπαρά οξέα (P=0.0308) CFT: σημαντική μείωση κατά 25% σε ασθενείς που λάμβαναν ω-3 λιπαρά οξέα (p=0.0138)

ΝΑΤ2 study (Nutritional AMD Treatment 2 study) 2013 263 Ασθενείς με αρχόμενη HEΩ στον υπό μελέτη οφθαλμό και υγρή ΗΕΩ στον άλλο Ασθενείς που λαμβάνουν 840 mg DHA/270 EPA την ημέρα ασθενείς placebo Παρακολούθηση για 3 χρόνια υπό μελέτη ο χρόνος εμφάνισης CNV

ΝΑΤ2 study (Nutritional AMD Treatment 2 study) Ασθενείς με συνεχώς υψηλά επίπεδα EPA/DHA στην μεμβράνη των ερυθροκυττάρων (RBCM)*, είχαν στατιστικά υψηλότερη προστασία από την ΗΕΩ, σε σύγκριση με άτομα, με μόνιμα χαμηλά αντίστοιχα επίπεδα EPA/DHA. (HR 0.32,95% CI 0.10-0.99) *Η μέτρηση των επιπέδων EPA/DHA στην μεμβράνη των ερυθροκυττάρων(rbcm) θεωρείται πιο αξιόπιστος δείκτης EPA/DHA σε σύγκριση με τα επίπεδα ορού αίματος

AREDS 2 NAT 2 Μέτρηση επιπέδων στον ορό αίματος Μέτρηση επιπέδων στην μεμβράνη ερυθροκυττάρων

-Στην AREDS και AREDS2, οι συμμετέχοντες θεωρούνται ότι βρίσκονται σε υψηλά διατροφικά επίπεδα, καθώς, εκτός των συμπληρωμάτων της έρευνας, έπαιρναν και επιπλέον σκευάσματα πολυβιταμινών. Συνεπώς δεν υπήρχε πραγματικό placebo group. -Τα άτομα αυτά δεν είναι αντιπροσωπευτικά του γενικού πληθυσμού. -Στην AREDS2, 11% των συμμετεχόντων στο control group, λάμβαναν επιπλέον συμπληρώματα DHA/EPA, αντίθετα με το πρωτόκολλο της έρευνας

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ Η AREDS και AREDS2 αποτελούν σημαντικά βήματα στη διατροφική αντιμετώπιση της ΗΕΩ. Τα θετικά ευρήματα νέων ερευνών για τον ρόλο των ω-3 λιπαρών οξέων, καθώς και κάπoιες επισημάνσεις στον σχεδιασμό και την ερμηνεία των αποτελεσμάτων των AREDS, μας κάνει διστακτικούς στο να κλείσουμε το κεφάλαιο των ω-3 λιπαρών οξέων στην αντιμετώπιση της ΗΕΩ. Ποιά είναι η ιδανική συγκέντρωση DHAκαι EPA? Ποιά είναι η ιδανική αναλογία DHA/ EPA?

EU RDA (Recommen ded Daily Allowance) Maximal daily dose* Vitamin C Vitamin E* 80 mg/day 180 mg/day 12 mg/day 30 mg/day Zinc 10 mg/day 15 mg/day sev.countries 25mg/day EU Κατάλληλη Πρόσληψη EPA+DHA = 250 mg/ημέρα Ασφαλής κατανάλωση μέχρι 3 g/ημέρα-fda