ΔΙΑΔΙΚΤΥΑΚΗ ΕΦΑΡΜΟΓΗ ΓΙΑ ΤΗΝ ΠΡΟΣΟΜΟΙΩΣΗ ΤΗΣ ΚΙΝΗΤΙΚΗΣ ΚΑΙ ΤΟΝ ΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΜΟ ΤΗΣ ΒΕΛΤΙΣΤΗΣ ΔΟΣΟΛΟΓΙΑΣ ΦΑΡΜΑΚΩΝ Σ. Ντούσκας, Ε. Αναγνωστοπούλου, Χ. Σαρίμβεης Τμήμα Χημικών Μηχανικών, Εθνικό Μετσόβιο Πολυτεχνείο Π. Σωπασάκης IMT Institute for Advanced Studies Lucca ΠΕΡΙΛΗΨΗ Στην παρούσα εργασία παρουσιάζεται μια διαδικτυακή εφαρμογή για την προσομοίωση της εξέλιξης των συγκεντρώσεων φαρμακευτικών ουσιών, σε διάφορα όργανα ζωντανών οργανισμών. Για το σκοπό αυτό, γίνεται χρήση Φαρμακοκινητικών Μοντέλων βασισμένων στη Φυσιολογία (Physiologically Based Pharmacokinetic Model-PBPK). Με βάση αυτά τα μαθηματικά μοντέλα, προσομoιώνεται η εξέλιξη της συγκέντρωσης του φαρμάκου, ώστε να μπορεί ο θεράπων ιατρός ή ένα αυτοματοποιημένο σύστημα να επιλέξει την κατάλληλη δοσολογία. Στην εφαρμογή υλοποιείται επίσης μια μεθοδολογία προβλεπτικού ελέγχου (Model Predictive Control MPC), για τη ρύθμιση της συγκέντρωσης της φαρμακευτικής ουσίας. Το βασικό πλεονέκτημα του προβλεπτικού ελέγχου είναι η ικανότητα που έχει να λαμβάνει υπόψιν, περιορισμούς που πρέπει να επιβληθούν στο σύστημα. Για την περίπτωση της δοσολογίας φαρμάκων, τέτοιοι περιορισμοί μπορεί να προκύπτουν από την τοξικότητα φαρμακευτικών ουσιών σε περίπτωση υπερδοσολογίας. Επειδή δεν είναι δυνατή η μέτρηση της συγκέντρωσης του φαρμάκου σε όλα τα όργανα που χρησιμοποιούνται στο μοντέλο, θεωρείται ότι γίνεται μέτρηση της συγκέντρωσης μόνο στο αίμα. Για τον υπολογισμό των υπολοίπων, γίνεται χρήση παρατηρητή κατάστασης. Έτσι το συνολικό σύστημα (παρατηρητής κατάστασης και ελεγκτής MPC) επιτυγχάνουν την επιθυμητή συγκέντρωση στα όργανα που ενδιαφέρουν, ενώ παράλληλα ικανοποιούνται όλοι οι περιορισμοί που έχουν τεθεί, παρά ενδεχόμενα σφάλματα στη μοντελοποίηση, διαταραχές και θορύβους στις μετρήσεις. ΕΙΣΑΓΩΓΗ Ο καθορισμός της βέλτιστης δοσολογίας ενός φαρμάκου, είναι θεμελιώδες ζήτημα στη ιατρική, και θεωρείται ίσης σημασίας με την ίδια την ανακάλυψη μιας φαρμακευτικής ουσίας[1]. Για τη μελέτη και την προσομοίωση της δυναμικής εξέλιξης της συγκέντρωσης των φαρμάκων σε οργανισμούς γίνεται χρήση Φαρμακοκινητικών Μοντέλων με βάση την Φυσιολογία (PBPK). Τα μαθηματικά αυτά μοντέλα χρησιμοποιούνται εκτενώς σε τοξικολογικές μελέτες, στην αντιμετώπιση του διαβήτη και σε πολλές ακόμα φαρμακευτικές εφαρμογές[2,3]. Τα PBPK μοντέλα βασίζονται σε θεμελιώδεις αρχές, όπως η διατήρηση της μάζας, κινητική των αντιδράσεων κ.α., και μαθηματικά περιγράφονται ως συστήματα διαφορικών εξισώσεων[4]. Σε προηγούμενη εργασία[5] αναπτύχθηκε μεθοδολογία προσδιορισμού της βέλτιστης δοσολογίας φαρμάκων, με την εφαρμογή της θεωρίας προβλεπτικού ελέγχου (Model Predictive Control MPC), θεωρώντας ένα μοντέλο PBPK ως ένα δυναμικό σύστημα μονής-εισόδου πολλών-εξόδων (Single Input Multiple Outputs, SIMO), στα οποία η είσοδος είναι ο ρυθμός έγχυσης του φαρμάκου, και οι μεταβλητές κατάστασης είναι οι συγκεντρώσεις του φαρμάκου στα διάφορα όργανα που περιλαμβάνονται στο μοντέλο. Ο προβλεπτικός έλεγχος είναι μια προηγμένη μορφή βέλτιστου ελέγχου, με βασικό χαρακτηριστικό την ικανότητα να λαμβάνει υπόψη κατά την βελτιστοποίηση περιορισμούς που τίθενται είτε στις μεταβλητές εισόδου, είτε στις μεταβλητές κατάστασης του συστήματος[6,7]. Η παρούσα εργασία εστιάζει σε μια web-εφαρμογή, στην οποία ο χρήστης μπορεί να χρησιμοποιήσει ένα ήδη κατασκευασμένο μοντέλο PBPK, ή να δημιουργήσει ένα νέο μοντέλο ή να τροποποιήσει ένα υπάρχον μοντέλο. Στη συνέχεια μπορεί να δώσει κάποιο προφίλ δοσολογίας του φαρμάκου και να προσομοιώσει την απόκριση ως προς τις συγκεντρώσεις της ουσίας στα όργανα που περιλαμβάνονται στο σύστημα. Ακόμα υπάρχει η δυνατότητα να εφαρμόσει την τεχνική του προβλεπτικού ελέγχου για τον προσδιορισμό της βέλτιστης δοσολογίας του φαρμάκου. Μπορεί δηλαδή να θέσει έναν στόχο για την συγκέντρωση του φαρμάκου σε κάποιο όργανο, καθώς και τους περιορισμούς για το συγκεκριμένο μοντέλο. Έτσι προκύπτει το προφίλ της εισόδου, δηλαδή του ρυθμού έγχυσης του φαρμάκου στον οργανισμό, και η συγκέντρωση του, στα διάφορα όργανα που έχει συμπεριλάβει στο μοντέλο του. ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΑ ΜΟΝΤΕΛΑ ΜΕ ΒΑΣΗ ΤΗ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ (PBPK Models) Στα μοντέλα PBPK, τα όργανα που τα απαρτίζουν χωρίζονται σε τέσσερις βασικές κατηγορίες. Τα μεταβολίζοντα, τα μη-μεταβολίζοντα, τους πνεύμονες και το αίμα. Στη συνέχεια θα χρησιμοποιείται ο i συμβολισμός C v [μg L 1 ] για την συγκέντρωση του φαρμάκου στο αίμα στο όργανο i. Με V i [L] και V i bl [L]
συμβολίζεται ο όγκος του ιστού και του αίματος στο όργανο i ενώ με C i [μ g L] η συγκέντρωση στον ιστό του αντίστοιχου οργάνου. Ακόμα με Q i [L h 1 ] συμβολίζεται ο σταθερός ογκομετρικός ρυθμός ροής του αίματος προς και από το όργανο i, ενώ με C art [μ g L], Q c [L h 1 ] η συγκέντρωση του φαρμάκου στις αρτηρίες και ο ρυθμός της καρδιακής ροής. Τέλος με u[μ g L], συμβολίζεται ο ρυθμός εισαγωγής του φαρμάκου στον οργανισμό. Οι διαφορικές εξισώσεις που περιγράφουν τα μη μεταβολίζοντα όργανα προκύπτουν από τη διατήρηση της μάζας και έχουν τη γενική μορφή: (1) Όπου P i είναι ο συντελεστής κατανομής ανάμεσα στον ιστό και στο αίμα, ενώ π i είναι ο συντελεστής διαπερατότητας στο όργανο i. Αντίστοιχα, τα μεταβολίζοντα όργανα διέπονται από εξισώσεις με γενική μορφή: (2) (3) i i όπου r met η συνάρτηση του μεταβολικού ρυθμού και r ex η συνάρτηση του ρυθμού απέκκρισης. Όταν αυτές είναι γραμμικές συναρτήσεις, έχουν την μορφή: (4) (5) Το αίμα αποτελείται από το πλάσμα και τα ερυθρά αιμοσφαίρια, με αντίστοιχες συγκεντρώσεις C pl και C rbc που περιγράφονται από τις ακόλουθες διαφορικές εξισώσεις: (6) (7) O όγκος του πλάσματος V pl συνήθως εκφράζεται σαν κλάσμα επί του συνολικού όγκου του αίματος V bl : (8) όπου h είναι ο αιματοκρίτης. Το υπόλοιπο του όγκου θεωρείται ότι αντιστοιχεί στα ερυθρά αιμοσφαίρια: Οι πνεύμονες κλείνουν το βρόχο μεταξύ της καρδιακής και της αρτηριακής κυκλοφορίας. Οι εξισώσεις που περιγράφουν την λειτουργία τους είναι: (9) (10) (11) (12)
Το σύστημα των διαφορικών εξισώσεων που έχει προκύψει, αποτελεί το PBPK μοντέλο, το οποίο είναι συνεχούς χρόνου και έχει τη γενική μορφή: όπου c(t) R n είναι το διάνυσμα κατάστασης που αποτελείται από τις συγκεντρώσεις στα διάφορα όργανα, u(t) R m είναι το διάνυσμα εισόδου (συνήθως m=1). Το διάνυσμα κατάστασης δεν μπορεί να μετρηθεί στο σύνολο του, και για αυτό θεωρείται ότι το διάνυσμα εξόδου αποτελείται μόνο από την συγκέντρωση της φαρμακευτικής ουσίας στο πλάσμα. Δηλαδή η σχέση μεταβλητών κατάστασης και εξόδου είναι της μορφής: (13) Οι εξισώσεις (13) και (14) μπορεί να διακριτοποιηθούν, χρησιμοποιώντας μια περίοδο δειγματοληψίας Τs > 0, και κάποια μέθοδο διακριτοποίησης, καταλήγοντας στο παρακάτω σύστημα εξισώσεων διαφορών: (14) (15) Αν οι εξισώσεις (15) και (16) είναι μη γραμμικές, τότε μπορούν να γραμμικοποιηθούν γύρω από ένα σημείο ισορροπίας, ώστε τελικά να προκύψει το παρακάτω γραμμικό, χρονικά αμετάβλητο, διακριτού χρόνου σύστημα: (16) ΠΑΡΑΤΗΡΗΤΗΣ ΚΑΤΑΣΤΑΣΗΣ Όπως αναφέρθηκε, δεν είναι δυνατόν να μετρηθεί το διάνυσμα κατάστασης στο σύνολο του. Για το λόγο αυτό γίνεται χρήση παρατηρητή κατάστασης. Ο παρατηρητής κατάστασης είναι ένα δυναμικό σύστημα που δέχεται σαν είσοδο την είσοδο u του συστήματος (δηλαδή τον ρυθμό έγχυσης του φαρμάκου) και τη μετρούμενη έξοδο y (δηλαδή την συγκέντρωση στο πλάσμα), και δίνει στην έξοδο του, την εκτίμηση των μεταβλητών κατάστασης, δηλαδή των συγκεντρώσεων της φαρμακευτικής ουσίας στα διάφορα όργανα. Ο υπολογισμός αυτός μπορεί αρχικά να μην είναι ακριβής τελικά όμως συγκλίνει στις πραγματικές τιμές. Ο παρατηρητής που χρησιμοποιείται εδώ είναι παρατηρητής επαυξημένης κατάστασης, δηλαδή παρέχει έναν υπολογισμό των μεταβλητών κατάστασης, αλλά και της διαταραχής, δηλαδή της αβεβαιότητας μεταξύ του πραγματικού συστήματος και του προσεγγιστικού μοντέλου. (17) (18) του οποίου το διάνυσμα κατάστασης είναι το επαυξημένο διάνυσμα ξ k = (c k, d k ) T R n+m. Επομένως η εξίσωση (21) μπορεί να γραφτεί ως: (19) όπου: (20) με Ι τον μοναδιαίο πίνακα. Στην παρούσα εργασία σαν παρατηρητής κατάστασης χρησιμοποιήθηκε ένας παρατηρητής Kalman. (21)
ΠΡΟΒΛΕΠΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ ΜΕ ΜΗΔΕΝΙΚΟ ΣΦΑΛΜΑ (Offset-free MPC) Στη μέθοδο του προβλεπτικού ελέγχου σε ένα σύστημα διακριτού χρόνου, βελτιστοποιείται ένας δείκτης απόδοσης σε κάθε χρονική στιγμή, ως προς τους περιορισμούς που έχουν τεθεί. Προκύπτει έτσι μια ακολουθία ρυθμών έγχυσης της φαρμακευτικής ουσίας, u k ; k N [0,N], για έναν ορίζοντα πρόβλεψης Ν. Το πρώτο στοιχείο αυτής της ακολουθίας εφαρμόζεται στο σύστημα για χρόνο ίσο με μια περίοδο δειγματοληψίας Τs. Στο τέλος της περιόδου δειγματοληψίας, η συγκέντρωση στα όργανα ενδιαφέροντος μετριέται ή υπολογίζεται από τον παρατηρητή, και ο ορίζοντας πρόβλεψης ανανεώνεται για να επαναληφθεί η ίδια διαδικασία. Αυτή η στρατηγική βέλτιστου ελέγχου, που είναι γνωστή και ως κινούμενου ορίζοντα, επιτρέπει στον ελεγκτή να προβλέπει τη μελλοντική εξέλιξη της κατάστασης του συστήματος, και να προσαρμόζει τις ενέργειες του, ώστε να επιτυγχάνει το στόχο του. Έχει αναφερθεί ότι στον προβλεπτικό έλεγχο λαμβάνονται υπόψη λειτουργικοί περιορισμοί και περιορισμοί ασφάλειας που τίθενται στο σύστημα. Στην παρούσα εφαρμογή, οι περιορισμοί που τίθενται σχετίζονται με τις μέγιστες επιτρεπτές συγκεντρώσεις του φαρμάκου στα διάφορα όργανα καθώς και με τον μέγιστο δυνατό ρυθμό έγχυσης του φαρμάκου στον οργανισμό. Μπορούν να γραφτούν με τη μορφή γραμμικών ανισοτήτων σε κάθε χρονική στιγμή: ενώ η ανισότητα συμβολίζει την στοιχείο-προς-στοιχείο σύγκριση των διανυσμάτων. Η δυνατότητα του προβλεπτικού ελέγχου να λαμβάνει υπόψη τέτοιους περιορισμούς είναι το βασικό πλεονέκτημα του, σε σχέση με άλλες μορφές ελέγχου, όπως π.χ. τον PID. Έτσι ο ελεγκτής σε κάθε χρονική στιγμή δίνει σαν έξοδο τη βέλτιστη δοσολογία φαρμάκου, με βάση τις τρέχουσες εκτιμήσεις για τη συγκέντρωση του φαρμάκου στα διάφορα όργανα και τη διαταραχή, λύνοντας το εξής πρόβλημα βελτιστοποίησης: (22) με τους εξής περιορισμούς: (23) όπου: (24) Στις παραπάνω εξισώσεις ο συμβολισμός F 2 θεωρείται σαν c F 2 = c Fc, με c R n, ο πίνακας Q είναι θετικά ημιορισμένος και ο R είναι θετικά ορισμένος. Ο πίνακας P R n n είναι η μοναδική λύση της ακόλουθης εξίσωσης Riccatti, της οποίας η λύση βρίσκεται αριθμητικά: (25) Στην εξίσωση (28) τα c j και u j υπολογίζονται σε κάθε διακριτή χρονική στιγμή ως η λύση του παρακάτω γραμμικού συστήματος: (26) Η εξίσωση (30) επιλύεται κάθε χρονική στιγμή j, ώστε να καθοριστούν τα c j και u j, δοθέντος του επιθυμητού σημείου r j. Τελικά ο νόμος ελέγχου που προκύπτει από το ανωτέρω πρόβλημα βελτιστοποίησης δίνεται από: (27)
Από τη λύση του προβλήματος βελτιστοποίησης, μόνο το πρώτο στοιχείο εφαρμόζεται στο σύστημα. Στη συνέχεια ο ορίζοντας προχωράει ένα βήμα μπροστά, και επαναλαμβάνεται η ίδια διαδικασία. Η ενέργεια που προκύπτει από τον ελεγκτή, εφαρμόζεται με χρήση στοιχείου μηδενικής τάξης παρακράτησης (zero-order hold), δηλαδή: u(t) = u(ξ i) για κάθε t [jt s, (j + 1)T s ). ΔΙΑΔΙΚΤΥΑΚΗ ΕΦΑΡΜΟΓΗ Η εφαρμογή δίνει τη δυνατότητα σε κάθε χρήστη να δημιουργεί PBPK μοντέλα, ώστε να προσομοιώνει τη φαρμακοκινητική σε ένα ζωντανό οργανισμό, στο βαθμό που επιθυμεί. Υπάρχει η δυνατότητα δημιουργίας ατομικού λογαριασμού στην εφαρμογή, δίνοντας όνομα χρήστη και κωδικό που απαιτούνται για την εγγραφή. Η δημιουργία ενός μοντέλου, γίνεται από τον χρήστη εισάγοντας τις κατάλληλες παραμέτρους, στα αντίστοιχα πεδία. Ακόμα μπορεί να αποθηκεύει μοντέλα που έχει δημιουργήσει, να τα χρησιμοποιεί ξανά, να τα τροποποιεί ή και να τα διαγράφει. Κατά τη δημιουργία νέου μοντέλου, ο χρήστης συμπληρώνει το όνομα του μοντέλου, και τις παραμέτρους που σχετίζονται με τον οργανισμό που θέλει να προσομοιώσει. Στη συνέχεια επιλέγει ποια όργανα θέλει να συμπεριληφθούν σε αυτό. Κάθε φορά που επιλέγει ένα όργανο, εμφανίζεται ένα αναδυόμενο παράθυρο, για να συμπληρωθούν ή να επεξεργαστούν οι μεταβλητές που σχετίζονται με αυτό (Σχήμα 1). (28) Σχήμα 1: Εισάγωγή φυσιολογικών παραμέτρων νεφρού Τα όργανα που μπορεί κάθε χρήστης να συμπεριλάβει στα PBPK μοντέλα, είναι το αίμα, οι πνεύμονες, τα νεφρά, η κύστη, το δέρμα, η καρδιά, οι μύες, το συκώτι, η σπλήνα και ο πλακούντας του εμβρύου. Δίνεται η δυνατότητα στο χρήστη, να δημιουργήσει μέχρι πέντε επιπλέον όργανα, δηλώνοντας αν είναι μεταβολίζοντα ή όχι και αν ο τρόπος μεταβολισμού είναι γραμμικός, ή σύμφωνα με την εξίσωση Michaelis-Menten. Με αυτόν τον τρόπο μπορεί να προσαρμόσει το μοντέλο στα δεδομένα ενός συγκεκριμένου ασθενούς, επιτρέποντας έτσι εξατομικευμένη θεραπεία (Σχήμα 2). Σχήμα 2: Επεξεργασία των φυσιολογικών παραμέτρων του συκωτιού
Ο χρήστης μπορεί να αποθηκεύει μοντέλα που περιέχουν μόνο τις παραμέτρους που σχετίζονται με την φυσιολογία του οργανισμού, αλλά και μοντέλα που περιλαμβάνουν τις παραμέτρους της φαρμακευτικής ουσίας. Έτσι, μπορεί να δημιουργήσει ένα μοντέλο εισάγοντας μόνο τις παραμέτρους της φυσιολογίας ενός οργανισμού, να το αποθηκεύσει και να εισάγει τις παραμέτρους του φαρμάκου σε μεταγενέστερο χρόνο. Δίνεται έτσι η δυνατότητα να μελετηθεί η κινητική περισσότερων του ενός φαρμάκου στον ίδιο ασθενή (Σχήμα 3). Σχήμα 3: Επεξεργασία παραμέτρων φαρμάκου. Η εφαρμογή παρέχει την δυνατότητα επιλογής του τρόπου προσομοίωσης των φαρμακοκινητικών μοντέλων. Η πρώτη επιλογή είναι η απόκριση ανοιχτού βρόχου (open-loop). Απαιτούνται παράμετροι όπως η συνολική διάρκεια της προσομοίωσης, σε πόσα διαφορετικά χρονικά διαστήματα χωρίζεται αυτή, και ο ρυθμός χορήγησης φαρμάκου σε κάθε χρονικό διάστημα. Τα αποτελέσματα που προκύπτουν παρουσιάζονται σε δυο γραφικές παραστάσεις. Η πρώτη δίνει το ρυθμό χορήγησης του φαρμάκου, ενώ η δεύτερη εμφανίζει τις συγκεντρώσεις στα διάφορα όργανα του PBPK μοντέλου με διαφορετικά χρώματα. Ο χρήστης επιλέγει και απεπιλέγει όργανα για να εμφανίζονται ή όχι στις γραφικές παραστάσεις. Έτσι μπορεί ανάλογα με το ρυθμό χορήγησης του φαρμάκου, να παρακολουθεί την εξέλιξη της συγκέντρωσης της ουσίας σε κάθε όργανο του μοντέλου. Οι γραφικές παραστάσεις, μπορούν να εκτυπωθούν, ή να αποθηκευτούν σε png, jpeg, pdf, και svg μορφή (Σχήμα 4). Σχήμα 4: Αποτελέσματα προσομοίωσης ανοιχτού βρόχου σε μοντέλο PBPK
Η δεύτερη δυνατότητα είναι η εφαρμογή προβλεπτικού ελέγχου. Σε αυτήν την περίπτωση, ο χρήστης θα πρέπει να εισάγει τον ορίζοντα του ελέγχου, την επιθυμητή τιμή της συγκέντρωσης της ουσίας στο αίμα και το βήμα διακριτοποίησης. Τα αποτελέσματα συνοψίζονται και πάλι σε δυο γραφικές παραστάσεις που παρουσιάζουν το ρυθμό βέλτιστης χορήγησης του φαρμάκου και τις συγκεντρώσεις στα διάφορα όργανα (Σχήμα 5). Σχήμα 5: Αποτέλεσμα από την εφαρμογή του προβλεπτικού ελέγχου σε μοντέλο PBPK. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Στην παρούσα εργασία έγινε παρουσίαση διαδικτυακής εφαρμογής που αναπτύχθηκε για τη μελέτη της φαρμακοκινητικής ουσιών σε οργανισμούς με χρήση μοντέλων PBPK. O χρήστης έχει τη δυνατότητα να εισάγει τις παραμέτρους του υπό εξέταση οργανισμού και της υπό χρήση φαρμακευτικής ουσίας. Μπορεί να παρατηρήσει την εξέλιξη της συγκέντρωσης του φαρμάκου στα διάφορα όργανα του μοντέλου, δεδομένου ενός προφίλ εισόδου για την φαρμακευτική ουσία. Επιπλέον, ο χρήστης μπορεί να εφαρμόσει τη θεωρία του προβλεπτικού ελέγχου, για να ρυθμίσει τη συγκέντρωση της ουσίας στα διάφορα όργανα που συμπεριλαμβάνονται στο μοντέλο. Η εφαρμογή αναμένεται να αποτελέσει ένα σημαντικό εργαλείο για τους θεράποντες ιατρούς στην κατεύθυνση της εξατομικευμένης θεραπείας από απόσταση. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ [1] J.M. Bailey, W.M. Haddad, Drug dosing control in clinical pharmacology, IEEE Control Syst. Mag. 25 (2005) 35-51. [2] N. Davis, W. Mapleson, A physiological model for the distribution of injected agents, with special reference to pethidine, Br.J. Anaesth. 70 (1993) 248-258. [3] A.J. Le Compte, C.G. Pretty, J. Lin, G.M. Shaw, A. Lynn, J.G. Chase, Impact of variation in patient response on model-based control of glycaemia in critically ill patients, Comput. Methods Programs Biomed. 109 (2011) 211-219. [4] M.D. Thompson, D.A. Beard, Physiologically based pharmacokinetic tissue compartment model selection in drug development and risk assessment, J. Pharm. Sci. 101 (2011) 424-435. [5] P. Sopasakis, P. Patrinos, H. Sarimveis, Robust model predictive control for optimal continuous drug administration, Comput. Methods Programs Biomed. 116 (2014) 193-204. [6] D.Q. Mayne, J.B. Rawlings, C.V. Rao, P.O.M. Scokaert, Constrained model predictive control: stability and optimality, Automatica 36 (2000) 789-814. [7] J.B. Rawlings, D.Q. Mayne, Model Predictive Control: Theory and Design, 1 st ed., Nob Hill Publishing, Madison, USA, 2009. [8] D.Q. Mayne, J.B. Rawlings, C.V. Rao, P.O.M. Scokaert, Constrained model predictive control: stability and optimality, Automatica 36 (2000) 789-814.