Γ.Ν. ΚΑΛΑΜΑΤΑΣ - ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΑΘΗΜΑΤΩΝ ΣΥΝΕΧΙΖΟΜΕΝΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΕΚΠΑΙ ΕΥΣΗΣ Εισαγωγή στην αντιμικροβιακή χημειοθεραπεία Βρυώνης Ευάγγελος Παθολόγος Λοιμωξιολόγος ΓΝ Καλαμάτας
Αρχικά, σαν Αντιβιοτικά (Antibiotics) ορίστηκαν τα Χημειοθεραπευτικά φάρμακα που παράγονται με βιοσυνθετική μέθοδο (καλλιέργειες μικροβίων). Επειδή όμως ο τομέας παραγωγής απέκτησε μεγάλη ευρύτητα (μικροβιοκτόνα-αντιβιοτικά, κυτταροστατικά-αντιβιοτικά, διάφορα αντιβιοτικά) επεκράτησε να ονομάζονται αντιβιοτικά οι βιοσυνθετικώς παραγόμενες αντιμικροβιακές ουσίες. Στην πράξη, όμως, δεν πρέπει να ταυτίζονται οι όροι αντιμικροβιακά και αντιβιοτικά, γιατί π.χ. οι Σουλφοναμίδες δεν είναι αντιβιοτικά.
Το 80% της ιστορίας της γης συνδυάζεται μόνο με την ύπαρξη των μικροοργανισμών Η σημασία των μικροοργανισμών είναι πολύ μεγαλύτερη από τις ασθένειες για τις οποίες λίγοι από αυτούς ευθύνονται Γαστρονομικές απολαύσεις Πετρέλαιο Αποδόμηση αποβλήτων Κατασκευή αντιβιοτικών Γενετική μηχανική Εργαλεία για τη γενετική τροποποίηση
4
Eukaryotic cell Prokaryotic cell (e.g. animal) Rough endoplasmic Cell membrane reticulum Nucleus Pili Nucleoid Flagellum Cell wall Gram + Gram - Granule Capsule Cytoplasm Cell (inner) membrane Outer membrane Mitochondria Ribosomes Cell wall
Hans Christian Gram, 1884 Σύνθετη διαφορική χρώση Διαχωρίζει τα κύτταρα ανάλογα με την κατασκευή του κυτταρικού τοιχώματος Gram θετικά βακτήρια Clusters: Staphylococci Diplococci Gram αρνητικά βακτήρια Chains: Streptococci Bacilli
7 Cinchona Bark (Quinlne).2500 π.χ. Πρακτική Ιατρική Παρατήρηση η και Πειραματισμός Κινέζοι, Αιγύπτιοι, Έλληνες, Άραβες, Ινδιάνοι 1400 υδράργυρος για τη θεραπεία σύφιλης 1676 Antonie van Leeuwenhoek
8 1857 1914 Η χρυσή εποχή της Μικροβιολογίας 1877 Louis Pasteur. σχέση μεταξύ μικροβίων και λοιμώξεων 1908-1910 Paul Erlich ο πατέρας της σύγχρονης χημειοθεραπείας Salvarsan. 1928. O Alexander Fleming παρατήρισε ότι ο μύκητας Penicillium παρήγαγε μια ουσία την πανικιλλίνη που περιορίζε τον S. aureus. 1938 Παρασκευή καθαρής μορφής προς στρατιωτική χρήση σε USΑ & UK.
ertapenem tigecyclin daptomicin linezolid telithromicin quinup./dalfop. p cefepime of anti-infectives ciprofloxacin aztreonam norfloxacin imipenem cefotaxime clavulanic ac. cefuroxime gentamicin cefalotina nalidíxico ac. ampicillin methicilin vancomicin rifampin i chlortetracyclin streptomycin pencillin G prontosil The development
Antibiotic resistance & development of anti-infectives The action and reaction principle new antimicrobial agent new resistance mechanisms new resistance mechanisms new antimicrobial agent new resistance mechanisms new antimicrobial agent new resistance mechanisms
11 Νέα αντιμικροβιακά >1998 Αντιμικροβιακοί παράγοντες που εγκρίθηκαν μεταξύ 1983-2004
Major resistance Antibiotic Mechanism of action mechanisms β-lactams Inactivate PBPs (peptidoglycan synthesis) β-lactamases Low affinity PBPs Efflux pumps Glycopeptides Bind to precursor of peptidoglycan Modification of precursor Aminoglycosides Inhibit protein synthesis (bind to 30S subunit) Modifying enzymes (add adenyl or Phosphate) Macrolides Inhibit protein synthesis (bind to Methylation of rrna 50S subunit) Efflux pumps (Fluoro)Quinolones Inhibit topoisomerases (DNA synthesis) Altered target enzyme Efflux pumps
Μικροβιακή αποικία Heteroresistance Άμεση επιλογή μετά από Έκθεση σε αντιμικροβιακό Τελικός πληθυσμός Ευαίσθητο Δείκτης Αντοχή Ανθεκτικό Heteroresistance the growth of one bacterial subpopulation at a higher antibiotic concentration than predicted d by the MIC for most cells S. aureus and Vancomycin C. neoformans & azoles M. tuberculosis & rifampicin A. baumanii carbapenems & colistin H. Pylori & metronidazole & amoxicillin illi S. Pneumoniae & penicillin.
Antibiotic use and resistance in the hospital MRSA: temporal series (Aberdeen, 1996-2000) Monnet et al. Emerg Infect Dis 2004; 10:1432-41
Pharmacokinetics Some people are more equal than others
Φαρμακοκινητική Η φαρμακο-κινητική περιγράφει με μαθηματικούς τύπους τις διαδικασίες της απορρόφησης, της κατανομής, του μεταβολισμού και της απομάκρυνσης του φαρμάκου από τον οργανισμό πώς ο οργανισμός επηρεάζει το φάρμακο Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες καθορίζουν την κατάλληλη λ δόση και την καλύτερη οδό χορήγησης του φαρμάκου PK χρόνος Συνήθως οι υπολογισμοί βασίζονται στη μέτρηση της πυκνότητας του αντιβιοτικού στον ορό κατά τη διάρκεια του χρόνου
Φαρμακοκινητική Απορρόφηση χορήγηση από το στόμα Φυσικοχημικές ιδιότητες του μορίου λιποδιαλυτά υδατοδιαλυτά μόρια μη ιονισμένα ιονισμένα μόρια αδρανές προφάρμακο (cefuroxim axetil axetil, cefpodoxim proxetil, erythromycin estolate, pivampicillin) τροποποίηση του μορίου (erythromycin, clarithromycin, ketolides) Λειτουργία του γαστρεντερικού τροφή στο στομάχι (ριφαμπικίνη, cefuroxim axetil) άλλα φάρμακα (τετρακυκλίνη, κινολόνες) pη στομάχου (σουλφοναμίδες, κετοκοναζόλη) ακεραιότητα του βλεννογόνου κινητικότητα του γαστρεντερικού ύ( (ειλεός, λ ό δά διάρροια) ) επαρκής αιμάτωση (shock) azithromycin,
Φαρμακοκινητική Βιοδιαθεσιμότητα : το μέτρο της απορρόφησης Το ποσοστό της χορηγούμενης δόσης που φθάνει στη συστηματική κυκλοφορία μετά από εξωαγγειακή (από του στόματος ή ενδομυϊκή) χορήγηση Βιοδιαθεσιμότητα (%) διαφόρων αντιμικροβιακών φαρμάκων Αμπικιλλίνη 40 Οφλοξασίνη 90 Αμοξυκιλλίνη 60 Νορφλοξασίνη 40 Σεφακλόρη 60 Μετρονιδαζόλη 75 Κεφιξίμη 45 Ροξιθρομυκίνη 40 Κεφουροξίμη 50 Αζιθρομυκίνη 40 Σιπροφλοξασίνη 70 Κλαριθρομυκίνη 55
PK PD χρόνος PK / PD συγκέντρωση χρόνος Φαρμακοκινητική και φαρμακοδυναμική
MIC Έκθεση μικροβιακού εναιωρήματος σε διαφορετικές συγκεντρώσεις αντιβιοτικού Θρεπτικό υλικό + Βακτήριο + Αντιβιοτικό Συγκέντρωση αντιβιοτικού (µg/ml) Μάρτυρας (χωρίς αντιβιοτικό) Η ΕΛΑΧΙΣΤΗ ΑΝΑΣΤΑΛΤΙΚΗ ΠΥΚΝΟΤΗΤΑ 0.25 0.5 1 2 4 8 16 32 64 Η Μικρότερη συγκέντρωση αντιβιοτικού που δεν επιτρέπει την ανάπτυξη του μικροοργανισμού in vitro
Ελάχιστη Ανασταλτική Πυκνότητα Minimum Inhibitory Concentration (MIC) Ελάχιστη Βακτηριοκτόνος Πυκνότητα Minimal Bactericidal Concentration (MBC)
MIC MIC - MBC MBC 1 2 4 8 16 32 64 128 MIC Βακτηριοκτόνο Bactericidal (MBC/MIC < 4) MBC 1 2 4 8 16 32 64 128 Βακτηριοστατικό- Bacteriostatic (MBC/MIC > 4)
the greater the ignorance, the greater the dogmatism. Sir William Osler, M.D.,C.M., 1st Baronet (July 12, 1849 December 29, 1919) http://www.journals.uchicago.edu/doi/pdf/10.1086/381972 CID 2004:38 (15 March)
Βελτιστοποίηση η και εξατομίκευση θεραπείας Αύξηση Αποτελεσματικότητας Ελάττωση τοξικότητας και ανεπιθύμητων ενεργειών Αποφυγή φ ήανάπτυξης αντοχής
26
27
Large Interindividual Variability in Voriconazole Plasma Concentrations Genotypic variation in the metabolizing enzyme CYP2C19 The frequency of poor metabolizers tbli (ith (either heterozygous or homozygous) is higher among Asian patients (20% to 30%), Black or White patients (2% to 5%) Δεν θέλεις να σου συμβεί όταν θεραπεύεις λοίμωξη από ασπέργιλο
Οβ βαριά ασθενής αποτελεί ξεχωριστή παθοφυσιολογική οντότητα που κάνει ακόμα πιο δύσκολη την πρόβλεψη της αποτελεσματικότητα ς ή της τοξικότητας
Που είναι το παθογόνο και που το αντιμικροβιακό ;
φθοριοκινολόνες AUC / MIC AUC / MIC είναι η παράμετρος >125 το μαγικό νούμερο Forrest et al Antimicrob Agents Chemother. 1993 May;37(5):1073 81.
Ambrose PG, et al.
ΑΜΙΝΟΓΛΥΚΟΣΙΔΕΣ C max/mic Όσο υψηλότερη είναι η συγκέντρωση, τόσο ταχύτερος είναι ο ρυθμός θανάτωσης των μικροοοργανισμών. Άρα, η θανάτωση είναι δοσοεξαρτώμενη Ο ρυθμός θανάτωσης αυξάνει αυξανομένης της συγκέντρωσης, μέχρι το επίπεδο 10-12 x MIC. Πάνω από αυτό το επίπεδο δεν αυξάνεται η δραστικότητα
ΑΜΙΝΟΓΛΥΚΟΣΙΔΕΣ -PD H χορήγηση η μια φορά την ημέρα αυξάνει την πιθανότητα να επιτευχθούν συγκεντρώσεις έως και 10-12 x MIC. παρατείνει το PAE Μειώνει την πιθανότητα ανάπτυξης αντοχής Μειώνει την τοξικότητα
T > MIC και ικανοποιητικό βακτηριολογικό αποτέλεσμα έναντι S. pneumoniae και H. influenzae κρίζωση ης (%) Ποσ σοστό ε 100 80 60 40 20 0 Craig, ECCMID 2000 0 20 40 60 80 100 T >MIC 40-50 % Μέση ωτίτιδα Παραρρινοκολπίτιδα ρρ Τ > MIC (% του μεσοδιαστήματος μεταξύ των δόσεων)
T>MIC Ο ίδιος για όλες τις β-λακτάμες
Λοιμώδης Ενδοκαρδίτιδα νόσημα πρότυπο εξατομίκευσης αντιμικροβιακής θεραπείας ( εδώ μαθαίνουν οι ειδικευόμενοι ιατροί στην πράξη να ρυθμίζουν τη στάθμη των αντιβιοτικών) υψηλό ποσοστό επιπλοκών και θνητότητα (Αιμοδυναμική αστάθεια Πολυοργανική ανεπάρκεια) ανάγκη για Μακροχρόνια αγωγή με εν δυνάμει τοξικά φάρμακα Συχνά έχεις κάνει τα πάντα σωστά (in vitro) οασθενής(in vivo) δεν ανταποκρίνεται βακτηριοκτόνου δράσης ορού Συνέργειες αντιβιοτικών
Λοιμώδης Ενδοκαρδίτιδα Πεδία δοκιμών και αντιπαραθέσεων Η λοιμώδης ενδοκαρδίτιδα αποτελεί νόσημα πρότυπο επιστημονικής αντιπαράθεσης και πεδίο κατάρριψης πολλών μύθων Π.χ. Χορήγηση 2 αντιβιοτικών με ίδιο μηχανισμό δράσης treatment of Enterococcus faecalis (VRE) endocarditis with ampicillin plus ceftriaxone Continuous infusion treatment J Infect. 2009 Dec;59(6):387 93. Epub 2009 Sep 17. Ann Intern Med. 2007 Apr 17;146(8):574 9.
Η ΕΝ ΟΚΥΤΤΑΡΙΑ ΕΙΣΟ ΟΣ ΤΩΝ ΑΝΤΙΜΙΚΡΟΒΙΑΚΩΝ Ενδο-/εξω-κυττάρια / συγκέντρωση β-λακτάμες 0 Μακρολίδες αρο 100-100000 00000 Κινολόνες 4-10 Αμινογλυκοσίδες 2-4 Carryn S, et al. Infect Dis Clin Nor Amer 2003, 17: 615
Άλλες ιδιότητες αντιβιοτικών prosthetic device associated infections και Biofilms Ριφαμπικίνη Antimicrobial and immunomodulatory effect of clarithromycin on macrolide resistant Mycoplasma pneumoniae J Med Microbiol. 2010 Jun;59(Pt 6):693 701. Epub 2010 Mar 11.
44
Επιτήρηση χρήσης αντιμικροβιακών (Antibiotic b stewardship) dh Πρωταρχικός στόχος Team Working Βελτιστοποίηση κλινικής έκβασης Αδιανόητο για τα με παράλληλη ελαχιστοποίηση Ελληνικά δεδομένα των επιπτώσεων από την χρήση Ιατρός + Νοσηλευτής αντιμικροβιακών συμπεριλαμβανομένης της + Κλινικός Φαρμακοποιός τοξικότητας και ανάπτυξης ανθεκτικών στελεχών Δευτερεύων στόχος Μείωση κόστους υγείας χωρίς επηρεασμό της παρεχόμενης ποιότητας υγείας
Ερώτηση : Είναι η εξατομίκευση και η στενή παρακολούθηση της θεραπείας «σημαντικότερη» στα αντιμικροβιακά από οποιαδήποτε άλλη κατηγορία φαρμάκων? Η λάθος δόση (υποθεραπευτική ή τοξική) άλλων φαρμάκων μπορεί να βλάψει το άτομο που τα λαμβάνει. Η λάθος δόση αντιμικροβιακών έχει άμεσο μετρήσιμο αντίκτυπο την κοινότητα (τοπική αλλά και παγκόσμια) Τοξικές δόσεις ή ανεπιθύμητες ενέργειες αντιβιοτικών μπορούν να αφήσουν μόνιμες βλάβες σε άτομο που μετά την λοίμωξη θα ήταν υγιές και θα συνέχιζε κανονικά την ζωή του χωρίς κανένα απολύτως πρόβλημα υγείας Κυνήγι ζωντανού οργανισμού μέσα σε έναν άλλο ζωντανό οργανισμό.
ΑΝΤΟΧΗ Σύνδεση με πρωτεΐνες κατανομή δραστικότητα αντοχή Τα επίπεδα του δραστικού κλάσματος του αντιμικροβιακού παράγοντα στο σημείο της λοίμωξης δεν είναι υψηλά αρκετά ώστε να αναστείλουν τους μικροοργανισμούς
Σύνδεση με πρωτεΐνες > 90% Oxacillin, ceftriaxone, ertapenem, teicoplanin, daptomycin, fucidic acid > 70% Cefazolin, rifampicin, tigecycline >30% Penicillin G, cefixime, cefotaxime, erythromycin, clarithromycin Azithromycin, moxifloxacin, vancomycin, linezolid, telithromycin >10% Amoxicillin, piperacillin, cefpodoxime, cefuroxime, ceftazidime Ciprofloxacin, i levofloxacin, medronidazole <10% Meropenem, imipenem, aminoglycosides
ΑΝΤΟΧΗ Σύνδεση με πρωτεΐνες κατανομή δραστικότητα αντοχή Τα επίπεδα του δραστικού κλάσματος του αντιμικροβιακού παράγοντα στο σημείο της λοίμωξης δεν είναι υψηλά αρκετά ώστε να αναστείλουν τους μικροοργανισμούς Συγκέντρωση στους ιστούς Πού είναι το παθογόνο; Πού είναι το αντιβιοτικό ;
Είναι ητεικοπλανίνη είναι καλή επιλογή για λοίμωξη αναπνευστικού ;
Πια είναι η δόση της τεικοπλανίνης
Β-λακτάμες 5 ένζυμα του κόκκου φτιάχνουν πεπτιδογλυκάνη Στα ευαίσθητα στελέχη και τα 5 συνδέονται με το αντιβιοτικό. Σε λιγότερο ευαίσθητα 1 ή περισσότερα ένζυμα έχουν ελαττωμένη affinity για το αντιβιοτικό. Ξεπερνιέται με αύξηση της δοσολογίας.
Ισχύει μόνο για τα β-λακταμικά και μάλιστα σε διαφορετικό βαθμό
H έννοια ανθεκτικός και ευαίσθητος είναι σχετικές
Post-exposure effects Post-antibiotic tibi ti effect (PAE) Sub-MIC effect Post-antibiotic sub-mic effect (PA SME) Post MIC effect (PME) Postantibiotic Leukocyte Enhancement effect (PALE) Standardization of pharmacokinetic/pharmacodynamic terminology for anti-infective drugs: an update Mouton et al. JAC 2005; 55:601-607
PAE έναντι Gram (+) PAE έναντι Gram (-) Αντιβιοτικό ώρες Πενικιλλίνες 1-2 Κεφαλοσπορίνες 1-2 Καρβαπενέμες 1-2 Κινολόνες 1-3 Αναστολείς πρωτεϊνοσύνθεσης 3-5 Αντιβιοτικό ώρες Πενικιλλίνες 0 Κεφαλοσπορίνες 0 Καρβαπενέμες (1) Κινολόνες 1-3 Αναστολείς πρωτεϊνοσύνθεσης 3-8 Αμινογλυκοσίδες 2-4
ΚΛΙΝΙΚΗ ΣΗΜΑΣΙΑ ΦΚ/Φ ΦΚ/Φ συσχέτιση Σύσταση Αμινογλυκοσίδες Cmax/MIC Υψηλές Κινολόνες AUC/MIC εφάπαξ δόσεις Κετολίδες ( 10:1) β-λακτάμες Μακρολίδες? Γλυκοπετίδια Λινεζολίδη Μακρολίδες? Craig WA. Infect Dis Clin Nor Amer 2003, 17: 479 T>MIC AUC/MIC Συχνή χορήγηση ( 50-60%) Αύξηση ποσότητας φαρμάκου ( 30-50/1 125/1)
Από τα 10 14 κύτταρα μας μόνο το 10% είναι «ανθρώπινα» τα υπόλοιπα είναι βακτήρια Χρόνος διπλασιασμού βακτηριδίων 20 Xρόνος διπλασιασμού ανθρώπου 30 xρόνια Η χρήση των αντιβιοτικών προάγει την επιλογή ανθεκτικών στελεχών Τα βακτήρια έχουν πολύ αποτελεσματικούς μηχανισμούς μεταβίβασης μηχανισμών αντοχής Ο ρυθμός ανάπτυξης νέων αντιβιοτικών έχει μειωθεί ενώ η ανθεκτικότητα των μικροβίων αυξάνει