Διαγνωστικά και θεραπευτικά διλήμματα ασθενών με χρόνια ηπατίτιδα Β Β. Παπαδημητρόπουλος

Διαγνωστικά και θεραπευτικά διλήμματα ασθενών με χρόνια ηπατίτιδα Β Β. Παπαδημητρόπουλος Β Πανεπιστημιακή Παθολογική Κλινική Ιπποκράτειο Νοσοκομείο Αθηνών

Συνήθη κλινικά διλήμματα στην προσέγγιση ασθενών με χρόνια HBV λοίμωξη Έναρξη θεραπευτικής αγωγής Χωρίς ιστολογική εξέταση Είδος θεραπευτικής αγωγής Διακοπή θεραπευτικής αγωγής

Περίπτωση 1 η Άνδρας 38 ετών Δεν αναφέρει επικίνδυνη σεξουαλική συμπεριφορά, χρήση ενδοφλέβιων ναρκωτικών ουσιών, κατάχρηση αλκοόλ, πρόσφατο ταξίδι ή λήψη φαρμάκων. Χωρίς γνωστό οικογενειακό ιστορικό HBV λοίμωξης Από 15νθημέρου κόπωση, «βάρος» ΔΕ υποχονδρίου, ναυτία, από εβδομάδος υπέρχρωση ούρων Χωρίς ευρήματα χρόνιας ηπατικής νόσου από την αντικειμενική εξέταση ALT 1520 IU/L, AST 1230 IU/L, TBIL 13,2 mg/dl, PLT 265 000 /mm 3 INR:1.4, λευκωματίνη 3,8 mg/dl, φυσιολογικές γ-σφαιρίνες, afp: 6.5 ng/ml HBsAg +, anti HBcIgM +, anti HCV -, anti δ -, anti HAV IgM -, anti HIV -, ΑΝΑ -, SMA - HBeAg -, anti HΒe +, anti-hbc +, anti HBs - U/S: χωρίς διάταση χοληφόρων, ηπατομεγαλία, σπληνομεγαλία ή ασκιτική συλλογή

Ποια η πιθανή διάγνωση του ασθενούς;; οξεία HBV λοίμωξη ή αναζωπύρωση χρόνιας HBV λοίμωξης

To anti HBc IgM ο κύριος διαγνωστικός ορολογικός δείκτης της οξείας ηπατίτιδας Β μπορεί να αυξηθεί σε υψηλούς τίτλους στις οξείες αναζωπυρώσεις της χρόνιας ηπατίτιδας Β Puri P et al. J Clin Exp Hepatol 2013;3:301 312, Han Y et al. Journal of Gastroenterology and Hepatology 2008;728 1733, Park JW et al. World J Gastroenterol 2015; 21(13):3953-3959

Οξεία αναζωπύρωση χρόνιας ηπατίτιδας Β Puri P, et al. J Clin Exp Hepatol 2013;3:301 312

h Συνήθη αίτια οξείας αναζωπύρωσης χρόνιας ηπατίτιδας Β

Είναι διαφορετική η θεραπευτική αντιμετώπιση;

Οξεία ηπατίτιδα Β Οξεία αναζωπύρωση χρόνιας ηπατίτιδας Β Στο 95% των ενηλίκων αποδρομή-δεν απαιτεί θεραπεία στη πλειονότητα Κίνδυνος ρήξης αντιρρόπησης-απαιτεί θεραπεία

Οξεία αυτοπεριοριζόμενη HBV λοίμωξη Συμπτώματα HBeAg anti-hbe Total anti-hbc HBsAg IgM anti-hbc anti-hbs 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52 100 Εβδομάδες μετά την έκθεση

Οξεία αναζωπύρωση χρόνιας ηπατίτιδας Β

Ποιό από τα παρακάτω είναι διαγνωστικό στη διάκριση των δύο περιπτώσεων Τα επίπεδα των τρανσαμινασών Τα επίπεδα του HBV DNA Ο τίτλος του anti HBc IgM Η τιμή της ελαστογραφίας Κανένα από τα παραπάνω

Διάκριση μεταξύ οξείας ηπατίτιδας Β και οξείας αναζωπύρωσης χρόνιας ηπατίτιδας Β Han Y et al. Journal of Gastroenterology and Hepatology 23 (2008) 1728 1733

Διάκριση μεταξύ οξείας ηπατίτιδας Β και οξείας αναζωπύρωσης χρόνιας ηπατίτιδας Β Park JW et al. World J Gastroenterol 2015; 21(13):3953-3959

Διάκριση μεταξύ οξείας ηπατίτιδας Β και οξείας αναζωπύρωσης χρόνιας ηπατίτιδας Β Pondé RAA. Eur J Clin Microbiol Infect Dis (2016) 35:29 40

Διάκριση μεταξύ οξείας ηπατίτιδας Β και αναζωπύρωσης χρόνιας ηπατίτιδας Β Η χρονική συσχέτιση μιας πιθανής πηγής μόλυνσης είναι πολύ βοηθητική Το anti-hbc IgM έχει υψηλότερο τίτλο στην οξεία. Το 19s IgM σε μεγαλύτερα επίπεδα στην οξεία και το 7s IgM στη χρόνια Τα επίπεδα του HBV DNA είναι πιο χαμηλά συνήθως στη οξεία Τα επίπεδα του HBsAg και του HBeAg είναι πιο χαμηλά συνήθως στην οξεία Η afp είναι συνήθως αυξημένη στη χρόνια λοίμωξη Ο συνδυασμός υψηλού τίτλου anti-hbc IgM, χαμηλού τίτλου HBV DNA είναι υπέρ οξείας λοίμωξης Η παρουσία χαμηλών αιμοπεταλίων, είναι υπερ χρόνιας λοίμωξης Η ελαστογραφία έχει αυξημένες τιμές και στις δύο περιπτώσεις λόγω μεγάλης φλεγμονής Μόνο το προηγούμενα γνωστό ορολογικό προφίλ είναι διαγνωστικό

Θα χορηγούσατε θεραπεία στον ασθενή μας;

Θεωρητικοί στόχοι αντι-ιικής θεραπείας στην οξεία ηπατίτιδα Β Αποφυγή εξέλιξης σε οξεία ηπατική ανεπάρκεια Αποφυγή μεταμόσχευσης αρνητικοποίηση ιικού φορτίου προ μεταμόσχευσης για αποφυγή επαναμόλυνσης του μοσχεύματος Πρόληψη εξέλιξης σε χρόνια λοίμωξη

Ενδείξεις αντι-ιικής αγωγής σε οξεία ηπατίτιδα Β Οξεία ηπατική ανεπάρκεια «Σοβαρή» οξεία ηπατίτιδα Β Διαταραχή της πήξης (INR>1,5) χολερυθρίνη > 10mg/dl για περισσότερο από 4 εβδομάδες AASLD Guidelines. Hepatology 2009, EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatology 2012

Προγνωστικοί παράγοντες θνητότητας σε σοβαρή οξεία αναζωπύρωση ΧΗΒ VW-S Wong, HL-Y Chan. Journal of Gastroenterology and Hepatology 24 (2009) 1179 1186

Περίπτωση 2 η Γυναίκα 35 ετών Σε έλεγχο για αιμοδοσία διαπιστώθηκε HBsAg + Ελεύθερο ατομικό αναμνηστικό Χωρίς ευρήματα χρόνιας ηπατικής νόσου από την αντικειμενική εξέταση ALT 35 IU/L, AST 29 IU/L HBsAg +, anti HBcIgM -, anti HBc +, anti HBs -, anti HCV -, anti δ -, anti HAV -, anti HIV - HBeAg +, anti HBe - HBV DNA: 3 000 000 IU/ml U/S: χωρίς ηπατομεγαλία, σπληνομεγαλία ή ασκιτική συλλογή Fibroscan: 5,8 kpa, IQR 0,8

Η ασθενής σε ποια φάση της χρόνιας HBV λοίμωξης βρίσκεται; Φάση ανοσοανοχής ή Φάση ανοσολογικής κάθαρσης

Immune Tolerance HBeAg+ HBeAg-/anti-HBe+ precore/core promoter variants < > < > HBV DNA >200000 IU/mL Φάσεις χρόνιας HBV λοίμωξης HBeAg Immune Clearance >20000 IU/mL Low Replicative Phase < 2000 IU/mL Anti HBe Reactivation Phase > 2000 IU/mL ALT Normal/mild CH Moderate/severe CH Cirrhosis Normal/mild CH Inactive cirrhosis Moderate/severe CH Cirrhosis HBeAg+ chronic hepatitis Inactive-carrier state HBeAgchronic hepatitis

AASLD 2015

Ανώτερα φυσιολογικά όρια ALT Υπάρχει σύσταση για αναθεώρηση των φυσιολογικών τιμών (Άνδρες: 30 IU/L Γυναίκες: 19 IU/L) από δεδομένα αιμοδοτών συσχετισμού με αυξημένο κίνδυνο θανάτου από ηπατική νόσο συσχετισμού με αυξημένα επίπεδα HBV DNA ή αυξημένου κινδύνου ηπατικών επιπλοκών σε ασθενείς με ΧΗΒ Kim HC, et al. BMJ 2004;328:983-986. Yuen MF, et al. Gut. 2005;54:1610-1614 Prati D, et al. Ann Intern Med. 2002;137:1-10, Papatheodoridis GV et al. J Hepatol 2012;57:196-202

Immune-tolerant phase: In this highly replicative/low inflammatory phase, HBV DNA levels are elevated, ALT levels are normal (<19 U/L for females and <30 U/L for males), and biopsies are without signs of significant inflammation or fibrosis. The duration of this phase is highly variable, but longest in those who are infected perinatally. With increasing age, there is an increased likelihood of transitioning from immune-tolerant to the HBeAgpositive immuneactivephase

Ιστολογικά ευρήματα HBeAg + ασθενών με φυσιολογικές τρανσαμινάσες Σε μελέτη από ΗΠΑ, από 59 ασθενείς το 34% είχε ιστολογικά Α2-Α4 και το 18% είχε F2-F4, συνολικά το 37% (η μεγαλύτερη ηλικία και το high to normal ALT group είχαν συσχέτιση) Σε μελέτη από την Ινδία, από 73 ασθενείς το 40% είχε ιστολογικά F2 (η μεγαλύτερη ηλικία εμφάνιζε συσχέτιση) Lai M et al. J Hepatol 2007;47:760-767, Kumar M, et al. Gastroenterology 2008;134:1376 84

Ιστολογικά ευρήματα HBeAg + ασθενών με φυσιολογικές τρανσαμινάσες Ακόμη και με κριτήρια φυσιολογικών επιπέδων ALT τα 30 U/L για τους άνδρες και 19 U/L για τις γυναίκες, σημαντική ιστολογική νόσος ( Α2 ή/και F2) διαπιστώθηκε στο 20% των ασθενών με HBV DNA >10 6 IU/mL Η ηλικία άνω των 40 ετών συσχετίζεται με υψηλή πιθανότητα σημαντικών ιστολογικών αλλοιώσεων σε ασθενείς με φυσιολογικές τρανσαμινάσες Η μέση ηλικία των ασθενών με μακρά φάση ανοσοανοχής που μεταπίπτουν στη φάση της ανοσολογικής κάθαρσης είναι τα 30 έτη Andreani T et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5:636-641, Hui CK, et al. Hepatology 2007;46:395-401

Πρέπει να λάβει φαρμακευτική αγωγή;

Κίνδυνος εξέλιξης της νόσου Ανταπόκριση φαρμακευτικής αγωγής

REVEAL Study: Risk of HCC and Cirrhosis According to Baseline HBV DNA 85% HBeAg negative, median age 45 HCC (% per Yr) [1] 1.4 1.2 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 HBV DNA, copies/ml < 300 300-9999 10,000-99,999 100,000-999,999 1 million Cirrhosis (% per Yr) [2] 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 HBV DNA, copies/ml < 300 300-9999 10,000-99,999 100,000-999,999 1 million RR: 9.8 CI: 36.2% 0 0 1. Chen CJ, et al. JAMA. 2006;295:65-73. 2. Iloeje UH, et al. Gastroenterology. 2006;130:678-686.

Κίνδυνος εξέλιξης της νόσου Σε μελέτη από τη Γαλλία, από 40 ασθενείς (F0:20 / F1:20) οι 12 (30%) είχαν εξέλιξη της νόσου σε 38 μήνες παρακολούθησης Σε μελέτη από το Hong Kong από 48 ασθενείς το 16% είχε εξέλιξη της νόσου σε 5 έτη παρακολούθησης Σε άλλη μελέτη από ΗΠΑ κανένας από 44 ασθενείς με διάμεση παρακολούθηση τους 51 μήνες δεν ανέπτυξε ΗΚΚ Andreani T, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5:636 41, Hui CK, et al. Hepatology 2007;46:395 401 Yapali S, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2015;13:193 201

Κίνδυνος ανάπτυξης ΗΚΚ σε σχέση με το οικογενειακό ιστορικο ΗΚΚ Loomba R, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2013 ;12:1636-45

Είναι ωφέλιμη η χορήγηση αντι-ιικής αγωγής στη φάση της ανοσολογικής ανοχής;

Η μακροχρόνια θεραπεία με ΝΑ έχει πιθανότητα οροαναστροφής < 5% και η χορήγηση Peg IFN <15% Vlachogiannakos J, Papatheodoridis GV. Liver Int 2016;36 (Suppl S1):93-99

Η χορήγηση φαρμακευτικής αγωγής μπορεί να καταστείλει τον ιικο πολλαπλασιασμό αλλά η πιθανότητα οροαναστροφής είναι πολύ μικρή Η μακροχρόνια αγωγή σε αυτή την περίπτωση εγείρει μεγάλη αμφιβολία για την ωφελιμότητά της σε σχέση με δυνητικές ανεπιθύμητες ενέργειες, την πιθανότητα ανάπτυξης αντοχής, πιθανή επίδραση στην αυτόματη οροαναστροφή και το κόστος Lai M et al. J Hepatol 2007;47:760-767, Andreani T et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5:636-641, Hui CK et al. Hepatology 2007;46:395-401

Ειδικές περιπτώσεις χορήγησης θεραπείας σε ασθενείς σε φάση ανοσοανοχής Σε λήψη ανοσοκαταστολής ή χημειοθεραπείας Σε εγκυμοσύνη στο 3 ο τρίμηνο για πρόληψη μετάδοσης στο νεογνό Σε επαγγελματίες υγείας

Περίπτωση 3 η Ανδρας 44 ετών Ελεύθερο ατομικό αναμνηστικό, μέτρια κατανάλωση αλκοόλ (~20-30 gr την ημέρα), δεν λαμβάνει φάρμακα Σε εργαστηριακό έλεγχο ALT 48 IU/L, AST 38 IU/L, γgt 85 mg/dl, TBIL 0,9 mg/dl, PLT 265 000 /mm 3, λευκωματίνη 4,5 mg/dl, INR: 1.1, σάκχαρο 98mg/dl, χοληστερόλη 245 mg/dl, τριγλυκερίδια 175 mg/dl, HDL 42mg/dl, LDL168 mg/dl Χωρίς ευρήματα χρόνιας ηπατικής νόσου από την αντικειμενική εξέταση. ΑΠ 135/80 mmhg, ΣΒ 95 Kg, Y: 1,72 m BMI: 32 Περίμετρος μέσης 102 cm HBsAg +, Anti HBcIgM -, anti HBc +, anti HBs - anti HCV -, anti δ -, anti HAV, anti HIV -, ANA -, SMA - HBeAg -, anti HBe + HBV DNA: 2850 IU/ml ΗΒsAg: 790 IU/ml U/S: Λιπώδες ήπαρ Fibroscan: 9,3 kpa IQR 2,5 kpa

Έχει ανενεργό χρόνια HBV λοίμωξη ή χρόνια HBeAg αρνητική χρόνια ηπατίτιδα Β;

Immune Tolerance HBeAg+ HBeAg-/anti-HBe+ precore/core promoter variants < > < > HBV DNA >200000 IU/mL Φάσεις χρόνιας HBV λοίμωξης HBeAg Immune Clearance >20000 IU/mL Low Replicative Phase < 2000 IU/mL Anti HBe Reactivation Phase > 2000 IU/mL ALT Normal/mild CH Moderate/severe CH Cirrhosis Normal/mild CH Inactive cirrhosis Moderate/severe CH Cirrhosis HBeAg+ chronic hepatitis Inactive-carrier state HBeAgchronic hepatitis

HBV DNA (copies/ml) Επίπεδα HBV DNA 10 12 High viral load 10 11 Immunotolerance 10 10 10 9 10 8 Medium viral load Tolerance rupture 2000 IU/ml 10 7 10 6 10 5 Reactivation Immune clearance 10 4 10 3 Low viral load Inactive carrier 10 2 10 Undetectable viral load 1

Διαχωρισμός των δύο φάσεων της HBeAg (-) περιόδου: Επίπεδα τρανσαμινασών Ανενεργός φάση HBeAg (-) χρόνια ηπατίτιδα

Διαχωρισμός των δύο φάσεων της HBeAg (-) περιόδου: Επίπεδα HBV DNA Papatheodoridis et al. J Viral Hepat. 2008;15(6):434-441

Diagnostic value of baseline ALT and several cut-off levels of serum HBV DNA for prediction of HBeAg-negative chronic hepatitis B Papatheodoridis et al. J Viral Hepat. 2008;15(6):434-441

Eπίπεδα HBsAg Brunetto M, et al. Gastroenterology 2010; 139: 483 490.

Πρόβλεψη ανενεργού φάσης με βάση τα επίπεδα HBV DNA και HBsAg (Γονότυπος D) Brunetto M, et al. Gastroenterology 2010; 139: 483 490

Ευρήματα ελαστογραφίας μεταξύ inactive/active HBeAg ( ) ασθενών και σε inactive σε σχέση με τα επίπεδα HBV DNA Castera L et al. Aliment Pharmacol Ther 2011; 33: 455 465

Transient Elastography: Proposed Algorithm for CHB Pts With Elevated ALT Elevated ALT (> 1-5 x ULN) 5.0 kpa 5.0-7.5 kpa 7.5-12.0 kpa 12.0-13.4 kpa 13.4 kpa 92% sensitivity to exclude fibrosis 96% sensitivity to exclude bridging fibrosis Grey zone 98% specificity to diagnosis 93% specificity to diagnosis cirrhosis Reassurance Observe Liver biopsy Consider treatment Consider treatment Chan HL, et al. J Viral Hepat. 2009;16:36-44.

Περίπτωση 3 η Ανδρας 44 ετών Ελεύθερο ατομικό αναμνηστικό, μέτρια κατανάλωση αλκοόλ (~20-30 gr την ημέρα), δεν λαμβάνει φάρμακα Σε εργαστηριακό έλεγχο ALT 48 IU/L AST 38 IU/L, γgt 85 mg/dl, TBIL 0,9 mg/dl PLT 265 000 /mm 3, λευκωματίνη 4,5 mg/dl, INR: 1,1, σάκχαρο 98mg/dl, χοληστερόλη 245 mg/dl, τριγλυκερίδια 175 mg/dl, HDL 42mg/dl, LDL168 mg/dl Χωρίς ευρήματα χρόνιας ηπατικής νόσου από την αντικειμενική εξέταση. ΑΠ 135/80 mmhg, ΣΒ 95 Kg, Y: 1,72 m BMI: 32 Περίμετρος μέσης 102 cm HBsAg +, Anti HBcIgM -, anti HBc +, anti HBs - anti HCV -, anti δ -, anti HAV, anti HIV -, ANA -, SMA - HBeAg -, anti HBe + HBV DNA: 2850 IU/ml ΗΒsAg: 790 IU/ml U/S: Λιπώδες ήπαρ Fibroscan: 9,3 kpa IQR 2,5 kpa

Ενδείξεις θεραπείας σύμφωνα με EASL / ΚΕΕΛΠΝΟ HBV DNA >2.000 IU/ml & ALT >ULN & Τουλάχιστον μέτρια νεκροφλεγμονώδη δραστηριότητα και/ή τουλάχιστον μέτρια ίνωση σε βιοψία ήπατος Εάν εκπληρώνονται τα κριτήρια του HBV DNA & των ιστολογικών αλλοιώσεων, θεραπεία μπορεί να ξεκινήσει και με φυσιολ. ALT Οι ενδείξεις για θεραπεία πρέπει επίσης να λαμβάνουν υπόψιν ηλικία, συνολική κατάσταση υγείας, συννοσηρότητες, οικογενειακό ιστoρικό HΚΚ ή κίρρωσης και εξωηπατικές επιπλοκές EASL, J Hepatol 2012 ΚΕΕΛΠΝΟ 2013

Προτεινόμενος αλγόριθμος παρακολούθησης Papatheodoridis GV et al. J Hepatol 2012

Αυτόματη αναζωπύρωση χρόνιας ηπατίτιδας Β Η συχνότητα της αναφέρεται σε μελέτες από 0,5-17% κατά τη διάγνωση των ασθενών με ΧΗΒ και 14-24% κατά την παρακολούθηση των ανενεργών φορέων Παρατηρείται πιο συχνά σε περιοχές ενδημικές και πιο κοντά χρονικά μετα την οροαναστροφή του HBeAg Σε ασιατικές μελέτες η αναζωπύρωση διαπιστώθηκε σοβαρή στο 23-48% των περιπτώσεων Η διαφορά αυτή πιθανά οφείλεται σε διαφορετικό πληθυσμό των μελετών και στα διαγνωστικά κριτήρια Liaw YF, et al. Hepatology. 1987;7(1):20 23. Lok AS, Lai CL. J Hepatol. 1990;10:29 3, Kumar M, et al. Gastroenterology. 2009;136:1272 1280, VWS Wong, HLY Chan. Journal of Gastroenterology and Hepatology 24 (2009) 1179 1186

Οξεία αυτοπεριοριζόμενη HBV λοίμωξη Adapted from Ferrari C.

Διάκριση μεταξύ οξείας ηπατίτιδας Β και οξείας αναζωπύρωσης χρόνιας ηπατίτιδας Β Pondé RAA. Eur J Clin Microbiol Infect Dis (2016) 35:29 40

Αντι-ιικά φάρμακα σε οξεία ηπατίτιδα Β Αν και η στρατηγική αυτή έχει στηριχθεί σε μικρές μελέτες με τη λαμιβουντίνη, θα πρέπει να προτιμούνται τα νεώτερα αντι-ιικά εντεκαβιρη και τενοφοβίρη (η ιντερφερόνη αντενδείκνυται) Η αντι-ιική αγωγή θα πρέπει να συνεχίζεται για τουλάχιστον 3 μήνες μετά την οροαναστροφή του HBsAg τουλάχιστον 12 μήνες μετά την οροαναστροφή του HBeAg εφόσον το HBsAg διατηρείται AASLD Guidelines. Hepatology 2009, EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatology 2012

Περίπτωση 1 η Άνδρας 38 ετών Δεν αναφέρει επικίνδυνη σεξουαλική συμπεριφορά χρήση ενδοφλέβιων ναρκωτικών ουσιών, κατάχρηση αλκοόλ, πρόσφατο ταξίδι ή λήψη φαρμάκων. Χωρίς γνωστό οικογενειακό ιστορικό HBV λοίμωξης Από 15νθημέρου κόπωση, «βάρος» ΔΕ υποχονδρίου, ναυτία, από εβδομάδος υπέρχρωση ούρων Χωρίς ευρήματα χρόνιας ηπατικής νόσου από την αντικειμενική εξέταση ALT 1520 IU/L, AST 1230 IU/L, TBIL 13,2 mg/dl, PLT 265 000 /mm 3 INR:1.4, λευκωματίνη 3,8 mg/dl, φυσιολογικές γ-σφαιρίνες, afp: 6.5 ng/ml HBsAg +, Anti HBcIgM +, anti HCV -, anti δ -, anti HAV IgM, ΑΝΑ -, SMA - HBeAg -, anti HΒe +, anti-hbc +, anti HBs - HBV DNA: 60 000 IU/ml U/S: χωρίς ηπατομεγαλία, σπληνομεγαλία ή ασκιτική συλλογή

Ανώτερα φυσιολογικά όρια ALT Υπάρχει σύσταση για αναθεώρηση των φυσιολογικών τιμών (Άνδρες: 30 IU/L Γυναίκες: 19 IU/L) από δεδομένα Πολλές άλλες μελέτες όμως σε ασθενείς με HBeAg (-) ΧΗΒ έδειξαν ότι τόσο οι ασθενείς με «υψηλές» όσο και οι ασθενείς με «χαμηλές» φυσιολογικές τιμές είχαν παρόμοια ιστολογικά ευρήματα και παρόμοια κλινική έκβαση αιμοδοτών συσχετισμού με αυξημένο κίνδυνο θανάτου από ηπατική νόσο συσχετισμού με αυξημένα επίπεδα HBV DNA ή αυξημένου κινδύνου ηπατικών επιπλοκών σε ασθενείς με ΧΗΒ Kim HC, et al. BMJ 2004;328:983-986. Yuen MF, et al. Gut. 2005;54:1610-1614 Prati D, et al. Ann Intern Med. 2002;137:1-10, Papatheodoridis GV et al. J Hepatol 2012;57:196-202

Vlachogiannakos J, Papatheodoridis GV. Liver Int 2016;36 (Suppl S1):93-99