εκηλάξην σηνζεξαπείαο UMAB & GSATN Dr. Giancarlo BAZZONI ΑΝΣΙΦΛΔΓΜΟΝΩΓΗ ΓΡΑΗ ΩΣΟΒΔΛΟΝΙΜΟΤ (Πεξηγξαθηθή Γηαηξηβή)

εκηλάξην σηνζεξαπείαο UMAB & GSATN Dr. Giancarlo BAZZONI ΑΝΣΙΦΛΔΓΜΟΝΩΓΗ ΓΡΑΗ ΩΣΟΒΔΛΟΝΙΜΟΤ (Πεξηγξαθηθή Γηαηξηβή) Αξγχξηνο Υ. Μαθξήο Υεηξνπξγφο Οξζνπαηδηθφο Γηδάθησξ Παλεπηζηεκίνπ Αζελψλ Αθαδεκατθφ Έηνο 2012

ΠΔΡΙΔΥΟΜΔΝΑ I. Πξφινγνο... ζει. 1 II. Δηζαγσγή... ζει. 2 III. ψκα... ζει. 4 Κεθάιαην 1. ΦΛΔΓΜΟΝΗ... ζει. 4 Κεθάιαην 2. ΑΝΟΟΠΟΙΗΣΙΚΟ θαη ΝΔΤΡΙΚΟ ΤΣΗΜΑ... ζει. 8 Κεθάιαην 3. ΣΟ ΠΝΔΤΜΟΝΟΓΑΣΡΙΚΟ ΝΔΤΡΟ... ζει. 11 Κεθάιαην 4. ΥΟΛΙΝΔΡΓΙΚΟ ΑΝΣΙΦΛΔΓΜΟΝΩΓΔ ΑΝΣΑΝΑΚΛΑΣΙΚΟ... ζει. 13 Κεθάιαην 5. Ο ΠΛΗΝΑ... ζει. 14 Κεθάιαην 6. ΩΣΟΒΔΛΟΝΟΜΟ... ζει. 19 IV. πκπέξαζκα... ζει. 25 V. Βηβιηνγξαθία... ζει. 27

I. ΠΡΟΛΟΓΟ Η θιεγκνλή είλαη κηα απφ ηηο ηαηξηθέο ιέμεηο, πνπ ρξεζηκνπνηνχλ ζπρλά νη αζζελείο ρσξίο λα γλσξίδνπλ ηελ πξαγκαηηθή έλλνηα ηνπ φξνπ. Οη πεξηζζφηεξνη ζεσξνχλ ηε θιεγκνλή σο αηηία πνιιψλ παζήζεσλ, σο αηηία λφζνπ ή πφλνπ θαη γη απηφ απνδέρνληαη εχθνια ηε ρξήζε αληηθιεγκνλσδψλ ζθεπαζκάησλ. Η θιεγκνλή φκσο είλαη έλαο ρξήζηκνο κεραληζκφο θπζηθήο αληίζηαζεο, έλαο πξνζηαηεπηηθφο θπζηνινγηθφο κεραληζκφο, κε ζθνπφ ηε δηαηήξεζε ηεο νκνηφζηαζεο ηνπ νξγαληζκνχ κεηά απφ κφιπλζε ή ηξαπκαηηζκφ. Όπσο φινη νη θπζηθνί κεραληζκνί πξέπεη λα ηειεί ζε ηζνξξνπία, δηφηη ε εθηφο νξίσλ ιεηηνπξγία ηνπ κπνξεί λα επηθέξεη κεγαιχηεξε βιάβε. ηελ εξγαζία απηή ζα παξνπζηαζηεί ε επηηπρήο παξέκβαζε ηνπ σηνβεινληζκνχ ζηε ξχζκηζε ηνπ αλνζνπνηεηηθνχ ζπζηήκαηνο, κέζσ ηεο δηέγεξζεο ηνπ πλεπκνλνγαζηξηθνχ λεχξνπ. 1

II. ΔΙΑΓΩΓΗ Η αλαιγεηηθή δξάζε ηνπ βεινληζκνχ ζπλνςίδεηαη σο εμήο: ν βεινληζκφο πξνθαιεί πνζνηηθή κεηαβνιή ζε πιήζνο λεπξνδηαβηβαζηηθψλ νπζηψλ ζην αίκα θαη ζην εγθεθαινλσηηαίν πγξφ. Η ηνπνζέηεζε βεινλψλ ζε εηδηθά ζεκεία βεινληζκνχ νδεγεί ην θεληξηθφ λεπξηθφ ζχζηεκα (εγθέθαιν θαη λσηηαίν κπειφ) λα παξάγεη αλαιγεηηθέο θαη αληηθιεγκνλψδεηο ελδνγελείο νπζίεο, πνπ κέζσ ηνπ αίκαηνο θαη ησλ λεχξσλ, θαηαιήγνπλ ζηελ πεξηνρή ή ζην φξγαλν πνπ πάζρεη, ειαηηψλνληαο ηνλ πφλν θαη κεηψλνληαο ηε θιεγκνλψδε αληίδξαζε. Απφ ηφηε, ε χπαξμε αλαιγεηηθψλ λεπξνδηαβηβαζηψλ νπζηψλ ζην εγθεθαινλσηηαίν πγξφ θαη ζην πεξηθεξηθφ αίκα κεηά απφ βεινληζκφ, έρεη επηβεβαησζεί επαλεηιεκκέλα κε έξεπλεο ζε δψα θαη αλζξψπνπο. Ο βεινληζκφο εθηφο απφ ηελ αλαιγεηηθή έρεη λα επηδείμεη θαη αληηθιεγκνλψδε δξάζε. Πνιιέο παζνινγηθέο θαηαζηάζεηο, πνπ πεξηιακβάλνπλ θιεγκνλψδεηο δηεξγαζίεο αληηκεησπίδνληαη ζήκεξα κε βεινληζκφ, ζπκπιεξσκαηηθά ηεο βηνταηξηθήο επηζηήκεο. Αξρηθά, ε δξάζε απηή απνδφζεθε ζηα νπηνεηδή πεπηίδηα, θαζφζνλ είλαη γλσζηφ φηη ηα νπηνεηδή (ελδνγελή θαη κε) κέζσ ησλ θ-ππνδνρέσλ ηνπο, έρνπλ ηζρπξή αληηθιεγκνλψδε δξάζε, φρη κφλν ζην θεληξηθφ λεπξηθφ ζχζηεκα αιιά θαη ζηελ πεξηθέξεηα. Όκσο, ε λαινμφλε (αληαγσληζηήο ησλ νπηνεηδψλ) πεξηνξίδεη κεξηθψο ηε δξάζε ηνπ βεινληζκνχ. Ίζσο ινηπφλ λα ππάξρεη θαη άιιν παξάπιεπξν αληηθιεγκνλψδεο θχθισκα, πνπ εξκελεχεη ην ξφιν ηνπ βεινληζκνχ ζηε ξχζκηζε ηεο νκνηφζηαζεο ηνπ αλνζνπνηεηηθνχ. Πξφζθαηα νη Kelvin J.Tracey+ζπλ., πεξηέγξαςαλ ζε πεηξακαηφδσα ηνλ αληηθιεγκνλψδε ξφιν ηνπ πλεπκνλνγαζηξηθνχ λεχξνπ, σο έλα λέν κνλνπάηη ζηελ αλαζηνιή ηεο θιεγκνλψδνπο δηεξγαζίαο. Απέδεημαλ φηη θπηηαξνθίλεο κεηαθέξνπλ ζήκαηα ζηνλ εγθέθαιν κέζσ ησλ αηζζεηηθψλ λεπξψλσλ ηνπ πλεπκνλνγαζηξηθνχ, δηεγείξνληαο ην ρνιηλεξγηθφ αληηθιεγκνλψδεο αληαλαθιαζηηθφ (cholinergic anti-inflammatory reflex), 2

κέζσ ηνπ νπνίνπ ην πλεπκνλνγαζηξηθφ λεχξν ζπκκεηέρεη ζηελ αλνζνινγηθή νκνηφζηαζε. Απηή ήηαλ ε πξψηε αλαθνξά ζηελ χπαξμε παξαζπκπαζεηηθνχ ειέγρνπ ζηε ζπζηεκαηηθή ή θαη ζηελ ηνπηθή θιεγκνλή. Η δηέγεξζε ησλ απαγσγψλ (αηζζεηηθψλ) λεπξηθψλ νδψλ ηνπ πλεπκνλνγαζηξηθνχ παξάγεη αθεηπινρνιίλε, ε νπνία ζπλδέεηαη ζηελ a7 ππννκάδα ηνπ αθεηπινρνιηλεξγηθνχ ππνδνρέα (a7nachr) ησλ καθξνθάγσλ θπηηάξσλ ηνπ ζπιήλα θαη ειέγρεη ηε θιεγκνλή κεηψλνληαο ηελ παξαγσγή ηνπ TNF θαη IL-1 απφ ηα θχηηαξα απηά. Δξγαζίεο ζε πεηξακαηφδσα θαηαδεηθλχνπλ, φηη ην πλεπκνλνγαζηξηθφ λεχξν επηηξέπεη ζηνπο νξγαληζκνχο λα έρνπλ γξήγνξν θαη αθξηβή έιεγρν ηεο θιεγκνλήο (παξαγσγή θπηηαξνθηλψλ) κέζσ ησλ γαγγιίσλ ηνπ θνηιηαθνχ πιέγκαηνο. Η εξψηεζε πνπ βαζαλίδεη φζνπο αζρνινχληαη κε ηνλ Ιαηξηθφ Βεινληζκφ είλαη εάλ απνηειεί ν σηνβεινληζκφο κηα ζεξαπεπηηθή ηερληθή κέζσ ηεο νπνίαο κπνξεί λα δηεγεξζεί ην ρνιηλεξγηθφ αληηθιεγκνλψδεο αληαλαθιαζηηθφ γηα ηνλ έιεγρν ηεο θιεγκνλήο (κείσζε ηεο παξαγσγήο TNF). ηε δηαηξηβή απηή ζα αλαθέξσ ηηο εξγαζίεο αιιά θαη ηα σηηαία ζεκεία βεινληζκνχ πνπ δξνπλ σο αλνζνξπζκηζηηθά κέζσ ηνπ πλεπκνλνγαζηξηθνχ λεχξνπ θαη ζεσξνχληαη σο απνηειεζκαηηθή ζεξαπεπηηθή αληηκεηψπηζε ρξφλησλ θιεγκνλσδψλ θαηαζηάζεσλ ή λφζσλ φπνπ παξαηεξείηαη ππεξπαξαγσγή θπηηαξνθηλψλ. 3

III. ΩΜΑ Κεθάιαην 1. ΦΛΔΓΜΟΝΗ Η θιεγκνλή είλαη γλσζηή ζηελ αλζξσπφηεηα γηα ηνπιάρηζηνλ κεξηθέο ρηιηάδεο ρξφληα, ελ κέξεη επεηδή ζπλφδεπε ηηο δχν κεγάιεο κάζηηγεο ηνπ παξειζφληνο, ην ηξαχκα θαη ηε κφιπλζε, θαη ελ κέξεη επεηδή ήηαλ κάιινλ εκθαλήο. Ο πξψηνο πνπ θαζφξηζε ηα θιηληθά ζπκπηψκαηα ηεο ήηαλ ν Ρσκαίνο γηαηξφο Κνξλήιηνο Κέιζνο, ηνλ 1ν κ.υ. αηψλα. Απηά έκειιε λα γίλνπλ ηα ηέζζεξα ζεκειηψδε ζεκεία ηεο θιεγκνλήο: εξπζξφηεηα, νίδεκα, ζεξκφηεηα θαη πφλνο (rubor et tumor cum calore et dolore) (Majno 1975). Αξθεηά αξγφηεξα εξκελεχζεθαλ ηα ζπκπηψκαηα απηά απφ ηνπο Augustus Waller (1846) θαη Julius Cohnheim (1867), νη νπνίνη πεξηέγξαςαλ ηε κεηαλάζηεπζε ησλ ιεπθνθπηηάξσλ απφ ηα αηκνθφξα αγγεία, αιιά θαη φιεο ηηο αγγεηαθέο αιιαγέο (αγγεηνδηαζηνιή, εμαγγείσζε πιάζκαηνο) πνπ ραξαθηεξίδνπλ ηελ νμεία θιεγκνλψδε απάληεζε (Majno+Joris 2004). Σν πέκπην ζεκειηψδεο ζηνηρείν, ε δηαηαξαρή ηεο ιεηηνπξγηθφηεηαο (functio laesa), πξνζηέζεθε απφ ηνλ Rudolph Virchow in 1858 (Majno 1975). Η αλαθάιπςε ηεο θαγνθπηηάξσζεο απφ ηνλ Elie Metchnikoff θαη ε ζεσξία ηεο θπηηαξηθήο αλνζίαο αλαπηχρζεθε ην 1892. Γφζεθε έκθαζε ζηελ επεξγεηηθή πηπρή ηεο θιεγκνλήο θαη ηνλίζηεθε ν ζεκαληηθφο ξφινο ησλ καθξνθάγσλ θαη ησλ νπδεηεξφθηισλ ζηελ άκπλα ηνπ μεληζηή θαη ζηε δηαηήξεζε ηεο νκνηφζηαζεο ησλ ηζηψλ (Tauber 2003). Σελ ίδηα πεξίνδν ν Paul Ehrlich ήηαλ απαζρνιεκέλνο κε ηελ αλάπηπμε ηεο ρπκηθήο ζεσξίαο ηεο αλνζίαο, βαζηζκέλνο ζηε ζεξαπεία ηεο δηθζεξίηηδαο θαη ηνπ ηεηάλνπ κε νξφ. Σέινο, ε δεκηνπξγία ηεο κηθξνβηαθήο ζεσξίαο ηεο λφζνπ, ζηα ηέιε ηνπ 19νπ αηψλα, απφ ηνπο Robert Koch θαη Louis Pasteur ήηαλ θξίζηκε γηαηί εθηηκήζεθε ν κηθξνβηαθφο παξάγσλ, σο κείδσλ επαγσγέαο ηεο νμείαο θιεγκνλψδνπο απάληεζεο. 4

ήκεξα γλσξίδνπκε φηη ε θιεγκνλή είλαη έλαο απφ ηνπο παιαηφηεξνπο κεραληζκνχο θπζηθήο αληίζηαζεο. Πξφθεηηαη νπζηαζηηθά πεξί αλνζναπφθξηζεο, πνπ επηηξέπεη ηελ επηβίσζε κεηά ηε κφιπλζε ή ηνλ ηξαπκαηηζκφ θαη απνθαζηζηά ηελ νκνηφζηαζε ηνπ ηζηνχ θαη ηνπ νξγαληζκνχ. Δίλαη δειαδή, πξνζηαηεπηηθφο θπζηνινγηθφο κεραληζκφο δηαρείξηζεο ηεο πξνζβνιήο (ινίκσμεο) θαη ηνπ ηξαπκαηηζκνχ. Δίλαη ε απάληεζε πξνζαξκνγήο ζην stress ηνπ ηζηνχ. Η ειεγρφκελε θιεγκνλψδεο απάληεζε είλαη επεξγεηηθή, γίλεηαη φκσο επηβιαβήο φηαλ απνξπζκίδεηαη. Η αλεπαξθήο απάληεζε νδεγεί ζε απμεκέλε επαηζζεζία ζε ινηκψμεηο θαη θαξθίλν, ελψ ε ππεξβνιηθή απάληεζε κπνξεί λα πξνθαιέζεη κεγαιχηεξε βιάβε απφ ην αξρηθφ κηθξφβην (Nathan 2002) θαη λα νδεγήζεη ζηελ εκθάληζε απηνάλνζσλ λνζεκάησλ θαη δηαβήηε ( friendly fire injury), θαζφζνλ ην κηθξφβην δελ είλαη ηίπνηα, αιιά ην έδαθνο είλαη ην παλ-louis Pasteur. Δπηηπρήο θιεγκνλψδεο απάληεζε ζεκαίλεη απνθαηάζηαζε, αιιά ε αλεπηηπρήο απάληεζε δειψλεη ηελ παξακνλή ηεο θιεγκνλήο κε λέα ραξαθηεξηζηηθά. Η έθζεζε ζε επηβιαβή εξεζίζκαηα νδεγεί ηνπο ηζηνχο ζε stress θαη δπζιεηηνπξγία. Γηαθξίλνληαη 3 ηχπνη πξνζαξκνγήο. Η θαηάζηαζε ησλ ηζηψλ κπνξεί λα θπκαίλεηαη απφ ηε βαζηθή (basal), ηελ απηφλνκε θπηηαξηθή απάληεζε, πνπ ραξαθηεξίδεηαη απφ πιήξε απνθαηάζηαζε, ν 1 νο ηχπνο, κέρξη ηελ θιαζζηθή θιεγκνλή (inflammation), ν 3 νο ηχπνο. Δλδηάκεζνο ηχπνο απάληεζεο πξνζαξκνγήο-ηζηηθή απάληεζε είλαη ε παξα-θιεγκνλή (para-inflammation), ν 2 νο ηχπνο. Γελ απαηηεί έθδειν ηζηηθφ ηξαπκαηηζκφ ή ινίκσμε αιιά ελεξγνπνηείηαη απφ ηελ ηζηηθή δπζιεηηνπξγία, πνπ αλ παξαηαζεί, νδεγεί ζηε ρξφληα παξαθιεγκνλή. Πνιιέο ρξφληεο θιεγκνλψδεηο παζήζεηο πνπ δελ πξνθαινχληαη απφ ινίκσμε ή ηξαπκαηηζκφ (παρπζαξθία, δηαβήηεο ηχπνπ II, αζεξνζθιήξσζε, άζζκα, λεπξνεθθπιηζηηθέο παζήζεηο) θαίλεηαη λα ζπλδένληαη κε ρξφληα low grade θιεγκνλή (παξα-θιεγκνλή) (Medzhitov 2008, 2010). 5

Πξσηαγσληζηηθφ ξφιν ζηε δηαδηθαζία ηεο θιεγκνλήο δηαδξακαηίδνπλ ηα καζηνθχηηαξα θαη ηα καθξνθάγα. Σα καζηνθχηηαξα γεηηληάδνπλ κε λεχξα ηνπ απηφλνκνπ θαη έρνπλ κεηαμχ ηνπο ακθνηεξφπιεπξε δηακεκβξαληθή επηθνηλσλία, θέξνληαο παλνκνηφηππα κφξηα πξνζθφιιεζεο (Ito+Oonuma 2006). Σα καθξνθάγα παξάγνπλ θπηνθίλεο, νη νπνίεο ζε θπζηνινγηθή ιεηηνπξγία εθξηδψλνπλ ην παζνγφλν θαη απνθαζηζηνχλ ηελ νκνηφζηαζε αιιά ζε ππεξπαξαγσγή ηνπο (απμεκέλν κέγεζνο παζνγφλνπ, απνδηνξγάλσζε ξπζκηζηηθψλ κεραληζκψλ) αζθνχλ ηνμηθή δξάζε, the cytokine theory of disease. Ο παξάγνληαο λέθξσζεο ησλ φγθσλ (TNF), πνπ παξάγεηαη απφ ηα ελεξγνπνηεκέλα καθξνθάγα, είλαη ν απαξαίηεηνο κεζνιαβεηήο ηεο ηνπηθήο (εξπζξφηεηα, ζεξκφηεηα, νίδεκα, πφλνο) θαη ηεο ζπζηεκαηηθήο (κηθξναγγεηαθή ζξφκβσζε, γεληθεπκέλε εμαγγείσζε ηξηρνεηδψλ) θιεγκνλήο. Δλεξγνπνηεί θαη άιια θχηηαξα λα παξάγνπλ πξνθιεγκνλψδεηο θπηνθίλεο (IL-1, HMGB1) θαη κεζνιαβεηέο (eicosanoids, nitric oxide), εληζρχνληαο έηζη θαη παξαηείλνληαο ηε θιεγκνλψδε απάληεζε θαη ηελ ηζηηθή βιάβε (Tracey 2002, Oke+Tracey 2009). ηε δηαδηθαζία ηεο θιεγκνλήο πθίζηαηαη κηα επαίζζεηε ηζνξξνπία κεηαμχ πξν θαη αληη-θιεγκνλσδψλ θπηνθηλψλ (cytocine balance). Οη πξνθιεγκνλψδεηο θπηνθίλεο ιεηηνπξγνχλ θνληά ζηελ πεξηνρή απειεπζέξσζήο ηνπο θαη ζε επξεία θιεγκνλψδε απάληεζε αζθνχλ ζπζηεκαηηθή δξάζε, ελψ νη αληηθιεγκνλψδεηο θπηνθίλεο ηξνπνπνηνχλ ηε θιεγκνλψδε απάληεζε (Johnston+Webster 2009). Όηαλ δηαηαξαρζεί ε ηζνξξνπία, ε ππεξβνιηθή ή ε παξακέλνπζα ελεξγνπνίεζε ησλ καθξνθάγσλ θαη ησλ νπδεηεξφθηισλ έρεη σο απνηέιεζκα ηελ ππέξκεηξε ζχλζεζε θπηνθηλψλ θαη ηελ είζνδφ ηνπο ζηε ζπζηεκαηηθή θπθινθνξία κε επαθφινπζν ηελ εκθάληζε ηνπ ζπλδξφκνπ ηεο ζπζηεκαηηθήο θιεγκνλψδνπο απάληεζεο (SIRS) θαη αξγφηεξα ηνπ ζπλδξφκνπ ηεο πνιιαπιήο νξγαληθήο δπζιεηηνπξγίαο (MODS) (Johnston+Webster 2009). 6

Απφ πιεπξάο απάληεζεο ηνπ νξγαληζκνχ πθίζηαηαη επίζεο κηα κεηαβιεηφηεηα ηεο δηαζέζηκεο αθεηπινρνιίλεο (αηνκηθέο ειηθηνεμαξηψκελεο δηαθνξέο ζηηο πδξνιπηηθέο δξαζηεξηφηεηεο ησλ ελδχκσλ ηεο αθεηπινρνιηλεζηεξάζεο-ache, ηεο βνπηπξπιρνιηλεζηεξάζεο-bche θαη ηεο paraoxonase-pon1), πνπ νξίδεηαη σο ρνιηλεξγηθή θαηάζηαζε (cholinergic status). Μεηά ηελ έθζεζε ζε ηνμίλε ηα άηνκα δηαθξίλνληαη ζε εληζρχνληεο (enhancers) ή θαηαζηέιινληεο (suppressors) ηε θιεγκνλή, εάλ απμάλνπλ ή κεηψλνπλ αληίζηνηρα ηε δξαζηεξηφηεηα ηεο αθεηπινρνιηλεζηεξάζεο (Ofec+ζπλ. 2007). Καηά ζεηξά ζπρλφηεηαο ζηα δηάθνξα φξγαλα, ε θιεγκνλή αθνξά ζην δέξκα, ζηνπο πλεχκνλεο, ζηνπο λεθξνχο, ζηηο αξζξψζεηο, ζην έληεξν, ζην ήπαξ, ζηελ θαξδηά θαη ζην πάγθξεαο. ηηο παζήζεηο κε ζεκαληηθφ ξφιν ηεο θιεγκνλήο ππάγνληαη νη: αγγεηίηηδεο, αζεξνζθιήξσζε, άζζκα, αηνπηθή δεξκαηίηηδα, δηαβήηεο ηχπνπ 1, ειθψδεο θνιίηηδα, λφζνο Crohn, λφζνο Alzheimer s, νπξηθή αξζξίηηδα, νζηεναξζξίηηδα, ξεπκαηνεηδήο αξζξίηηδα, ζαξθνείδσζε, ζθιήξπλζε θαηά πιάθαο, ζπζηεκαηηθφο εξπζεκαηψδεο ιχθνο, ρξφληα απνθξαθηηθή πλεπκνλνπάζεηα, ςσξίαζε. ηα ινηκψδε λνζήκαηα, κε ίδηα ζπκκεηνρή ηεο θιεγκνλήο θαη ηεο κηθξνβηαθήο ηνμηθφηεηαο ζηε ζπκπησκαηνινγία ππάγνληαη ηα: βαθηεξηαθή κεληγγίηηδα, βαθηεξηαθή δπζεληεξία, γαζηξίηηδα απφ helicobacter pylori, επαηίηηδα C, πλεπκνλία απφ ηφ γξίπεο, πλεπκνλία, κεηαζηξεπηνθνθθηθή ζπεηξακαηνλεθξίηηδα, ζχλδξνκν ζήςεο, θπκαηίσζε. Αηαμηλφκεηεο παζήζεηο, φπνπ ε κεηα-θιεγκνλψδεο ίλσζε είλαη ε θχξηα αηηία ηεο λφζνπ: θίξξσζε ηνπ ήπαηνο (κεηα-ηνγελήο ή αιθννιηθή) πλεπκνληθή ίλσζε (ηδηνπαζήο), ζρηζηνζσκίαζε, ρξφληα απφξξηςε αιινκνζρεχκαηνο, 7

Κεθάιαην 2. ΑΝΟΟΠΟΙΗΣΙΚΟ θαη ΝΔΤΡΙΚΟ ΤΣΗΜΑ Η απάληεζε ηνπ αλνζνπνηεηηθνχ ζηε θιεγκνλή δηαθξίλεηαη ζε έκθπηε (κε εηδηθή), πνπ απνηειεί ηνλ πξσηεχνληα ακπληηθφ κεραληζκφ θαη αθνξά ζηελ άκεζε, ηνπηθή, βξαρείαο δηάξθεηαο, κε εηδηθή απάληεζε, ρσξίο κλήκε (καζηνθχηηαξα, εσζηλφθηια, βαζίθηια, θαγνθχηηαξα) (Sternberg 2006) θαη ζε επίθηεηε (εηδηθή), πνπ απνηειεί δεπηεξεχνληα ακπληηθφ κεραληζκφ κε θαζπζηεξεκέλε απάληεζε θαη κλήκε (Β + Σ ιεκθνθχηηαξα) (Iwasaki+Medzhitov 2004). Σν Κεληξηθφ Νεπξηθφ χζηεκα δηαηεξεί κε ην Αλνζνπνηεηηθφ χζηεκα κηα ζπλερή ακθίδξνκε επηθνηλσλία, κηιψληαο ηελ ίδηα ρεκηθή γιψζζα, απφ άπνςε ελφο θνηλνχ ζπλφινπ κνξίσλ κεηαβίβαζεο ζεκάησλ (signaling molecules), ησλ λεπξνδηαβηβαζηψλ, ησλ λεπξνπεπηηδίσλ, ησλ θπηνθηλψλ θαη ησλ ππνδνρέσλ ηνπο. Σν Κ.Ν. επηθνηλσλεί κε ην αλνζνπνηεηηθφ 1. κε ηελ νξκνληθή νδφ: ππνζάιακνο-ππφθπζε-επηλεθξίδηα (HPA) (GRH- ACTH-γιπθνθνξηηθνεηδή), ππνζάιακνο-ππφθπζε-γνλάδεο (HPG), ππνζάιακνο-ππφθπζε-ζπξενεηδήο (ΗPT) θαη ππνζάιακνο-απμεηηθή νξκφλε (Eskandari+ζπλ. 2003, Otmishi+ζπλ. 2008) θαη 2. κε ηε λεπξηθή νδφ κέζσ ηνπ Α.Ν., πνπ αζθεί αληηθιεγκνλψδε δξάζε κε ηνπο λεπξνδηαβηβαζηέο ηνπ ζπκπαζεηηθνχ, αδξελαιίλε, λνξαδξελαιίλε (α + β2 αδξελεξγηθνί ππνδνρείο) (αλαζηνιή παξαγσγήο πξνθιεγκνλσδψλ θπηνθηλψλ, δηέγεξζε παξαγσγήο αληη-θιεγκνλσδψλ θπηνθηλψλ) θαη νπηνεηδή (θαηαζηνιή αλνζναπάληεζεο) θαη ηνπ παξαζπκπαζεηηθνχ, ηελ αθεηπινρνιίλε (alpha-nicotinic ππνδνρείο καθξνθάγσλ) (κείσζε ζχλζεζεο πξν-θιεγκνλσδψλ θπηνθηλψλ) (Eskandari+ζπλ. 2003, Otmishi+ζπλ. 2008, Irwin+Cole 2011). Η λεπξηθή νδφο ιεηηνπξγεί ζε ρακειά φξηα αλίρλεπζεο θαη ελεξγνπνηείηαη ζε ρακειέο ζπγθεληξψζεηο θιεγκνλσδψλ παξαγφλησλ, κε ηθαλέο λα θζάζνπλ ζηνλ εγθέθαιν κε ηελ αηκαηηθή θπθινθνξία (Czura+Tracey 2005). 8

Σν αλνζνπνηεηηθφ επηθνηλσλεί κε ην Κ.Ν. κε ηηο θπηνθίλεο, πνπ παξάγνληαη ζην ζεκείν θιεγκνλήο (παξαθξηληθή δξάζε) θαη ζην Κ.Ν. (ελδνθξηληθή δξάζε), φπνπ ζε ππεξέθθξηζε αζθνχλ λεπξνηνμηθή δξάζε (λεπξνεθθχιηζε) (Sternberg 1997, Eskandari+ζπλ. 2003). Γλσξίδνπκε αξθεηέο εγθεθαιηθέο πεξηνρέο, πνπ εθδειψλνπλ ιεηηνπξγηθέο αιιαγέο σο απάληεζε ζηηο θπηνθίλεο θαη αθνξνχλ ζηνλ ππνζάιακν (κεηαβνιηζκφο, χπλνο, ζίηηζε), ζηελ ακπγδαιή (θφβνο, απεηιή), ζηνλ ηππφθακπν (κάζεζε, βξαρππξφζεζκε κλήκε), ζηνλ πξνκεησπηαίν θινηφ (ζχλζεηε επεμεξγαζία πιεξνθνξηψλ), ζηελ πξφζζηα κεζνιφβην έιηθα (γλσζηηθή ζπλαηζζεκαηηθή αιιειεπίδξαζε) θαη ζην θνηιηαθφ ξαβδσηφ ζψκα (θίλεηξν, αληακνηβή) (Irwin+Cole 2011). Δθηφο ηνπ Κ.Ν.πζηήκαηνο θαη ην πεξηθεξηθφ λεπξηθφ ζχζηεκα ζην ζεκείν θιεγκνλήο (ζπλάςεηο, λεπξηθέο απνιήμεηο) αζθεί πξν-θιεγκνλψδε δξάζε, κέζσ ησλ C ηλψλ, ε δηέγεξζε ησλ νπνίσλ παξάγεη νπζία P θαη VIP, πξνάγνληαο ηελ αγγεηνδηαζηνιή θαη ηελ αχμεζε ηεο αγγεηαθήο δηαπεξαηφηεηαο. Η βαζηθή λεπξηθή νδφο παξαθνινπζεί θαη ξπζκίδεη ηε θιεγκνλψδε δηεξγαζία. Σα θιεγκνλψδε εξεζίζκαηα απφ ηελ πεξηθέξεηα ελεξγνπνηνχλ αηζζεηηθέο νδνχο, κεηαθέξνληαο danger signals ζηνλ ππνζάιακν, φπνπ ηξνπνπνηνχληαη ηα λεπξσληθά ζήκαηα θαη μεθηλά ε αληηθιεγκνλψδεο απάληεζε (ελδνγελήο αληηθιεγκνλψδεο κεραληζκφο) (Besedovsky+ζπλ.1977). Η απάληεζε απηή εθδειψλεηαη κε ηελ απειεπζέξσζε ππνδνρέσλ TNF (TNF-binding protein), ηελ ελεξγνπνίεζε αληηθιεγκνλσδψλ θπηνθηλψλ (IL- 10, IL-4, TGF-b) θαη ηνπηθψλ παξαγφλησλ (spermine, prostaglandin E2, fetuin) θαη ηελ έθθξηζε νξκνλψλ (γιπθνθνξηηθνεηδή, αδξελαιίλε, a-msh) (Tracey 2002, Johnston+Webster 2009). Σα παζνγφλα αληρλεχνληαη απφ ηα καθξνθάγα ηνπ αλνζνπνηεηηθνχ ζπζηήκαηνο, πνπ ζπλζέηνπλ θαη απειεπζεξψλνπλ ρεκηθνχο κεζνιαβεηέο, ηηο πξνθιεγκνλψδεηο θπηνθίλεο (TNF-a, IL-1b, IL-6), the alarm molecules (Watkins+ζπλ. 1995). Οη θπηνθίλεο θζάλνπλ ζηνλ εγθέθαιν κε ηελ αηκαηηθή 9

νδφ (blood-borne mechanisms, humoral route) κέζσ ησλ παξαθνηιηαθψλ πεξηνρψλ ηνπ ππνζαιάκνπ, πνπ ζηεξνχληαη αηκαηεγθεθαιηθνχ θξαγκνχ (νπίζζηα πεξηνρή), απειεπζεξψλνληαο ηελ νξκφλε δηέγεξζεο ησλ κειαλνθπηηάξσλ (MSH), κηα αληηθιεγκνλψδε πξσηεΐλε (Chiao+ζπλ. 1996). Οη θπηνθίλεο θζάλνπλ επίζεο ζηνλ εγθέθαιν κε ηελ ελεξγνπνίεζε πεξηθεξηθψλ πξνζαγσγψλ λεχξσλ (neural route), φπσο ην πλεπκνλνγαζηξηθφ. Η βαγνηνκή πξνθαιεί απνθιεηζκφ ηεο εγθεθαιηθήο απάληεζεο ζηηο πεξηθεξηθέο θπηνθίλεο ρσξίο λα κεηψλεη ηα επίπεδά ηνπο ζην πιάζκα (Watkins+ζπλ. 1995). Οη θπηνθίλεο ελεξγνπνηνχλ ην πλεπκνλνγαζηξηθφ λεχξν είηε άκεζα (IL-1 receptor mrna, παξαγάγγιηα θχηηαξα θαη παξαζπκπαζεηηθά γάγγιηα) είηε έκκεζα (απφ glomus cells ησλ ζσξαθηθψλ θαη θνηιηαθψλ παξαζπκπαζεηηθψλ γαγγιίσλ) (Watkins+ζπλ. 1995). Σα πξνζαγσγά λεπξηθά ζήκαηα κε ην πλεπκνλνγαζηξηθφ λεχξν, αθελφο κελ δηεγείξνπλ ηνλ ππνζάιακν-ππνθπζηαθν-επηλεθξηδηαθφ άμνλα (HPA) θαη απμάλνπλ ηα επίπεδα ησλ γιπθνθνξηηθνεηδψλ (αλαζηνιή απειεπζέξσζεο θπηνθηλψλ απφ ηα καθξνθάγα, δηέγεξζε ζχλζεζεο αληηθιεγκνλσδψλ θπηνθηλψλ), αθεηέξνπ δε απνξπζκίδνπλ ηελ απειεπζέξσζε ηεο IL-1 ζηνλ εγθέθαιν (Sternberg+ζπλ. 1989). Φαίλεηαη φηη ε πλεπκνλνγαζηξηθή λεπξηθή νδφο έρεη πξσηεχνληα ξφιν ζηελ ήπηα θαη κέηξηα θιεγκνλψδε απάληεζε, ελψ ε νμεία θιεγκνλή εηδνπνηεί ηνλ εγθέθαιν κέζσ ηεο ρπκηθήο νδνχ (Pavlov+ζπλ. 2003) Σν αλνζνπνηεηηθφ ζχζηεκα απνηειεί έλα δηάρπην αηζζεηήξην φξγαλν a 'sixth sense' (Blalock 1984, 20002) θαη επηθνηλσλεί κε ην πλεπκνλνγαζηξηθφ λεχξν, πνπ απνηειεί ηελ θχξηα πεγή αθεηπινρνιίλεο. Η αθεηπινρνιίλε θαηαζηέιιεη ηελ ζχλζεζε TNF, ηελ απειεπζέξσζε IL-1b, IL-6, IL-18 ζε θαιιηέξγεηεο καθξνθάγσλ κε ελδνηνμίλε, κέζσ ησλ a- bungarotoxin-sensitive ληθνηηληθψλ ππνδνρέσλ αθεηπινρνιίλεο, ρσξίο λα θαηαζηέιιεη ηελ απειεπζέξσζε IL-10 (Borovikova+ζπλ. 2000). Δπίζεο απνηξέπεη ηελ ελεξγνπνίεζε θαη ηελ ππξεληθή κεηαηφπηζε ηνπ NF-kB (κείδσλ κεηαγξαθηθφο παξάγνληαο, πνπ ειέγρεη ηελ έθθξαζε πνιιψλ 10

πξν-θιεγκνλσδψλ γνληδίσλ) θαη δηεγείξεη ηελ αληηθιεγκνλψδε JAK3- SOCS3 νδφ (θσζθνξπιίσζε STAT3) κεηψλνληαο έηζη ηε ζχλζεζε θαη ηελ απειεπζέξσζε θπηνθηλψλ (Tracey 2005). Μεηά απφ βαγνηνκή παξαηεξείηαη κείσζε ησλ πξνζαγσγψλ ζεκάησλ ζηνλ εγθέθαιν, κε ελεξγνπνίεζε ηνπ HPA άμνλα, κείσζε ηεο θνξηηθνζηεξφλεο, αχμεζε ηνπ TNF νξνχ θαη ήπαηνο κε απνηέιεζκα ζεκαληηθή κείσζε ηνπ ρξφλνπ εκθάληζεο ηνπ shock. ε βαγνηνκεζέληεο αξνπξαίνπο, ε ειεθηξηθή δηέγεξζε (ζπλερέο ειεθηξηθφ ξεχκα) ζην άζηθην πεξηθεξηθφ άθξν (efferent) ηνπ πλεπκνλνγαζηξηθνχ λεχξνπ, 10 ιεπηά πξηλ θαη 10 ιεπηά κεηά ηνλ ελνθζαικηζκφ ηνμηθήο δφζεο ελδνηνμίλεο, πξνθαιεί ζεκαληηθή κείσζε ηνπ TNF ηνπ νξνχ (ην ήπαξ απνηειεί ηελ θχξηα πεγή TNF νξνχ), ρσξίο αχμεζε ησλ θνξηηθνζηεξνεηδψλ κε απνηέιεζκα ηελ ζεκαληηθή εμαζζέληζε ηεο εκθάληζεο θαηαπιεμίαο (Borovikova+ζπλ. 2000). Οη έξεπλεο απηέο απνδεηθλχνπλ ην ζεκαληηθφ ξφιν ηνπ πλεπκνλνγαζηξηθνχ λεχξνπ ζηε δηαδηθαζία ηεο θιεγκνλήο. Έρεη πξνηαζεί ε χπαξμε ηνπ αλνζνινγηθνχ αλζξσπάξηνπ ( immunological homunculus ), φπνπ ζπγθεθξηκέλεο πεξηνρέο εγθεθάινπ κπνξεί λα ζρεηίδνληαη κε ηε ξχζκηζε εηδηθψλ αλνζνιεηηνπξγηψλ (Thayer+Sternberg 2010). Κεθάιαην 3. ΣΟ ΠΝΔΤΜΟΝΟΓΑΣΡΙΚΟ ΝΔΤΡΟ Σν πλεπκνλνγαζηξηθφ λεχξν (10 ε εγθεθαιηθή ζπδπγία) είλαη ε θχξηα νδφο ηεο παξαζπκπαζεηηθήο απαγσγνχ νδνχ, ππεχζπλεο γηα ηελ πιεηνλφηεηα ηελ απειεπζέξσζεο αθεηπινρνιηλεο. Σν πξνζαγσγφ πλεπκνλνγαζηξηθφ λεχξν απνηειείηαη απφ απρεληθνχο, ζσξαθηθνχο (νηζνθάγνο, θαηψηεξν αλαπλεπζηηθφ, θαξδηά, ανξηή θαη πηζαλφλ ζχκνο) θαη θνηιηαθνχο θιάδνπο (γαζηξεληεξηθφο ζσιήλαο, ήπαξ, ππιαία θιέβα, ρνιηθφ ζχζηεκα αιιά φρη ζπιήλαο) (Berthoud+Neuhuber 2000). Η 1 ε ζχλαςε ζην ΚΝ βξίζθεηαη ζηνλ ππξήλα ηεο κνλήξνπο δεζκίδαο (πξνκήθεο) (nucleus tractus solitarius, NTS) κε 11

ηνλ άμνλά ηεο λα πξνβάιιεη ζε πνιιέο εγθεθαιηθέο πεξηνρέο δηαηεξψληαο ηνπηθέο ζπλδέζεηο κε ην ξαρηαίν θηλεηηθφ ππξήλα ηνπ πλεπκνλνγαζηξηθνχ λεχξνπ (DMV), ην κεηθηφ ππξήλα-nucleus ambiguous (NA) θαη ηελ νπίζζηα πεξηνρή (AP), πνπ απνηεινχλ ηελ παξαθνηιηαθή πεξηνρή (πχιε εηζφδνπ θπηνθηλψλ ηεο πεξηθέξεηαο ζηνλ εγθέθαιν) θαη ηζρπξέο ζπλδέζεηο κε ηε γέθπξα θαη αληνχζεο ζπλδέζεηο κε ηνλ πξφζζην εγθέθαιν, ηνπο ππξήλεο ηνπ ππνζάιακνπ, ηελ ακπγδαιή, ηε λήζν ηνπ Reil θαη ηελ ηειηθή ηαηλία (Berthoud+Neuhuber 2000, Pavlov+Tracey 2005). Διέγρεη ηε δξαζηεξηφηεηα ηνπ θαξδηαγγεηαθνχ, ηνπ αλαπλεπζηηθνχ θαη ηνπ γαζηξεληεξηθνχ ζπζηήκαηνο, δξα ζηηο ιείεο κπτθέο ίλεο, ζηα αηκνθφξα αγγεία, ζηνπο ηδξσηνπνηνχο αδέλεο θαη ζην ελδνθξηληθφ ζχζηεκα. Οη ζπλάςεηο ηνπ παξαζπκπαζεηηθνχ είλαη ρνιηλεξγηθέο, κε λεπξνδηαβηβαζηή ηελ αθεηπινρνιίλε. Οη ππνδνρείο αθεηπινρνιίλεο (ΚΝ, πεξηθεξηθφ λεπξηθφ ζχζηεκα, λεπξνδηαβηβαζηηθά θχηηαξα) δηαθξίλνληαη ζε ληθνηηληθνχο (ionotropic) θαη κνπζθαξηληθνχο (metabotropic), κε ηελ ληθνηίλε πην απνδνηηθή απφ ηελ αθεηπινρνιίλε, ζπγθξηηηθά κε ηε κνπζθαξίλε, ζηε δνζν-εμαξηψκελε αλαζηνιή απειεπζέξσζεο ηνπ TNF απφ ηα δηεγεξκέλα κε ελδνηνμίλε καθξνθάγα (Pavlov 2008). Οη a nicotinic ππνδνρείο δηαθξίλνληαη ζε: a-bungarotoxin-sensitive macrophage acetylcholine receptor (ζχκπιεγκα ππνδνρέσλ ζηελ θπηηαξηθή επηθάλεηα, 17 ηχπνη: α1-10, β1-4, δ, ε, γ) θαη a-bungarotoxin-non sensitive. Με ηελ ππνκνλάδα α7 ησλ ληθνηηληθψλ ρνιηλεξγηθψλ ππνδνρέσλ (a7εach) ζπλδέεηαη ε αθεηπινρνιίλε (Milar 2003, Pavlov+ζπλ. 2003, Wang+ζπλ. 2003). Οη α7εachr βξίζθνληαη επίζεο ζηα καθξνθάγα (θχξηα πεγή TNF ζηελ ηνμηλαηκία) ζηα ελδνζειηαθά θχηηαξα, ζηα δελδξηηηθά θχηηαξα, ζηα θεξαηηλνθχηηαξα θαη ζηα ιεκθνθχηηαξα απαξηίδνληαο ην κε λεπξσληθφ ρνιηλεξγηθφ ζχζηεκα ( a non-neuronal cholinergic system ) (Gallowitsch- Puerta+Pavlov 2007). Η δηέγεξζε ησλ θεληξηθψλ κνπζθαξηληθψλ ππνδνρέσλ ηνπ πξνζαγσγνχ πλεπκνλνγαζηξηθνχ λεχξνπ αζθεί ζεκαληηθή δνζν- 12

εμαξηψκελε αλαζηνιή ηεο ζπζηεκαηηθήο παξαγσγήο TNF, ελψ ησλ πεξηθεξηθψλ κνπζθαξηληθψλ ππνδνρέσλ δελ έρεη νπζηαζηηθφ ξφιν ζηε θιεγκνλψδε απάληεζε (Pavlov+Tracey 2006, Pavlov+ζπλ. 2006). Τπάξρεη πηζαλφο δηαρσξηζκφο ησλ λεπξηθψλ ηλψλ ηνπ πλεπκνλνγαζηξηθνχ λεχξνπ, ηεο ξχζκηζεο αλνζνπνηεηηθνχ θαη ηεο ξχζκηζεο άιισλ ιεηηνπξγηψλ (θαξδηναλαζηαιηηθέο ίλεο: B + C ίλεο, ίλεο ηεο ρνιηλεξγηθήο αληηθιεγκνλψδνπο νδνχ: Α ίλεο) (Huston+Tracey 2011). ε ειεθηξνθπζηνινγηθέο κειέηεο ην πλεπκνλνγαζηξηθφ λεχξν ελεξγνπνηείηαη απφ κεραλνυπνδνρείο, ρεκεηνυπνδνρείο, ζεξκνυπνδνρείο θαη ηαζενυπνδνρείο ζηελ πεξηνρή ηεο βιάβεο (Berthoud+Neuhuber 2000). Κεθάιαην 4. ΥΟΛΙΝΔΡΓΙΚΟ ΑΝΣΙΦΛΔΓΜΟΝΩΓΔ ΑΝΣΑΝΑΚΛΑΣΙΚΟ the cholinergic anti-inflammatory reflex Η εκθάληζε παζνγφλνπ ελεξγνπνηεί θχηηαξα ηνπ αλνζνπνηεηηθνχ (καθξνθάγα), παξάγνληαη θπηνθίλεο, πνπ ελεξγνπνηνχλ αηζζεηηθέο πξνζαγσγέο ίλεο ηνπ πλεπκνλνγαζηξηθνχ λεχξνπ. Σα ζήκαηα θζάλνπλ ζηνλ ππξήλα ηεο κνλήξνπο δεζκίδαο (TNS), ζην ξαρηαίν θηλεηηθφ ππξήλα (DMN), φπνπ μεθηλνχλ νη απαγσγέο ίλεο ηνπ πλεπκνλνγαζηξηθνχ λεχξνπ, παξάγεηαη αθεηπινρνιίλε, πνπ κέζσ ησλ Α7 ληθνηνληθψλ ππνδνρέσλ εηζέξρεηαη ζηα καθξνθάγα θαη θαηαζηέιιεη ηελ απειεπζέξσζε ησλ θπηνθηλψλ (Tracey 2002). Ωο αληαλαθιαζηηθφ, έρεη πξνζαγσγφ αηζζεηηθή λεπξηθή νδφ ηηο αηζζεηηθέο πξνζαγσγέο ίλεο ηνπ πλεπκνλνγαζηξηθνχ λεχξνπ, έρεη θέληξν νινθιήξσζεο ηνπο ππξήλεο ηνπ εγθεθαιηθνχ ζηειέρνπο θαη έρεη απαγσγφ θηλεηηθή λεπξηθή νδφ ηηο απαγσγέο θηλεηηθέο ίλεο ηνπ πλεπκνλνγαζηξηθνχ λεχξνπ, κε ηηο πιεξνθνξίεο λα αλακεηαδίδνληαη ζην ζπιήλα. Όκσο ε δηέγεξζε ηνπ πλεπκνλνγαζηξηθνχ λεχξνπ επάγεη θαη ζπζηεκαηηθή ρπκηθή αληηθιεγκνλψδε απάληεζε, κέζσ ελεξγνπνίεζεο ηνπ δηθηπσηνχ ζρεκαηηζκνχ θαη ηνπ ππνκέιαλνο ηφπνπ, ησλ παξαθνηιηαθψλ ππξήλσλ ηνπ ππνζάιακνπ (κεγάιε ζεκαζία δηφηη κεηαηξέπνπλ ηα λεπξηθά 13

ζήκαηα ζε νξκνληθά), πνπ παξάγεηαη ε ACTH (Tracey 2003). 2002, Pavlov+ζπλ. Σν ρνιηλεξγηθφ αληηθιεγκνλψδεο αληαλαθιαζηηθφ απνηειεί κηα θπζηνινγηθή νδφ αλίρλεπζεο θιεγκνλσδψλ εξεζηζκάησλ θαη ξχζκηζεο ηεο παξαγσγήο θπηνθηλψλ (Czura+Tracey 2005). When vagus nerve activity is deficient inflammation is excessive (Huston+Tracey 2011). Σν δηάρπην αληηθιεγκνλψδεο δίθηπν είλαη αξγφ (ψξεο-εκέξεο), δηάρπην θαη εμαξηψκελν απφ ηε ζπγθέληξσζε ησλ παζνγφλσλ, ελψ ην ρνιηλεξγηθφ αληηθιεγκνλψδεο αληαλαθιαζηηθφ είλαη άκεζν, βξαρχβην, δηαθξηηφ, εληνπηζκέλν, ελεξγνπνηείηαη απφ ειάρηζηε πνζφηεηα παζνγφλνπ θαη επάγεη ζπζηεκαηηθή ρπκηθή αληηθιεγκνλψδεο απάληεζε. ην ρνιηλεξγηθφ αληαλαθιαζηηθφ ππάξρεη έλα ζεκείν ξχζκηζεο (set point), πνπ θαζνξίδεη ηα φξηα ηεο θπζηνινγηθήο ιεηηνπξγίαο. Κάζε παξέθθιηζε ελεξγνπνηεί αληηξξνπηζηηθά αληαλαθιαζηηθά. Υξφληεο παζήζεηο (θιεγκνλψδεηο παζήζεηο, επηλεθξηδεθηνκή) πξνθαινχλ αχμεζε ή κείσζε ζεκείνπ ξχζκηζεο. Σν ρνιηλεξγηθφ αληηθιεγκνλψδεο αληαλαθιαζηηθφ απνηειεί έλα λεπξσληθφ αληηζηαζκηζηηθφ θχθισκα άκεζεο ξχζκηζεο ηνπ κεγέζνπο ηεο αλνζνινγηθήο απφθξηζεο, ζε ζρέζε κε ην ζεκείν ξχζκηζεο. Η ελεξγνπνίεζε ηνπ κπνξεί λα πξνθαιέζεη αλνζνθαηαζηνιή; Όρη, ε ελεξγνπνίεζε ηνπ ρνιηλεξγηθνχ αληηθιεγκνλψδνπο αληαλαθιαζηηθνχ πξνθαιεί νκαινπνίεζε θαη φρη θαηαζηνιή ηεο αλνζνινγηθήο απάληεζεο (Tracey 2009). Η δπζιεηηνπξγία ηνπ έρεη ζεκαζία ζηελ εκθάληζε απηνάλνζσλ λνζεκάησλ (ζαθραξψδνπο δηαβήηε, ειθψδνπο θνιίηηδαο, ξεπκαηνεηδνχο αξζξίηηδαο). Κεθάιαην 5. Ο ΠΛΗΝΑ Ο ζπιήλαο απνηειεί ην πην ζεκαληηθφ φξγαλν ζηελ αληηβαθηεξηαθή θαη αληηκπθεηηαθή δξάζε, δηφηη θηιηξάξεη ηα γεξαζκέλα εξπζξά αηκνζθαίξηα θαη ηνπο κηθξννξγαληζκνχο ηνπ αίκαηνο, δερφκελνο ην 20% 14

ηεο θαξδηαθήο παξνρήο θάζε ιεπηφ. ηελ ηνμηλαηκία απνηειεί ηελ θχξηα πεγή παξαγσγήο TNF >90% (εξπζξφο πνιθφο θαη νξηαθή δψλε) ξπζκηδφκελνο απφ ην πλεπκνλνγαζηξηθφ λεχξν (φξγαλν ζηφρνο). Ο TNF απειεπζεξψλεηαη ζηε ζπιεληθή θιέβα, ζην ήπαξ θαη κεηά ζηε ζπζηεκαηηθή θπθινθνξία. ε ζπιελεθηνκεζέληα πεηξακαηφδσα (πνληηθνί, αξνπξαίνη), ε δηέγεξζε ηνπ πλεπκνλνγαζηξηθνχ λεχξνπ απέηπρε λα αλαζηείιεη ηελ παξαγσγή TNF, ελψ ε ρνξήγεζε ληθνηίλεο (α7 agonist) αχμεζε ηελ παξαγσγή πξνθιεγκνλσδψλ θπηνθηλψλ (Huston+ζπλ. 2006). Η ζήςε αθνινπζείηαη απφ απφπησζε ησλ ιεκθνθπηηάξσλ ησλ πεξηθεξηθψλ ιεκθνεηδψλ νξγάλσλ, πνπ θαγνθπηηαξνχληαη απφ ηα καθξνθάγα, κε απνηέιεζκα ηελ απειεπζέξσζε HMGB1 (ζαλαηεθφξνο πξνθιεγκνλψδεο θπηνθίλε) θαη ηελ αχμεζε ηεο ζλεζηκφηεηαο. Μεηά ζπιελεθηνκή (πνληηθψλ) παξαηεξήζεθε πξφιεςε ηεο απφπησζεο θαη αχμεζε ησλ επηπέδσλ IL-2, IL-12, IFN-γ (44h κεηά ηελ εκθάληζε ζήςεο) (Huston+ζπλ. 2008). ηνλ άλζξσπν έρεη έλδεημε ε ζπιελεθηνκή ζηε ζήςε; Ο ζπιήλαο έρεη ζπκπαζεηηθή λεχξσζε απφ Θ1-Θ12, ηνπο ππξήλεο ηνπ εγθεθαιηθνχ ζηειέρνπο, ηε γέθπξα θαη ηνλ ππνζάιακν. Με ην ζπιεληθφ λεχξν (θαηερνιακηληθέο ίλεο), απφ ην κείδνλ πξνζπνλδπιηθφ γάγγιην-θνηιηαθφο θιάδνο (αλαηνκηθφ ηέινο πλεπκνλνγαζηξηθνχ λεχξνπ) έρεη δηαζχλδεζε κε ην θνηιηαθφ άλσ κεζεληέξην πιέγκα. (Nance+Burns 1989, Nance+Sanders 2007, Rosas-Balina+ζπλ. 2008, Olofsson+ζπλ. 2012). ηε λεχξσζε ηνπ ζπιήλα επξίζθνληαη ελ ζεηξά ζπλδεδεκέλνη ν πξνγαγγιηαθφο λεπξψλαο (ξαρηαίνο θηλεηηθφο ππξήλαο πλεπκνλνγαζηξηθνχ λεχξνπ) κε ην κεηαγαγγιηαθφ ππξήλα (γάγγιηα θνηιηαθνχ άλσ κεζεληέξηνπ πιέγκαηνο) (Rosas-Ballina+ζπλ. 2008). Έρνπλ δηαηππσζεί αληίζεηεο απφςεηο πεξί ηεο λεχξσζεο ηνπ ζπιήλα. Η ηαπηφρξνλε έγρπζε ξαδηελεξγνχ ηζφηνπνπ DiI ζην ξαρηαίν θηλεηηθφ ππξήλα (DMN) ηνπ πλεπκνλνγαζηξηθνχ λεχξνπ θαη ξαδηελεξγνχ ηζφηνπνπ Fast Blue ζην ζπιήλα πνληηθψλ (ηζνηφπσλ κε αληίζεηε πνξεία) 15

δελ αλέδεημε ζε ηζηνινγηθή αλάιπζε (κεηά 6 εβδνκάδεο) αλαηνκηθή ζχλδεζε νχηε λεπξνθπζηνινγηθφ εχξεκα ζχλαςεο κεηαμχ πξνγαγγιηαθψλ λεπξψλσλ ηνπ πλεπκνλνγαζηξηθνχ λεχξνπ κε ηνπο ζπιεληθνχο κεηαγαγγιηαθνχο ζπκπαζεηηθνχο λεπξψλεο (Bratton+ζπλ. 2012). Έρεη δηαηππσζεί επίζεο ε άπνςε ηεο ζπλεξγηθήο λεχξσζεο ηνπ ζπιήλα απφ ην ζπκπαζεηηθφ θαη ην παξαζπκπαζεηηθφ ζχζηεκα. Μεηά έγρπζε ηζνηφπνπ ςεπδν-ηνχ ιχζζαο ζε απνλεπξσκέλν ζπιήλα πεηξακαηφδσσλ, θαηέζηεζαλ εκθαλείο, κεηά 2 εκέξεο, νη ζπκπαζεηηθνί θηλεηηθνί λεπξψλεο (κέζε θνιψλα) θαη νη λεπξψλεο ηνπ ξαρηαίνπ θηλεηηθνχ ππξήλα ηνπ πλεπκνλνγαζηξηθνχ λεχξνπ. Δπίζεο ε ελδνθιέβηα ρνξήγεζε trinitrophenil-ovalbumin (TNP-OVA) δελ δξαζηεξηνπνηεί ηνλ εγθέθαιν, αιιά ε ελδνθιέβηα ρνξήγεζε TNP-OVA θαη επαγσγνχ ηεο θιεγκνλήοlipopolysaccharide (LPS), ελεξγνπνηεί ηνπο ζπκπαζεηηθνχο θηλεηηθνχο λεπξψλεο θαη ηνπο λεπξψλεο ηνπ ξαρηαίνπ θηλεηηθνχ ππξήλα ηνπ πλεπκνλνγαζηξηθνχ λεχξνπ. Αληρλεχνληαη δε, TNP-specific IgM ζηελ θπθινθνξία, κεηά 3 εκέξεο (Buijs+ζπλ. 2008). Θεσξείηαη απφ ηνπο ζπγγξαθείο φηη ε ζπκπαζεηηθή λεχξσζε θζάλεη ζην ζπιήλα κε ηηο αξηεξίεο θαη ε παξαζπκπαζεηηθή απφ ηα άθξα ηνπ. Έηζη δηαηππψζεθε ε άπνςε, φηη the inflammatory reflex: the current model should be revised (Romanovsky 2011). ε δξάζε θιεγκνλψδνπο παξάγνληα αθελφο κελ απμάλεηαη ν ζπκπαζεηηθφο ηφλνο, κε απνηέιεζκα ηελ απειεπζέξσζε λνξεπηλεθξίλεο (NE) απφ ην ζπιήλα (αλαζηνιή παξαγσγήο θαη έθθξηζεο TNF-α + IL-1β) αθεηέξνπ δε απειεπζεξψλνληαη θπηνθίλεο απφ ηα καθξνθάγα (δηέγεξζε ππφθπζεο, CRF, ACTH, cortisol) (Straub 2004). Καηά ην ζπγγξαθέα ε αλαζηνιή ηεο απειεπζέξσζεο TNF απφ ην ζπιήλα εμαξηάηαη απφ ηνλ ηφλν ηνπ ζπκπαζεηηθνχ ζπζηήκαηνο. Ο απμεκέλνο ηφλνο πξνθαιεί άκεζε αλαζηνιή TNF, ελψ ε φςηκε αχμεζε ηνπ ξπζκνχ ππξνδφηεζεο δελ έρεη θακία επηξξνή. 16

Η δηέγεξζε ηνπ πλεπκνλνγαζηξηθνχ λεχξνπ απμάλεη ηα επίπεδα ηεο αθεηπινρνιίλεο ζην ζπιήλα (κέγηζηε ηηκή ζε 20 min) (Rosas-Ballina+ζπλ. 2011). Σν ρνιηλεξγηθφ αληηθιεγκνλψδεο αληαλαθιαζηηθφ απαηηεί άζηθην ζπιεληθφ λεχξν θαη έθθξαζε α7nachr ζηα καθξνθάγα ηνπ ζπιήλα. Δίλαη πηζαλφ ε δηέγεξζε ηνπ πλεπκνλνγαζηξηθνχ λεχξνπ λα επάγεη ηελ απειεπζέξσζε λνξεπηλεθξίλεο (ζπιεληθφ λεχξν), ε νπνία λα δξα ζηνπο β2-αδξελεξγηθνχο ππνδνρείο ησλ καθξνθάγσλ ή λα δξα ζηνπο β2- αδξελεξγηθνχο ππνδνρείο άιισλ λεπξψλσλ (ιεκθνθχηηαξα) απφ ηα νπνία απειεπζεξψλεηαη αθεηπινρνιίλε κε δξάζε ζηνπο α7εachrs ησλ καθξνθάγσλ. Σν ηειηθφ απνηέιεζκα, αλεμάξηεηα ηνπ αθνινπζνχκελνπ δξφκνπ, είλαη ε κείσζε παξαγσγήο TNF απφ ηα καθξνθάγα (Rosas- Ballina+Tracey 2009, Rosas-Ballina+ζπλ. 2011). Οη αδξελεξγηθέο ίλεο ηνπ ζπιεληθνχ λεχξνπ ηεξκαηίδνπλ ζηηο T- cells-rich-areas (choline acetyltransferase-chat) θαη δεκηνπξγνχλ δνκέο κε αλνζνθχηηαξα (Σ+Β ιεκθνθχηηαξα), παξφκνηεο ησλ ζπλαπηηθψλ δνκψλ. Η επηθνηλσλία ηνπ ζπιεληθνχ λεχξνπ κε ζπιεληθά αλνζνθχηηαξα, ηδηαίηεξα ηα Σ ιεκθνθχηηαξα, δηεγείξεη ηνπο αδξελεξγηθνχο ππνδνρείο ηνπο, επάγεη ηελ απειεπζέξσζε αθεηπινρνιίλεο, ε νπνία δξα ζηα καθξνθάγα θαη θαηαζηέιιεη ηελ παξαγσγή TNF (Anderson+Tracey 2012, Olofsson+ζπλ. 2012). Ο ζπιήλαο είλαη έλα αγγεηαθφ πιέγκα αλνζνθπηηάξσλ ζε γεηηλίαζε κε ηηο λεπξηθέο απνιήμεηο ηνπ ζπιεληθνχ λεχξνπ. Φαίλεηαη φηη νη λεπξνδηαβηβαζηέο ηξνπνπνηνχλ ην θιεγκνλψδε θαηλφηππν (νπδεηεξφθηια, κνλνθχηηαξα, ιεκθνθχηηαξα). Μεηά ηελ έμνδφ ηνπο απφ ην ζπιήλα πεξηνξίδεηαη ε ηθαλφηεηα πξφζιεςεο ηνπο ζε πεξηνρέο πεξηθεξηθψλ ηζηηθψλ θιεγκνλψλ ή ηζραηκίαο (Tracey 2010). Η δηέγεξζε ηνπ πλεπκνλνγαζηξηθνχ λεχξνπ ή ε ρνξήγεζε α7nachr agonists (πνληηθνί) ελεξγνπνηεί ην ζπιεληθφ λεχξν θαη παξάγεηαη λνξεπηλεθξίλε (ΝΔ) ζην ζπιήλα. Μεηά ζπιελεθηνκή ή ζπιεληθή λεπξεθηνκή αλαζηέιιεηαη ε παξαγσγή ηεο (Vida+ζπλ. 2011). 17

Οη θχξηεο ζπληζηψζεο ηνπ πλεπκνλνγαζηξηθνχ λεχξνπ γηα ηελ θαηαζηνιή ησλ θπηνθηλψλ ζπγθιίλνπλ ζην ζπιήλα. Άξα ν ζπιήλαο θαη ην ζπιεληθφ λεχξν είλαη απαξαίηεηα γηα ηελ αληηθιεγκνλψδε δξάζε ηνπ (Rosas-Ballina+ζπλ. 2008, Ulloa+Deitch 2009,). Η ζνβαξφηεηα ηεο θιεγκνλήο εμαξηάηαη απφ ηε ιεηηνπξγηθή ζχλδεζε ηεο ρνιηλεξγηθήο αληηθιεγκνλψδνπο νδνχ κε ην ζπιήλα (Pavlov+Tracey 2006). Ο ζπιήλαο απνηειεί ην ζεκείν επαθήο κε ηε ρνιηλεξγηθή αληηθιεγκνλψδε νδφ γηα ηε ξχζκηζε ηεο ζπζηεκαηηθήο αλνζναπάληεζεο. Μπνξεί λα κελ απαηηείηαη ζηε ξχζκηζε θιεγκνλήο ηζηψλ, πνπ λεπξνχληαη άκεζα απφ πλεπκνλνγαζηξηθφ λεχξν. Μεηά απφ εγθεθαιηθφ ηξαπκαηηζκφ, ν εγθέθαινο επηδεηλψλεη ηε θιεγκνλψδε απάληεζε. Οη λεπξψλεο θαη ε λεπξνγινία εθθξίλνπλ πξνθιεγκνλψδεηο θπηνθίλεο, νη νπνίεο θζάλνπλ ζηνλ νπίζζην ππνζάιακν θαη απμάλνπλ ην ζπκπαζεηηθφ ηφλν (επηλεθξίδηα, θαηερνιακίλεο). Σα καθξνθάγα ηνπ ζπιελφο αηζζάλνληαη ηελ αχμεζε ηνπ ζπκπαζεηηθνχ ηφλνπ (δηέγεξζε α/β-adr, έθθξηζε πξνθιεγκνλσδψλ θπηνθηλψλ) θαη δηεγείξνπλ ην παξαζπκπαζεηηθφ λεπξηθφ ζχζηεκα. Ο θχθινο απηφο νλνκάδεηαη εγθεθαιν-ζπιεληθή θιεγκνλψδεο ζχλδεζε (brain-spleen inflammatory coupling) (Rasouli+ζπλ. 2011). Η λεχξσζε ιεκθνθπηνγφλσλ νξγάλσλ δελ είλαη ζηαηηθφ θαηλφκελν, αιιά παξαηεξείηαη αλαθαηαζθεπή ησλ λεχξσλ (nerve remodeling). ε κνληέιν αξζξίηηδαο πνληηθνχ παξαηεξήζεθε αχμεζε ηνπ αξηζκνχ ησλ λεπξηθψλ απνιήμεσλ ηνπ ζπιεληθνχ λεχξνπ ζηελ ππιαία πεξηνρή θαη κείσζε ηνπ αξηζκνχ ηνπο ζηε δψλε απέλαληη απφ ηελ ππιαία πεξηνρή. ε εμέιημε ηεο λφζνπ απμάλεη ν αξηζκφο ησλ λεπξηθψλ απνιήμεσλ ζηνλ εξπζξφ πνιθφ, ελψ θπζηνινγηθά νη απνιήμεηο ηνπ ζπιεληθνχ λεχξνπ αθνξνχλ ζην ιεπθφ πνιθφ. Σνχην απνηειεί έθθξαζε πιαζηηθφηεηαο ησλ λεχξσλ (nerve plasticity) (Rosas-Ballina+Tracey 2009, β). Μεηαμχ λεχξσλ θαη αλνζνθπηηάξσλ παξαηεξείηαη κηα ιεηηνπξγηθή αιιειεπίδξαζε. Σα λεχξα κεηαθέξνπλ πιεξνθνξίεο ζηα αλνζνθχηηαξα 18