Νε ες θεραπει ες, νε ες CVD μελε τες: Αλλα ζει το τοπι ο στη θεραπει α του διαβη τη; Δρ Ιωαννίδης Ιωάννης Παθολόγος με εξειδίκευση στον ΣΔ Διευθυντής Α ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗΣ ΚΛΙΝΙΚΗΣ και υπεύθυνος ιατρείου διαβήτη και παχυσαρκίας Γενικό Νοσοκομείο Νέας Ιωνίας Κωνσταντοπούλειο Πατησίων
Δη λωση πιθανη ς σύγκρουσης συμφερόντων Ο ομιλητη ς 1. Την τελευταία 5ετία συμμετείχε σε συμβουλευτικές ομάδες των φαρμακευτικών εταιρειών Sanofi, ΒΙΑΝΕΞ/MSD, Astra-Zeneca, ΕΛΠΕΝ, Novartis καθώς και σε European Advisory Board της MSD. (Mid European Region) 2. Την τελευταία 5ετία έχει λάβει τιμητική αμοιβή για ομιλίες από τις εταιρείες Sanofi, ΒΙΑΝΕΞ/MSD, Astra-Zeneca, Novo Nordisk, Eli Lilly, ΕΛΠΕΝ, Boehringer-Ingelheim, Angelini, Novartis, Mylan, Galenica, Novartis Cyprus, Αλέκτωρ Κύπρου. ΟΡΚΙΖΟΜΑΙ ΝΑ ΣΑΣ ΠΩ ΤΗΝ ΑΛΗΘΕΙΑ!!!
Δια ρθρωση ομιλι ας Μέρος A ΣΔ και Καρδιοαγγειακή νόσος Μέρος Β Επίδραση εντατικής θεραπείας του ΣΔ στην καρδιοαγγειακή νόσο (παλαιότερες μελέτες) Μέρος Γ Επίδραση νεώτερων φαρμάκων στην καρδιοαγγειακή νόσο (CVOT)
Το μέγεθος του προβλήματος ΚΑ Νόσος ΣΔ ως μείζων παράγων ΚΑ κινδύνου Παθοφυσιολογία 4
Η καρδιοαγγειακη νόσος αποτελει παγκόσμιο πρόβλημα. 7.4 εκ. Λόγω ΣΝ 31% λόγω ΚΑΝ 6.7 εκ. Λόγω ΑΕΕ Θάνατοι από κάθε αιτία παγκοσμίως το 2012 ~56 εκατομμύρια
ΜΕΛΕΤΕΣ ΚΑΡΔΙΟΑΓΓΕΙΑΚΩΝ ΕΚΒΑΣΕΩΝ 6ΚΑΙ ΣΔ ΤΥΠΟΥ 2 Η επι πτωση του ΣΔ αυξα νει, και η ΚΑ νόσος αποτελει την κύρια αιτι α θανα του σε αυτα τα α τομα. Παγκόσμια, 387 εκ. Άτομα πάσχουν από ΣΔ 1 Ο ΣΔ διπλασιάζει τον κίνδυνο θανάτου 2 1.85 1.76 Σχετικός κίνδυνος θανάτου από κάθε αιτία Σχετικός κίνδυνος θανάτου από ΚΑ νόσο 1 1.5 2.0 Ο ΣΔ προκάλεσε 4.9 εκ θανάτους το 2014 1 Αύξηση σε 592 εκ. 2035 1 Η ΚΑΝ αποτελεί την κύρια αιτία θανάτου στον ΣΔ τύπου 2 2,3 Αντιπροσωπεύει 2 εκ. άτομα. ΣΔ είναι κυρίως τύπου 2 (85 95%) 1
Το μέγεθος του προβλήματος ΚΑ Νόσος ΣΔ ως μείζων παράγων ΚΑ κινδύνου Παθοφυσιολογία
Η ενδοθηλιακη δυσλειτουργι α αποτελει κοινη και αρχικη βλα βη των επιπλοκών Αναδιαμόρφωση Υπερτροφία Μυοκαρδιακό έμφραγμα Καρδιακή ανεπάρκεια Αναδιαμόρφωση πλάκα ΠΑΝ TIA, ΑΕΕ Μικρολευκωματινουρία / Ήπια ΝΝ Λευκωματουρία ΤΣΝΑ Φυσιολογικά Παράγοντες κινδύνου Υποκλινική βλάβη οργάνων Κλινικά επεισόδια Ενδοθηλιακή δυσλειτουργία
Σχε ση ΣΔ και καρδιαγγειακού κινδύνου Γλυκόζη Ενδοθηλιακή δυσλειτουργία Αθηρωματική πλάκα Ευάλωτη Αθηρωματική πλάκα Ρήξη πλάκας (ευάλωτη) Δυσλειτουργία οργάνων (πχ διαβητική μυοκαρδιοπάθεια) Αρτηριακή πίεση Κάπνισμα Υπογλυκαιμία Αύξηση Σωματικού Βάρους Κατακράτηση υγρών Άλλες δράσεις; Υπερχοληστερολαιμία ΣΔ Γλυκόζη Αντίσταση στην ινσουλίνη Θρομβοφιλία Δυσλιπιδαιμία Φλεγμονή
Το μέγεθος του προβλήματος ΚΑ Νόσος ΣΔ ως μείζων παράγων ΚΑ κινδύνου Παθοφυσιολογία
Η αύξηση του κινδύνου δεν εξηγει ται από τους κλασσικούς παρα γοντες κινδύνου.
Έτη ζωής απωλεσθέντα Ο ΣΔ σχετι ζεται με απώλεια ετών ζωη ς 7 Άνδρες Μη-αγγειακοί θάνατοι 7 Γυναίκες 6 Αγγειακοί θάνατοι 6 5 5 4 4 3 3 2 2 1 1 0 0 40 50 60 70 80 90 0 0 40 50 60 70 80 90 Ηλικία (έτη) Ηλικία (έτη) Κατά μέσο όρο, ένας άνδρας με ΣΔ ηλικίας 50 ετών χωρίς ιστορικό ΚΑ νόσου είναι 6 έτη νεώτερος όταν πεθαίνει από έναν συνομίληκο του χωρίς ΣΔ.
Δια ρθρωση ομιλι ας Μέρος A ΣΔ και Καρδιοαγγειακή νόσος Μέρος Β Επίδραση εντατικής θεραπείας του ΣΔ στην καρδιοαγγειακή νόσο (παλαιότερες μελέτες) Μέρος Γ Επίδραση νεώτερων φαρμάκων στην καρδιοαγγειακή νόσο (CVOT)
Ερωτη ματα για τον γλυκαιμικό ε λεγχο. Ερωτήματα σχετικά με τον γλυκαιμικό έλεγχο που ακόμα μας απασχολούν: 1. Μειώνονται οι επιπλοκές με τον καλό έλεγχο; 2. Μειώνονται όλες οι επιπλοκές; (Μικροαγγειακές και μακροαγγειακές;) 3. Παίζει ρόλο ο στόχος ή και το μέσο επίτευξης του; (με ποια φάρμακα;) 4. Παίζει ρόλο ο χρόνος παρέμβασης (νωρίς ή καθυστερημένα) καθώς και η διάρκεια της καλής ρύθμισης;
Προβληματισμοι
Ο χρονισμός της παρε μβασης ει ναι πολύ σημαντικός
Πολλε ς ιστορικε ς μελε τες ΚΑ επεισοδι ων στον ΣΔ εστι ασαν στην σύγκριση εντατικού vs συμβατικού ελε γχου ADVANCE 5 ACCORD 4 Ημερομηνία εισόδου 1 ου ασθενούς 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010 UGDP 1 UKPDS 2 VADT 3
CUMULATIVE MORTALITY RATE University Group Diabetes Program (UGDP) 20 15 Tolbutamide 10 5 Increased mortality with tolbutamide- 1 st generation SU. Insulin Variable Insulin Standard Placeb o 0 YEARS OF FOLLOW-UP 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Meinert et al. Diabetes. 1970;19 (Suppl 2):789-830)
Πολλε ς δοξασι ες στον διαβη τη ε χουν «δημοσιευθει» και παταγωδώς καταρριφθει
Οι μεγα λες μελε τες του ΣΔ ει χαν διαφορετικη δια ρκεια και χαρακτηριστικα ΚΑ κινδύνου Μελέτη N Duration of follow-up (years) Γλυκαιμικός στόχος Εντατική θεραπεία UKPDS 1 3,867 10.0 * FPG < 110 mg% ADVANCE 2 11,140 4.3 * HbA 1c 6.5% ACCORD 3 10,251 3.5 HbA 1c < 6.0% VADT 4 1,791 5.6 * HbA 1c 6% Συνήθης θεραπεία FPG < 270 mg% Σύμφωνα με τοπικές οδηγίες HbA 1c 7.0 7.9% HbA 1c 8 9% Κριτήρια εισαγωγής Νεοδιαγνωσμένοι με ΣΔ τ2. ΣΔτ2 και μακροαγγειακή ή μικροαγγειακή νόσο ή 1 παράγοντα κινδύνου ΚΑΝ ΣΔτ2 και ΚΑΝ ή 2 παράγοντες κινδύνου ΚΑΝ Μακράς διάρκειας αρρύθμιστος ΣΔ
Η μελε τη UKPDS : από το 1977 ε ως το 1997
Τυχαιοποι ηση Κύρια τυχαιοποίηση n=4209 (82%) 342 σε μετφορμίνη 3867 Συμβατική θεραπεία (δίαιτα) 30% (n=1138) Εντατική θεραπεία 70% (n=2729) Σουλφονυλουρία n=1573 Ινσουλίνη n=1156
HbA 1c 9 cross-sectional, median values HbA 1c (%) 8 7 Μελέτη δυο θεραπευτικών στρατηγικών Conventional Μελέτη μονοθεραπείας για όσο μεγαλύτερο διάστημα μπορούμε Intensive Μελέτη σε νεοδιαγνωσμένους ασθενείς 6 0 6.2% upper limit of normal range 0 3 6 9 12 15 Years from randomisation
Ποσοστό ασθενών με επεισόδιο UKPDS: Μει ωση των επιπλοκών από τα μικρα αγγει α. 30 20 p<0.01 Συμβατική 10 0 Εντατικοποιημένη (SU, MET, ινσουλίνη) 0 3 6 9 12 15 Έτη από τυχαιοποίηση UKPDS Group. 1998;352 Lancet. :837 853.
Αποτελε σματα αυστηρού γλυκαιμικού ελε γχου 1 στα 21.6 1 στα 19.2 Μέγεθος επίδρασης Πιθανότητα null hypothesis να είναι αληθής Πιθανότητα λάθους
Αποτελέσματα της UKPDS Με ση διαφορα 0.9% σε μια 10ετι α (7.0% στην ομα δα εντατικη ς θεραπει ας vs 7.9% στην συμβατικη ομα δα, p<0.0001). Μετφορμίνη Intensive (n=342) Sulphonylurea / Insulin Intensive (n=951) Change in risk* P value Change in risk* P value Θάνατοι σχετικοί με ΣΔ 42% 0.017 20% 0.19 Θνητότητα από κάθε αίτιο 36% 0.011 8% 0.49 Κάθε επεισόδιο που σχετίζεται με ΣΔ 32% 0.0023 7% 0.46 Έμφραγμα μυοκαρδίου 39% 0.01 21% 0.11 ΑΕΕ 41% 0.13 14% 0.60 *Compared with conventional therapy (overweight group) UKPDS 34. Lancet 1998;352:854-65
Αυτό το 0.052 οδη γησε σε...
Φαινόμενο μνη μης του ε γκαιρου γλυκαιμικού ελε γχου-εντατικη θεραπει α (SU, Ins) Μετά από 8.5 έτη παρακολούθησης μετά το τέλος της μελέτης Aggregate Endpoint 1997 2007 Μικροαγγειακή νόσος RRR: 25% 24% P: 0.0099 0.001 Έμφραγμα μυοκαρδίου RRR: 16% 15% P: 0.052 0.014 Θνητότητα (από κάθε αίτιο) RRR: 6% 13% P: 0.44 0.007 RRR = Relative Risk Reduction, P = Log Rank
Φαινόμενο μνη μης του ε γκαιρου γλυκαιμικού ελε γχου- Μετφορμι νη Μετά από 8.5 έτη παρακολούθησης μετά το τέλος της μελέτης Aggregate Endpoint 1997 2007 Μικροαγγειακή νόσος RRR: 29% 16% P: 0.19 0.31 Έμφραγμα μυοκαρδίου RRR: 39% 33% P: 0.010 0.005 Θνητότητα (από κάθε αίτιο) RRR: 36% 27% P: 0.011 0.002 RRR = Relative Risk Reduction, P = Log Rank
Συμπερα σματα UKPDS Η μείωση της Hbα1c στο 7% μειώνει τις μικροαγγειακές επιπλοκές. Η μείωση αυτή διατηρείται και 10 χρόνια μετά παρά την απώλεια της αρχικής διαφοράς στην HbA1c. Στην φάση της παρακολούθησης εμφανίζεται μείωση και στα εμφράγματα και στους θανάτους σε αυτούς που θεραπεύτηκαν εντατικά και όχι μόνο στην υποομάδα της μετφορμίνης. Πρωτογενη ς πρόληψη : Αποτελεσματική- θεραπεύστε νωρίς-έγκαιρα! Προσεκτική ανάγνωση : Το 7% είναι διάμεση τιμή. Στο τέλος της μελέτης ήταν πολύ υψηλότερη. Η εντατική θεραπεία (σουλφονυλουρία και αν σάκχαρο >270 και μετφορμίνη και αν πάλι αποτυχία τότε μόνο Ultralente δεν έχει καμιά σχέση με την πραγματικότητα σήμερα!!) Λείπουν νεώτερα φάρμακα και διατήρηση γλυκαιμικού ελέγχου.
Διαφορετικοι πληθυσμοι στις επόμενες μελε τες
ACCORD ADVANCE VADT N 10,251 11,140 1,791 Μέση ηλικία 62 66 60.4 Διάρκεια ΣΔ 10 yr 8 yr 11.5 yr Ιστορικό CVD 35% 32% 40% BMI 32.2 28 31.3 Baseline μέση A1c 8.3% 7.5% 9.4% Σύγκριση πρόσφατων μελετών Στατίνη 62% 88% 28% 47% 58% 84% Αντιαιμοπεταλιακό 54.5% 75.5% 48% 62% 76% 93% Διάρκεια μελέτης 3.4 5.0 6.0 Στόχος A1c <6% vs 7-8% <6.5% vs Usual <6% vs 8-9% Επιτευχθείσα A1c 6.4% και 7.5% 6.4% και 7.0% 6.9% και 8.4% LDL στο τέλος 91 102 75 BP στο τέλος 127/67 136/74 127/69 Κάπνισμα 9.9% στο τέλος 8% στο τέλος 17% στην αρχή εντατικοποιημε νη vs. Standard A 1C, % 6.4 vs. 7.5 6.5 vs. 7.3* 6.9 vs. 8.4 Θάνατος από κάθε αίτιο, % 5.0 vs. 4.0 8.9 vs. 9.6 NA Θάνατος από ΚΑ επεισόδια, % 2.6 vs. 1.8 4.5 vs. 5.2 2.1 vs. 1.7 Μη θανατηφόρα ΕΜ, % 3.6 vs. 4.6 2.7 vs. 2.8 6.1 vs. 6.3 Μη θανατηφόρα ΑΕΕ, % 1.3 vs. 1.2 3.8 vs. 3.8 2.0 vs. 3.1 Νέα ή επιδείνωση νεφροπάθειας, % NA 4.1 vs. 5.2 NA Σοβαρές/Μείζονες υπογλυκαιμίες, % 10.5 vs. 3.5 2.7 vs. 1.5 21.1 vs. 9.7 Πρόσκτηση ΣΒ, kg 3.5 vs. 0.4 0.7 vs. - 0.0 NA
ACCORD: Σχεδιασμός μελε της N = 10,251 ασθενει ς με ΣΔ τύπου 2 και ΚΑΝ η α λλους παρα γοντες κινδύνου Μελέτη ΑΠ (n) Μελέτη λιπιδίων* (n) SBP <120 mg Hg SBP <140 mg Hg Group A Group B Μελε τη γλυκαιμι ας A1C <6% A1C 7.0%-7.9% 1178 1184 1193 1178 1383 1370 1374 1391 5128 5123 2362 2371 2753 2765 *Statin + fibrate vs statin, treatment group assignment blinded until end of trial Primary outcome: CV death, MI, stroke 4733 5518 ACCORD Study Group. Am J Cardiol. 2007;99(suppl):21i-33i.
Κριτη ρια εισαγωγη ς-αποκλεισμού
Εντατικη θεραπει α Όριο εντατικοποι ησης Ομα δα Εντατικη θεραπει α A1C Στόχος A1C < 6% > 5.9% > 50% των αποτελεσμα των SMBG/4 ημε ρες Νηστει ας > 100 Ή 2 ώρες PP > 140 Rx μειώνεται όταν υπάρχει σημαντική υπογλυκαιμία. Συμβατική θεραπεία Ακόμα και αν A1C ει ναι <6.0 Όριο δρα σης Ομα δα A1C στόχος A1C Συνη θης θεραπει α 7-7.9% >8.0% 6.5%-6.9% X 2 Ή < 6.5% Αύξηση RX Μει ωση Rx αν: Σα κχαρο νηστει ας < 90 η Συμπτωματικη υπογλυκαιμι α Μόνο αν λαμβα νει ινσουλι νη η εκκριταγωγό.
Πόσο χαμηλα με ασφα λεια;
ACCORD: ποια φα ρμακα χρησιμοποιη θηκαν Ασθενείς (%) Εντατικοποιημένη θεραπεία (n = 5128) Μετφορμίνη 94.7 86.9 Εκκριταγωγό 86.6 73.8 Γλιταζόνη (Ροσιγλιταζόνη) 91.7 58.3 α-glucosidase inhibitor 23.2 5.1 Ινκρετίνη (Εξενατίδη) 17.8 4.9 Σταθερή θεραπεία (n = 5123) Μετφορμίνη Ροσιγλιταζόνη Γλιμεπιρίδη Ρεπαγλινίδη Ακαρβόζη Ινσουλίνη Glargine Ινσουλίνη Aspart Ινσουλίνη 70/30, N, R Εξενατίδη Ινσουλίνη 77.3 55.4 ACCORD Study Group. N Engl J Med. 2008;358:2545-59.
ACCORD: Επι δραση θεραπει ας στα επι πεδα γλυκόζης. 9.0 8.5 8.0 Συνήθης θεραπεία A1C (%) 7.5 7.0 6.5 6.0 Εντατική θεραπεία 0 0 1 2 3 4 5 Time (years) 6 ACCORD Study Group. N Engl J Med. 2008;358:2545-59.
ACCORD: Επι δραση της παρε μβασης στο πρωτογενε ς καταληκτικό σημει ο (ΕΜ η ΑΕΕ η θα νατος από ΚΑΕ) Ασθενείς με επεισόδιο (%) 25 20 15 10 HR 0.90 (0.78-1.04) P = 0.16 Primary outcome= intensive vs. standard - CV outcome= (6.9% vs 7.2%) P=0.16 -Nonfatal MI (3.6% vs. 4.6%) P=0.004 -Nonfatal stroke (1.3% vs. 1.2%) P=0.74 -CV death (2.6% vs. 1.8%) P=0.02 -Secondary outcome= intensive vs. standard -All cause death (5% vs. 4%) P=0.04 Συνήθης θεραπεία 5 Εντατικοποιημένη θεραπεία 0 0 1 2 3 4 5 6 Χρόνος (έτη) ACCORD Study Group. N Engl J Med. 2008;358:2545-59.
ACCORD study : επι δραση του ει δους της θεραπει ας
Επιδημιολογικη συσχε τιση θνητότητας με HbA1c ακολουθει διαφορετικη μορφολογι α στις δυο ομα δες
Θα νατοι ανα λογα με την πτώση της HbA1c
VADT σχεδιασμός
VADT- Αλλαγη HbA1c N Engl J Med 2009;360.
Proportion Free of Primary Outcome VA Diabetes Trial: Πρωτογενε ς καταληκτικό σημει ο 1.0 0.8 Intensive 0.6 Standard 0.4 0.2 Hazard Ratio & CL 0.868 (0.728, 1.036) P=0.12 0.0 N Engl J Med 2009;360. 0 1 2 3 4 5 6 7 Follow-Up (years)
VADT N Engl J Med 2009;360.
ADVANCE: Σχεδιασμός μελε της N = 11,140 with T2DM and high risk for CV events Perindopril + Indapamide Placebo Intensive glucose control Intensive glucose control + Perindopril/Indapamide Intensive glucose control + Placebo Standard glucose control Standard glucose control + Perindopril/Indapamide Standard glucose control + Placebo n = 5569 n = 5571 Primary outcome: Macro (CV death, MI, stroke), micro (new/worsening nephropathy, retinopathy) ADVANCE Collaborative Group. J Hypertens. 2001;19(suppl 4):S21-S28.
ADVANCE : Έλεγχος στρατηγικη ς αυστηρού ελε γχου βασισμε νου στην γλικλαζι δη Όχι φάρμακο Άλλες SUs Μετφορμίνη Έναρξη Αλλαγή Προσθήκη Γλικλαζίδη MR 30 mg Τιτλοποίηση φαρμάκων στην διακριτική ευχέρια του ιατρού. Βασίζεται στην HbA 1c και στην τιμή FBG. HbA 1c στόχος 6.5% 60 mg 90 mg 120 mg Προσθήκη άλλου φαρμάκου Προσθήκη ινσουλίνης Προοδευτικά μεγιστοποίηση της δόσης 70% των ασθενών
Mean HbA1c (%) Τι είδαμε στην μελέτη ADVANCE? A 1c προοδευτικη μει ωση που διατηρει ται 10.0 9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 Standard Intensive (Gliclazide MR) Δ 0.67% (95% CI 0.64 0.70); p<0.0001 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 Follow-up (Months) Gliclazide MR at the dose of 120 mg in 70% of patients Mean HbA 1c at final visit 7.3 % 6.5% Προοδευτική και σταθερή μείωση του σακχάρου (6.5% A1c) Λίγες σοβαρές υπογλυκαιμίες Νεφροπροστασία (-21% νεφροπάθεια, υποστροφή σε νορμοαλβουμινουρία) Τάση μείωσης θνητότητας από ΚΑ επεισόδια (-12%) Ασφαλής και ουδέτερη στο ΣΒ. ADVANCE collaborative group. N Engl J Med 2008; 358:2560-72
ADVANCE: Επι δραση στα μακροαγγειακα επεισόδια CV death, MI stroke 25 Cumulative incidence (%) 20 15 10 5 HR 0.94 (0.84-1.06) P = 0.32 Standard control Intensive control 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 Follow-up (months) ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med. 2008;358:2560-72.
Severe hypoglycemic events Severe hypoglycemic events Severe hypoglycemic events ADVANCE, ACCORD και VADT Επι πτωση σοβαρών υπογλυκαιμιών 15 ADVANCE 1 100 patients/year 15 ACCORD 2 100 patients/year 15 VADT 3 100 patients/year 12 12 12 12.0 9 9 9 6 6 6 3 0 0.3 0.6 Standard Intensive P<0.001 3 0 3.2 1.0 4.0 Standard Intensive Standard Intensive P<0.001 P<0,01 3 0 Major hypoglycaemia was uncommon in ADVANCE and only reported in 231 patients among 11,140 followed for 5 years, 150 in intensive group and 81 in standard control group ADVANCE: N Engl J Med 2008; 358, 2560-2572. ACCORD: N Engl J Med 2008; 358, 2545-2559. VADT: N Engl J Med 2009;360:129-39.
Διαφορε ς μεταξύ ACCORD και ADVANCE Αποτελέσματα στις ομάδες εντατικού ελέγχου στις μελέτες ADVANCE και ACCORD Διάμεση HbA1c ADVANCE 6.4 % ACCORD 6.4 % Σοβαρές υπογλυκαιμίες 2.5 % 16.2 % % Φάρμακα Εκκριταγωγά Μετφορμίνη Γλιταζόνη Ινσουλίνη 92 % 74 % 17 % 40% Gliclazide MR 87 % 95 % 92 % 77% Glibenclamide Glimepiride
Προοπτικε ς μελε τες εντατικη ς ρύθμισης : ΟΧΙ ΜΕΙΩΣΗ ΘΝΗΤΟΤΗΤΑΣ Μετα-ανάλυση περιλαμβάνει 27,049 άτομα και 2370 μείζονα αγγειακά επεισόδια Trials Number of events (annual event rate, %) More intensive Less intensive HbA 1c (%) All-cause mortality ACCORD 257 (1.41) 203 (1.14) -1.01 ADVANCE 498 (1.86) 533 (1.99) -0.72 UKPDS 123 (0.13) 53 (0.25) -0.66 VADT 102 (2.22) 95 (2.06) -1.16 Overall 980 884-0.88 Cardiovascular death ACCORD 137 (0.79) 94 (0.56) -1.01 ADVANCE 253 (0.95) 289 (1.08) -0.72 UKPDS 71 (0.53) 29 (0.52) -0.66 VADT 38 (0.83) 29 (0.63) -1.16 Overall 497 441-0.88 Favours more intensive Favours less intensive Overall HR (95% CI) 1.04 (0.90 1.20) 1.10 (0.84 1.42) 0.5 1.0 2.0 Hazard ratio (95% CI)
Προοπτικε ς μελε τες εντατικη ς ρύθμισης : ΜΙΚΡΗ ΜΕΙΩΣΗ ΚΑΝ Μετα-ανάλυση περιλαμβάνει 27,049 άτομα και 2370 μείζονα αγγειακά επεισόδια Trials Number of events (annual event rate, %) More intensive Less intensive ΔHbA 1c (%) Major cardiovascular events * ACCORD 352 (2.11) 371 (2.29) -1.01 ADVANCE 557 (2.15) 590 (2.28) -0.72 UKPDS 169 (1.30) 87 (1.60) -0.66 VADT 116 (2.68) 128 (2.98) -1.16 Overall 1194 1176-0.88 Stroke Overall 378 370-0.88 Myocardial infarction Overall 730 745-0.88 Hospitalised/fatal heart failure Overall 459 446-0.88 Favours more intensive Favours less intensive Overall HR (95% CI) 0.91 (0.84 0.99) 0.96 (0.83 1.10) 0.85 (0.76 0.94) 1.00 (0.86 1.16) 0.5 1.0 2.0 Hazard ratio (95% CI)
Δια ρθρωση ομιλι ας Μέρος A ΣΔ και Καρδιοαγγειακή νόσος Μέρος Β Επίδραση εντατικής θεραπείας του ΣΔ στην καρδιοαγγειακή νόσο Μέρος Γ Επίδραση νεώτερων φαρμάκων στην καρδιοαγγειακή νόσο (CVOT)
To 2007, ξεχωριστε ς μετα-αναλύσεις ε δειξαν διαφορετικη ΚΑ επι δραση των δυο εκπροσώπων της κατηγορι ας Ροσιγλιταζόνη μετα-ανάλυση 1 Πιογλιταζόνη μετα-ανάλυση 2 MI OR 1.43 (95% CI: 1.03 1.98) p = 0.03 CV death OR 1.64 (95% CI: 0.98 2.74) p = 0.06 0,5 1.0 2.0 MI HR 0.81 (95% CI: 0.64 1.02) p = 0.08 Death HR 0.92 (95% CI: 0.76 1.11) p = 0.38 0,5 1.0 2.0 Favours rosiglitazone Favours control Favours pioglitazone Favours control Καμιά κλινική μελέτη δεν συνέκρινε άμεσα τις ΚΑ επιδράσεις της ροσιγλιταζόνης και της πιογλιταζόνης
Proportion of events (%) Proportion of events (%) PROactive: Η Πιογλιταζόνη μει ωσε τον κι νδυνο θανα του/εμ/αεε Χρόνος έως το πρωτογενές τελικό σημείο * Χρόνος έως θάνατο, ΑΕΕ, ΕΜ. 25 20 Pioglitazone (514 events) Placebo (572 events) 25 20 Pioglitazone (301 events) Placebo (358 events) 15 15 10 10 5 5 0 0 6 12 18 24 30 36 Time from randomisation (months) HR 0.90 (95% CI: 0.80 1.02) p = 0.095 0 0 6 12 18 24 30 36 Time from randomisation (months) HR 0.84 (95% CI: 0.72 0.98) p = 0.027 Νοσηλεία για ΚΑ : 6% (149 of 2605) in pioglitazone vs 4% (108 of 2633) in placebo; p = 0.007
ΚΑ επιπτώσεις αντιδιαβητικών αγωγών οδη γησε το FDA να απαιτει μελε τες ΚΑ ασφα λειας για τα νεώτερα φα ρμακα 1961 2005 2007 2008 Η Μουραγλιταζάρη είχε αυξημένο ΚΑ κίνδυνο από την εκτίμηση του FDA 2 Η ροσιγλιταζόνη σχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο ΕΜ και ΚΑ θανάτου 3 Μελέτη ACCORD : Εντατική θεραπεία μείωσης σακχάρου σχετίστηκε με αύξηση θνητότητας από κάθε αίτιο 4 HR 1.22 (95% CI 1.01 1.46); p = 0.04 Ο Sponsor το απέσυρε 1 Απόσυρση στην EU 1 Περιορισμοί χρήσης στις ΗΠΑ 1 * *In 2013, FDA panel voted to reduce safety restrictions on rosiglitazone 7 2008 2012 Νέες απαιτήσεις από τον FDA 5 Νέες απαιτήσεις από τον EMA 6 Τα νέα φάρμακα για τον διαβήτη πρέπει να δείχνουν ΚΑ ασφάλεια στις μετααναλύσεις και σε μελέτη ΚΑ ασφάλειας (CV outcome trial,cvot)
Απαιτη σεις ρυθμιστικών οργανισμών για τα νε α αντιδιαβητικα φα ρμακα FDA 2008 οδηγίες στην βιομηχανία 1 To establish the safety of a new antidiabetes drug to treat T2D, sponsors should demonstrate that the therapy will not result in an unacceptable increase in CV risk. Important CV events should be analysed High-risk population to be included Long-term data required ( 2 years) Prospective adjudication of CV events by an independent committee Phase II and III trials designed and conducted to permit meta-analysis to be performed at completion EMA 2012 οδηγίες 2 A fully powered CV safety assessment, e.g., based on a dedicated CV outcome study, should be submitted before marketing authorisation whenever a safety concern is intrinsic in the molecule/moa or has emerged from preclinical/clinical registration studies. Two approaches are recommended: Meta-analysis of safety events Specific long-term controlled outcome study with at least 18 24 months follow-up
Σχεδιασμός CVOT για τον ΣΔ Σκοπός Καθορισμός επίδρασης φαρμάκου X σε σύγκριση με με placebo/ενεργό φάρμακο σε ΚΑ επεισόδια, αν προστεθεί στην υπάρχουσα θεραπεία σύμφωνα με τις οδηγίες, σε ασθενείς με ΣΔ τ2. Συνήθης φροντίδα Μείωση σακχάρου, ΑΠ, λιπιδίων κλπ Ασθενείς υψηλού κινδύνου Run-in R Placebo Drug X Σύνθετο τελικό σημείο Στατιστική Επεισόδια Το Όλοι Καθώς FDA οι απαιτεί ασθενείς να είναι δειχθεί στην η ασφάλεια συνήθη αγωγή σε πληθυσμό (για τον ΣΔ υψηλού και άλλους κινδύνου παράγοντες FDA απαιτεί η προσκόλληση ως πρωτογενές στην θεραπεία τελικό σημείο βάσης το 3P-MACE ενθαρρύνεται, ή το οι 4P-MACE CVOTs 1 δεν (e.g., κινδύνου); σχεδιάστηκαν Οι ερευνητές για να αναδείξουν ενθαρρύνουν διαφορά τις τοπικές στις δυο οδηγίες νοσηλεία Οι μελέτες για οδηγούνται ασταθή στηθάγχη) από τα επεισόδια 1 και δεν είναι ομάδες προκαθορισμένου της μελέτης χρόνου
Οι CVOTs σχεδια ζονται για να ερευνη σουν τις δρα σεις ενός φαρμα κου η μιας θεραπευτικη ς στρατηγικη ς (πχ μει ωσης της γλυκόζης) Μελε τες θεραπευτικη ς στρατηγικη ς Μελε τες ειδικε ς φαρμα κων UKPDS FPG < 110 vs < 270 mg% Μελέτησε μετφορμίνη vs SU + ινσουλίνη VADT HbA 1c 6% vs 8 9% ACCORD HbA 1c < 6% vs 7 7.9% ADVANCE HbA 1c < 6.5% vs SOC Εκτίμησε γλικλαζίδη + άλλα φάρμακα vs standard θεραπεία PROactive SAVOR-TIMI 53 EXAMINE ELIXA TECOS EMPA-REG OUTCOME LEADER SUSTAIN6 Πιογλιταζόνη vs placebo Σαξαγλιπτι νη vs placebo Αλογλιπτι νη vs placebo Λιξισενατι δη vs placebo Σιταγλιπτι νη vs placebo Εμπαγλιφλοζι νη vs placebo Λιραγλουτι δη vs placebo Σεμαγλουτι δη vs placebo
Μελε τες CVOTs με αντιδιαβητικα φα ρμακα SAVOR-TIMI 53 1 (n = 16,492) 1,222 3P-MACE OMNEON 13 (n = 4000) 4P-MACE CAROLINA 11 (n = 6000) 631 4P-MACE EXAMINE 2 (n = 5380) 621 3P-MACE TECOS 4 (n = 14,724) 1300 4P-MACE CARMELINA 12 (n = 8300) 4P-MACE + renal 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2021 ELIXA 3 (n = 6068) 844 4P-MACE SUSTAIN-6 7 (n = 3297) 3P-MACE EXSCEL 14 (n = 14,000) 1591 3P-MACE REWIND 16 (n = 9622) 1067 3P-MACE DPP4 inhibitor CVOTs SGLT2 inhibitor CVOTs GLP1 CVOTs EMPA-REG OUTCOME 5 (n = 7034) 691 3P-MACE LEADER 6 (n = 9340) 611 3P-MACE CANVAS-R 8 (n = 5700) Albuminuria CANVAS 10 (n = 4365) 420 3P-MACE ITCA CVOT 9 (n = 4000) 4P-MACE CREDENCE 17 (n = 3700) Renal + 5P-MACE HARMONY Outcomes 19 (n = 9400) 3P-MACE DECLARE-TIMI 58 15 (n = 17,150) 1390 3P-MACE Ertugliflozin CVOT 18 (n = 3900) 3P-MACE
EXAMINE, SAVOR-TIMI, και TECOS HbA 1c Εύρος, % Δια ρκεια Θεραπει ας (στα πλαι σια της συνη θους θεραπει ας) Πρωτεύον Τελικό σημείο EXAMINE 6,5 11,0 Τ Αλογλιπτίνη Εικονικό Φάρμακο ΚΑ θάνατος, Μη θανατηφόρο ΕΜ, ή Μη θανατηφόρο ΑΕΕ SAVOR- TIMI 6,5 12,0 Τ Σαξαγλιπτίνη Εικονικό Φάρμακο ΚΑ θάνατος, Μη θανατηφόρο ΕΜ, ή Μη θανατηφόρο ΑΕΕ TECOS 6,5 8,0 Τ Σιταγλιπτίνη Εικονικό Φάρμακο ΚΑ θάνατος, Μη θανατηφόρο ΕΜ, Μη θανατηφόρο ΑΕΕ, ή ΑΣ που χρήζει νοσηλείας Τυχαιοποίηση Έτος 1 Έτος 2 Έτος 3 Έως το Έτος 4 Διάμεση Διάρκεια Παρακολούθησης α Α Προσεγγιστική διάμεση διάρκεια παρακολούθησης για τη μελέτη TECOS, με βάση την αναμενόμενη συχνότητα συμβάντων κατά την έναρξη της μελέτης. EXAMINE = Examination of Cardiovascular Outcomes: Alogliptin vs Standard of Care in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Acute Coronary Syndrome; SAVOR-TIMI = Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients With Diabetes Mellitus Trial-Thrombolysis in Myocardial Infarction; TECOS = Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin. ΚΑ = καρδιαγγειακός, ΕΜ = έμφραγμα του μυοκαρδίου, ΑΣ = ασταθής στηθάγχη. 1. White WB et al. N Engl J Med. 2013;369:1327 1335. 2. Scirica BM et al. N Engl J Med 2013;369:1317 1326. 3. Green JB et al. Am Heart J. 2013;166:983 989.e7.
Μελε τες CVOTS με DPP4 αναστολει ς που ε χουν ολοκληρωθει. SAVOR-TIMI 53 1 Primary endpoint Hazard ratio CVD or CRFs HbA 1c 6.5 12.0% n = 16,492 Saxagliptin Placebo 2.1 year median follow-up 3P-MACE 1.00 (95% CI 0.89 1.12) p = 0.99 (superiority) EXAMINE 2 ACS HbA 1c 6.5 11.0% n = 5380 Alogliptin Placebo 1.5 year median follow-up 3P-MACE 0.96 (upper CI* 1.16) p = 0.32 (superiority) TECOS 3 3.0 year median follow-up CVD HbA 1c 6.5 8.0% n = 14,735 Sitagliptin Placebo 4P-MACE 0.98 (95% CI 0.89 1.08) p = 0.65 (superiority) Randomisation 1 2 3 years of median follow-up
Κι νδυνος, κατα την Έναρξη, των Πληθυσμών Ασθενών που Εντα χθηκαν σε Μελε τες ΚΑ Εκβα σεων των DPP-4 Αναστολε ων Παράγοντες Κινδύνου Σταθερή Στεφανιαία νόσος- Καρδιαγγειακή νόσος- Περιφερική αγγειακή νόσος Ασθενείς μετά οξύ στεφανιαίο Σαξαγλιπτίνη SAVOR-TIMI (N=16.492) 2 Προϋπάρχουσα ΚΑΝ ή πολλαπλοί παράγοντες κινδύνου για ΚΑΝ Σιταγλιπτίνη TECOS (N=~14.000) 3 Προϋπάρχουσα ΚΑΝ Αλογλιπτίνη EXAMINE (N=5380) 1 ΟΣΣ εντός15 90 ημερών Παρουσιάστηκε Σεπ 2013 Ολοκλήρωση Δεκ 2014 Ολοκλήρωση Ιαν 2018 ΚΑ = καρδιαγγειακός, DPP-4 = διπεπτιδυλική πεπτιδάση-4, ΣΝ = στεφανιαία νόσος, ΚΑΝ = καρδιαγγειακή νόσος, ΠΑΝ = περιφερική αρτηριακή νόσος, ΟΣΣ = οξύ στεφανιαίο σύνδρομο, EXAMINE = Examination of Cardiovascular Outcomes: Alogliptin vs Standard of Care in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Acute Coronary Syndrome, SAVOR-TIMI = Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients With Diabetes Mellitus Trial-Thrombolysis in Myocardial Infarction, TECOS = Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin, CARMELINA = Cardiovascular and Renal Microvascular Outcome Study With Linagliptin in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus at High Vascular Risk. 1. White W et al. N Engl J Med. 2013;369:1327 1335. 2. Scirica BM et al. N Engl J Med. 2013;369:1317 1326. 3. Green JB et al. Am Heart J 2013;166:983 989.e7. 4. CARMELINA: Cardiovascular and renal microvascular outcome study with linagliptin in patients with type 2 diabetes mellitus at high vascular risk. ClinicalTrials.gov web site. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT01703298. Accessed September 12, 2014.
Καρδιακη ανεπα ρκεια; TIMI STUDY GROUP / HADASSAH MEDICAL ORG Σημαντική στο άνω τεταρτημόριο της ΒΝΡ (333 με 444 pg/ml). Τα δεδομένα της EXAMINE post hoc Απαιτείται περαιτέρω ανάλυση : Αλληλεπίδραση με ΑΜΕΑ;
Νοσηλει α για καρδιακη ανεπα ρκεια Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352
Σύνοψη των μελετών καρδιοαγγειακη ς ε κβασης με αγωνιστε ς των GLP1 υποδοχε ων ELIXA LEADER SUSTAIN-6 EXSCEL REWIND HARMONY OUTCOMES Intervention Lixisenatide/ placebo Liraglutide/ placebo Semaglutide/ placebo Main inclusion criteria History of ACS Vascular disease, or risk factors, or CRF, or CHF Evidence of CV disease Exenatide No CV criteria ER*/ placebo specified Dulaglutide/ placebo Albiglutide/ placebo Pre-existing vascular disease or 2 CV risk factors Established CVD No. of patients Primary outcome 6068 4P-MACE 9340 3P-MACE 3297 3P-MACE 14,000 3P-MACE Key 2 outcome Expanded MACE Expanded MACE Expanded MACE All-cause mortality; HHF 9622 3P-MACE Microvascular composite 9400 3P-MACE Expanded MACE Estimated completion Completed Completed Completed Apr-18 Apr-19 May-19
Ευρη ματα της μελε της ELIXA ELIXA 1 ACS HbA 1c 5.5 11% n = 6068 Lixisenatide Placebo 2.1 year median follow-up 4P-MACE 1.02 (95% CI 0.89 1.17) Randomisation 1 2 3 years of median follow-up Όχι διαφορα στο 4P-MACE με την λιξισενατι δη vs placebo HR 1.02 (95% CI 0.89 1.17) Όχι διαφορα στην HHF με την λιξισενατι δη vs placebo HR 0.96 (95% CI 0.75 1.23) Όχι διαφορα στον ΚΑ θα νατο + HHF με την λιξισενατι δη vs placebo HR 0.97 (95% CI 0.82 1.16)
LEADER: Σχεδιασμός μελε της 9340 ασθενείς Διπλά τυφλή Εισαγωγική περίοδος 2 εβδομάδων με εικονικό φάρμακο Εισαγωγή περίοδος με εικονικό φάρμακο 2 εβδομάδες Λιραγλουτίδη 0,6 1,8 mg OD + καθιερωμένη θεραπεία Εικονικό φάρμακο + καθιερωμένη φροντίδα Διάρκεια 3,5 5 ετών Παρακολούθηση ασφάλειας Παρακολούθηση ασφάλειας 30 ημέρες Διαλογή Τυχαιοποίηση (1:1) Τέλος θεραπείας Κύρια κριτήρια ένταξης ΣΔΤ2, HbA 1c 7,0% Πρωτοθεραπευόμενοι με αντιδιαβητικό φάρμακο, OAD και/ή βασική ινσουλίνη /μείγματα Ηλικία 50 ετών και εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσος ή χρόνια νεφρική ανεπάρκεια ή Ηλικία 60 ετών και παράγοντες κινδύνου για καρδιαγγειακή νόσο Κύρια κριτήρια αποκλεισμού ΣΔ τύπου 1 Χρήση GLP-1RA, DPP-4i, πραμλιντίδης, ή ινσουλίνης ταχείας δράσης Οικογενειακό ή ατομικό ιστορικό MEN-2 ή MTC Καλσιτονίνη >50 CV: καρδιαγγειακός, HbA 1c : γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη, OAD: από του στόματος λαμβανόμενο αντιδιαβητικό φάρμακο, OD: άπαξ ημερησίως, T2DM: σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2, ΜΕΝ: multiple endocrine neoplasia, MTC: medullary thyroid carcinoma Marso SP et al. N Engl J Med 2016. DOI: 10.1056/NEJMoa1603827.
Καρδιοαγγειακός κι νδυνος στην ε ναρξη
Χαρακτηριστικα ασθενών στην αρχη της μελε της
HbA1c
Σωματικό βα ρος
Αρτηριακη πι εση
Πρωτογενε ς καταληκτικό σημει ο (ΚΑ θα νατος, μη θανατηφόρο ΕΜ, ΑΕΕ) Marso SP et al. N Engl J Med 2016;375:311-322
Σύγκριση LEADER με ELIXA
ΚΑ θα νατος Marso SP et al. N Engl J Med 2016;375:311-322
Χρόνος ε ως το πρώτο μη θανατηφόρο ΕΜ Marso SP et al. N Engl J Med 2016;375:311-322
Χρόνος ε ως το πρώτο μη θανατηφόρο ΑΕΕ Marso SP et al. N Engl J Med 2016;375:311-322
Χρόνος ε ως το θα νατο κα θε αιτιολογι ας, θα νατο καρδιαγγειακη ς και μη αιτιολογι ας Λιραγλουτίδη Εικονικό φάρμακο Λόγος κινδύνου (95% ΔΕ) Τιμή p N % R N % R Αριθμός ασθενών 4.668 100,0 4.672 100,0 Θάνατος από κάθε αιτία 0,85 (0,74, 0,97) 0,02 381 8,2 2,1 447 9,6 2,5 Καρδιαγγειακός θάνατος 0,78 (0,66, 0,93) 0,007 219 4,7 1,2 278 6,0 1,6 Μη καρδιαγγειακός θάνατος 0,95 (0,76, 1,18) 0,66 162 3,5 0,9 169 3,6 1,0 0. 5 1 1. 5 Λόγος κινδύνου (95% ΔΕ) Υπέρ της λιραγλουτίδης Υπέρ του εικονικού φαρμάκου Οι λόγοι κίνδυνου και οι τιμές p εκτιμήθηκαν με τη χρήση μοντέλο αναλογικού κινδύνου Cox με τη θεραπεία ως συμμεταβλητή. %: ποσοστό ομάδας, ΔΕ: διάστημα εμπιστοσύνης, CV: καρδιαγγειακός, HR: λόγος κινδύνου, N: αριθμός ασθενών, R: ποσοστιαία επίπτωση ανά 100 έτη έκθεσης ασθενών. Marso SP et al. N Engl J Med 2016. DOI: 10.1056/NEJMoa1603827.
Σεμαγλουτι δη- Μελε τη SUSTAIN 6
Χαρακτηριστικα των ασθενών στην ε ναρξη της μελε της
HbA1c : Αλλαγη ε ως την εβδομα δα 104
Η Σεμαγλουτι δη μειώνει το 3πλο MACE κατα 23% (Καρδιοαγγειακός Θα νατος, μη θανατηφόρα ΑΕΕ και ΕΜ)
Καρδιοαγγειακε ς εκβα σεις της μελε της
Μελε τες GLP-1 RAs
Interventions Main inclusion criteria EMPA-REG OUTCOME Empagliflozin/ placebo Est. vascular complications CANVAS CANVAS-R CREDENCE Canagliflozin/ placebo Est. vascular complications or 2 CV risk factors Canagliflozin/ placebo Est. vascular complications or 2 CV risk factors Canagliflozin/ placebo Stage 2 or 3 CKD + macroalbuminuria DECLARE- TIMI 58 Dapagliflozin/ placebo High risk for CV events Ertugliflozin CVOT Ertugliflozin/ placebo Est. vascular complications No. of patients 7034 4339 5700 3627 17,150 3900 Primary outcome Μελε τες ΚΑ ε κβασης με αναστολει ς SGLT2 Key secondary outcome Estimated completion 3P-MACE 3P-MACE Progression of albuminuria 4P-MACE ΑΝΑΚΟΙΝΩΘΗΚΕ EASD 15 Fasting insulin secretion, progression of albuminuria Regression of albuminuria, change in egfr ESKD, S-creatinine doubling, renal/cv death 4P-MACE + HHF 3P-MACE 4P-MACE + HHF + revascularisation 3P-MACE 4P-MACE Apr 2017 2017 2019 2019 2021
Πρωτογενε ς καταληκτικό σημει ο : 3-σημει ων MACE Μείωση 14% HR 0.86 (95.02% CI 0.74, 0.99) p=0.0382* Cumulative incidence function. MACE, Major Adverse Cardiovascular Event; HR, hazard ratio. * Two-sided tests for superiority were conducted (statistical significance was indicated if p 0.0498)
ΚΑ θα νατοι HR 0.62 (95% CI 0.49, 0.77) p<0.0001 Μείωση 38 %
Ολικη θνητότητα HR 0.68 (95% CI 0.57, 0.82) p<0.0001 Μείωση 32 %
Νοσηλει α για καρδιακη ανεπα ρκεια HR 0.65 (95% CI 0.50, 0.85) p=0.0017 Μείωση 35 % Ι. Ιωαννίδης- Ιατρείο Διαβήτη και Παχυσαρκίας-Γενικό Νοσοκομείο Ν. Ιωνίας Κωνσταντοπούλειο Πατησίων
ΚΑ θάνατοι, ΕΜ, ΑΕΕ. Patients with event/analysed Empagliflozin Placebo HR (95% CI) p-value 3-point MACE 490/4687 282/2333 0.86 (0.74, 0.99)* 0.0382 ΚΑ θάνατοι 172/4687 137/2333 0.62 (0.49, 0.77) <0.0001 Μη θανατηφόρο ΕΜ 213/4687 121/2333 0.87 (0.70, 1.09) 0.2189 Μη θανατηφόρο ΑΕΕ 150/4687 60/2333 1.24 (0.92, 1.67) 0.1638 0,25 0,50 1,00 2,00 Favours empagliflozin Favours placebo
Σύγκριση EMPAREG -LEADER
Σύγκριση EMPAREG -LEADER
Μια παρατη ρηση όλων των μελετών καρδιαγγειακών επεισοδι ων σε α τομα με ΣΔ
Πολλα ευχα ριστα νε α για τα φα ρμακα του ΣΔ
Δει τε και την α λλη πλευρα
ΚΑΙΡΟΣ ΓΙΑ ΝΕΟΥΣ ΔΡΟΜΟΥΣ ΠΑΛΙΟΣ ΔΡΟΜΟΣ : (ΓΕΜΑΤΟΣ ΥΠΟΓΛΥΚΑΙΜΙΕΣ, ΑΙΧΜΕΣ) ΔΕΝ ΟΔΗΓΕΙ ΠΟΥΘΕΝΑ
ΝΕΟΙ ΔΡΟΜΟΙ
Νε ος δρόμος : Τολμηρός αλλα γεφυρώνει τα κενα.
Ελπι ζω να πυροδότησα την ατμόσφαιρα