Στο πρόσφατο συνέδριο του Αμερικανικού Κολλεγίου Καρδιολογίας (ACC) 2018, ανακοινώθηκαν τα αποτελέσματα της μελέτης ODYSSEY, της δεύτερης μεγάλης πολυκεντρικής μελέτης μετά τη FOURIER για τη νέα κατηγορία φαρμάκων δραστικής μείωσης της χοληστερόλης, των PCSK9 αναστολέων.1,2 Η αλιροκουμάμπη (alirocumab, Pra luent ) μείωσε δραστικά σε αυτή τη μελέτη τις τιμές της χοληστερόλης, όπως έγινε και στην προηγούμενη μελέτη με την εβολοκουμάμπη (evolocumab, Repatha). Οι ασθενείς ήταν ιδιαίτερα υψηλού κινδύνου (μετά από οξύ στεφανιαίο σύνδρομο) και ελάμβαναν ήδη στατίνη. Όφελος με την προσθήκη της αλιροκουμάμπης βρέθηκε μόνο σε εκείνους με αρχικές τιμές χοληστερόλης άνω των 100 mg /. Αυτός ο «στόχος» όμως μπορεί να επιτευχθεί στη μεγάλη πλειοψηφία των ασθενών μόνο με στατίνη και στους υπόλοιπους με προσθήκη εζετιμίμπης, χωρίς τους PCSK9 αναστολείς 1 / 6
με το αστρονομικά υψηλό κόστος! Η θεωρία του «όσο πιο χαμηλά τόσο πιο καλά» για τις τιμές της χοληστερόλης με τη μελέτη ODYSSEY ναυαγεί για άλλη μια φορά. Η Ιθάκη για τους στεφανιαίους ασθενείς και γενικά για την πρόληψη βρίσκεται αλλού! Μικροσκόπιο για το όφελος, τηλεσκόπιο για το κόστος! Στη μελέτη ODYSSEY για το Praluent, οι σχεδόν 19.000 χιλιάδες ασθενείς που μελετήθηκαν σε 1313 κέντρα σε 57 χώρες για 2 χρόνια και 10 μήνες, είχαν πρόσφατο στεφανιαίο επεισόδιο, όπως οξύ έμφραγμα μυοκαρδίου, με τιμές πάνω από το συνιστώμενο όριο των guidelines των 70 mg/, παρά τη χορήγηση ισχυρής στατίνης. Επρόκειτο δηλαδή για ασθενείς του πιο υψηλού κινδύνου, υψηλότερο από εκείνο της μελέτης FOURIER, όπου οι ασθενείς είχαν σταθερή, χρόνια στεφανιαία νόσο. Παρά τη μείωση των τιμών της χοληστερόλης κατά 50% στους ασθενείς που έλαβαν την αγωγή με αλιροκουμάμπη, η μείωση του απόλυτου κινδύνου για καρδιαγγειακό επεισόδιο ήταν μόνο 1.6% (15% μείωση του σχετικού κινδύνου), αποτέλεσμα στατιστικά σημαντικό λόγω του πολύ μεγάλου αριθμού των ασθενών, αλλά ελάχιστα κλινικά σημαντικό. Επιπλέον, το σκληρότερο καταληκτικό σημείο της μελέτης, οι καρδιαγγειακοί θάνατοι, δεν μειώθηκαν! Η ελαχίστη μείωση κατά 0.6% της ολικής θνητότητας στην ομάδα της αλιροκουμάμπης θεωρείται τυχαίο εύρημα (observational), μιας και δεν υπάρχει μείωση της καρδιαγγειακής θνητότητας που θα τη δικαιολογούσε. Άλλωστε την ολική θνητότητα δε φαίνεται στην ουσία να μειώνουν ούτε οι στατίνες, που εμφανώς όμως μειώνουν την καρδιαγγειακή θνητότητα σε αυτούς τους αρρώστους. 3 Αυτά τα φτωχά αποτελέσματα της δραστικής μείωσης της χοληστερόλης στη μελέτη ODYSSEY είναι ανάλογα των αντίστοιχων φτωχών αποτελεσμάτων της μελέτης FOURIER. Εκείνο που πραγματικά εντυπωσιάζει στη μελέτη ODYSSEY, είναι πως στην ανάλυση των αποτελεσμάτων σε υποομάδες ασθενών, εκείνοι που είχαν σημαντικά καλύτερα αποτελέσματα, ήταν εκείνοι με αρχική τιμή μεγαλύτερη από 100 mg / 2 / 6
(μείωση σχετικού κινδύνου 3.4%). Μια όμως τέτοια ομάδα, που οδήγησε και στο όποιο θετικό αποτέλεσμα τη μελέτη, δε θα έπρεπε καν να υπάρχει! Το ζητούμενο είναι τί παραπάνω μπορεί να προσφέρει η πανάκριβη θεραπεία με τους PCSK9 αναστολείς σε ασθενείς που έχει ήδη χορηγηθεί ισχυρή στατίνη και όπου απαιτείται και εζετιμίμπη για να έχουν τιμές κάτω από 70 mg/, όπως συστήνουν τα guidelines. Με αυτό τον τρόπο όμως βγαίνει ένα πολύ σημαντικό συμπέρασμα, ανάλογο μεγάλης μελέτης που δημοσιεύθηκε στο JAMA : «Ασθενείς που πέτυχαν με στατίνες στόχους μικρότερους από 70 mg/ δεν έχουν μεγαλύτερο θεραπευτικό όφελος από εκείνους με τιμές 70-100, ενώ εμφάνισαν περισσότερες και σοβαρότερες παρενέργειες». 4 Μήπως ήρθε η ώρα, αντί να προσπαθούμε να κατεβάσουμε το στόχο της για τους πολύ υψηλού κινδύνου ασθενείς κάτω των 70 mg να τον ανεβάσουμε στα 100 mg/; Το κόστος τώρα της θεραπείας θεωρείται αστρονομικά υψηλό, ακόμα και για τις πλούσιες χώρες. Πρέπει για ένα μη θανατηφόρο καρδιαγγειακό επεισόδιο λιγότερο να πάρουν το φάρμακο 64 ασθενείς (ΝΝΤ=64) για 3 χρόνια, με κόστος 2.6 εκατομμύρια δολάρια! Να σημειωθεί πως η θεραπεία είναι δια βίου, σε άτομα με μέσο όρο ηλικίας στη μελέτη τα 58 έτη. Η εταιρεία υποσχέθηκε να μειώσει τη τιμή στο μισό μετά τα φτωχά αποτελέσματα της μελέτης, αλλά και πάλι θεωρείται τελείως ασύμφορη. Οι μόνοι ίσως στον κόσμο που δε σκέπτονται το κόστος και δεν το συζητούν ως σοβαρό πρόβλημα είναι οι δικοί μας «λιπιδολόγοι», που σε κάθε ευκαιρία και σε κάθε συνέδριο υποστηρίζουν σθεναρά (και με το αζημίωτο) την ανάγκη μείωσης της ακόμα και κάτω από τα 40 ή και 30 mg/, με τη χρήση των «νέων επαναστατικών φαρμάκων»! Το ίδιο όμως θεραπευτικό αποτέλεσμα φαίνεται πως μπορούμε να έχουμε με γενόσημες στατίνες μόνες τους ή σε συνδυασμό με εζετιμίμπη σε λίγες περιπτώσεις! Η ασφάλεια των PCSK9 αναστολέων Είναι τουλάχιστον ασφαλή φάρμακα η αλιροκουμάμπη (Praluent) και η εβολοκουμάμπη (Repatha); Αυτό θα το ξέρουμε μετά από αρκετά χρόνια! Το ότι δεν παρατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια της μελέτης παρενέργειες πέραν των αλλεργικών αντιδράσεων στο σημείο των ενέσεων δε σημαίνει πως δε θα φανούν τα επόμενα χρόνια. Φάρμακα που χορηγούνται δια βίου έχουν δείξει σοβαρές παρενέργειες πολύ μετά τα πρώτα χρόνια χορήγησης. Ήδη για τους PCSK9 αναστολείς υπάρχει η υπόνοια από προηγούμενες μελέτες ασφάλειας πως μπορεί να προκαλούν διαταραχές μνήμης και αντίληψης, ανάλογες της νόσου του Αλτσχάιμερ. 3 / 6
5 Η μελέτη EBBINGHAUSS, που είναι εδικά σχεδιασμένη για αυτό το σκοπό υπολογίζεται να ολοκληρωθεί σε 8 χρόνια! Γενικά υπάρχουν σοβαροί και όχι σπάνιοι κίνδυνοι από τις πολύ χαμηλές τιμές χοληστερόλης κάθε αιτιολογίας. Η χοληστερόλη είναι βασική δομική ουσία, απαραίτητη σε όλες τις κυτταρικές μεμβράνες όλων των ιστών, στη σύνθεση ορμονών, όπως των ανδρογόνων των οιστρογόνων και της κορτιζόλης και της βιταμίνης D. Επίσης, η χοληστερόλη είναι απαραίτητη για στο ανοσοποιητικό σύστημα, το νευρικό ιστό και την εγκεφαλική λειτουργία. Οι πολύ χαμηλές τιμές συσχετίζονται με λοιμώξεις, φλεγμονές, σήψη, διάφορες μορφές καρκίνου, αναιμία, ορμονικές και ψυχικές διαταραχές, εγκεφαλική αιμορραγία, ηπατοπάθειες κλπ. 6,7,8 Επίλογος Η υπερχοληστερολαιμία κατατάσσεται από τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας ως ο 6ος παράγοντας κινδύνου κατά σειρά βαρύτητας, μετά το κάπνισμα, την υπέρταση, το σακχαρώδη διαβήτη, την έλλειψη σωματικής δραστηριότητας και την παχυσαρκία. 9 Το τελευταίο που μετράει για την πορεία του αρρώστου πολύ υψηλού κινδύνου, όπως μετά από ένα έμφραγμα, είναι το που θα σταθεί η τιμή της! Εκατό φορές περισσότερο έχει να κερδίσει από τη διακοπή του καπνίσματος, την αύξηση της σωματικής του δραστηριότητας, τη μείωση του stress, τη σωστή διατροφή και τη ρύθμιση της πίεσης και του σακχάρου. Το βασικό συμπέρασμα από τη μελέτη ODYSSEY είναι πως, η θεωρία του «όσο πιο χαμηλά τόσο πιο καλά» για τις τιμές της χοληστερόλης δεν ισχύει, όπως δεν ισχύει και για τις τιμές του σακχάρου και της αρτηριακής πίεσης. Και ενώ οι «ειδικοί» στη χώρα μας διοργανώνουν «αυθόρμητα» debates στα ιατρικά συνέδρια για το εάν πρέπει να κατέβουμε κάτω από 40 mg/ στις τιμές της χοληστερόλης στους πολύ υψηλού κινδύνου ασθενείς, στην Αμερική ο πιο έγκυρος αναλυτής 4 / 6
Joan Mandrola γράφει στο Medscape καταλήγοντας στο άρθρο του για τη μελέτη ODYSSEY: «Ίσως μας πήρε δυο τεράστιες μελέτες με αυτά τα καινοτόμα φάρμακα για να μας πάνε πίσω στην παλιά ιδέα να φέρουμε τα επίπεδα της χοληστερόλης κάτω από 100 mg /. Στη μεγάλη πλειοψηφία των περιπτώσεων αυτό μπορεί να γίνει με μια φθηνή γενόσημη στατίνη». 10 Χρήστος Ντέλλος 15 Μαρτίου 2018 Δήλωση οικονομικών συμφερόντων: καμία Σχετικό άρθρο Χρήστος Ντέλλος. Νέα φάρμακα χοληστερόλης: Θέατρο του παραλόγου με πανάκριβο εισιτήριο. Θα το πληρώσει ο ΕΟΠΥΥ; www.ntellos.gr 30 Μαρτίου 2017 Αναφορές 1. Evaluation of cardiovascular outcomes after an acute coronary syndrome during treatment with alirocumab-odyssey OUTCOMES. Mar 10, 2018 2. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AS,et al. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease. Editorial. N Engl J Med 2017 3. Kristensen M, Christensen P, Hallas J. The effects of statins in average survival in randomized trials, an analysis of end point postponement. BMJ Open, 2014 4. Association between achieved low-density lipoprotein levels and major adverse cardiac events in patients with stable ischemic heart disease taking statins treatment. JAMA 2016 5. khan AR, Bavishi C, Riaz H, et al. Increased risk of adverse neurocognitive outcomes with proprotein convertase subtilisin-kexin type 9 inhibitors. American Heart Association 2017 6. Strom BL, Schinnar R, Karlawish J, et al. Statin therapy and risk of acute memory impairment. JAMA Intern Med 2015; 175(8): 1399-1405 7. Low levels of cholesterol predate cancer cases by nearly two decades. Framingham 5 / 6
Heart Study offspring cohort. Chicago. American College of Cardiology (ACC) Scientific Sessions. Medscape 2012 8. Yesim Oztas. Hypocholesterolemia: A neglected laboratory finding. Acta medica. 2016 9. World Health Organization. Globar Health Risks. Mortality and burden of disease atributable to selected major risks. 2009 10. Joan M. Mandrola. Ten Quick Thoughts on ODYSSEY. Medscape, March 11, 2018 6 / 6