Ασθενής με Οξύ Στεφανιαίο Σύνδρομο και ανάσπαση του διαστήματος ST Ποια είναι η βέλτιστη αντιαιμοπεταλιακή αγωγή;

Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης Τμήμα Επιστημών Υγείας - Τομέας Παθολογίας Γ Πανεπιστημιακή Καρδιολογική Κλινική Ασθενής με Οξύ Στεφανιαίο Σύνδρομο και ανάσπαση του διαστήματος ST Ποια είναι η βέλτιστη αντιαιμοπεταλιακή αγωγή; Δρ Στέργιος Ζ. Τζήκας 14.09.2019

Σύγκρουση συμφερόντων Έχω συμμετάσχει ως ερευνητής σε κλινικές μελέτες αντιαιμοπεταλιακών φαρμάκων (ΤRΙΤΟΝ-TIMI 38, PLATO, ACCOAST, MIRTOS) Έχω λάβει τιμητικές αμοιβές από την εταιρία Astra Zeneca Οι παρουσιάσεις στοχεύουν σε εκπαιδευτικούς σκοπούς και μόνο, και δεν αντικαθιστούν την ανεξάρτητη επιστημονική κρίση. Οι δηλώσεις και οι απόψεις που εκφράζονται προέρχονται αποκλειστικά από τους ομιλητές και, εκτός από την περίπτωση που δηλώνεται ρητά το αντίθετο, δεν αποτελούν άποψη ή θέση της AstraZeneca. Η AstraZeneca δεν υποστηρίζει, δεν εγκρίνει και δεν αναλαμβάνει καμία ευθύνη για το περιεχόμενο, την ακρίβεια ή την πληρότητα των πληροφοριών που παρουσιάζονται 2

Στεφανιαία Νόσος - Κατηγοριοποίηση CCS ACS NSTE-ACS STE-ACS NSTEMI UAP 3

Αθηρωματικές πλάκες Stable Unstable Lumen Endothelium Platelets Lipid-rich core Thin fibrous cap Thick fibrous cap Inflammatory cells Libby P, Theroux P. Circulation 2005;111:3481 3488.

Αιμοπετάλια Μικρά, δισκοειδή, διάφανα, κυτταρικά θραύσματα, προερχόμενα από τα μεγακαρυοκύτταρα 5

Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης Τμήμα Επιστημών Υγείας - Τομέας Παθολογίας Γ Πανεπιστημιακή Καρδιολογική Κλινική Υποδοχείς αιμοπεταλίων

Αντιμετώπιση ασθενούς με ΟΣΣ Αναγνώριση συμπτωμάτων Γρήγορη διάγνωση Υποστηρικτική αγωγή Επαναιμάτωση

Επαναιμάτωση - Αγγγειοπλαστική PCI CABG 8

Η αντιμετώπιση του ασθενούς με ΟΣΣ 2017 ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation: The Task Force for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with STsegment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Ibanez B, James S, Agewall S, Antunes MJ, Bucciarelli-Ducci C, Bueno H, Caforio ALP, Crea F, et al. Eur Heart J. 2018;39(2):119-177.

Υποστηρικτική αγωγή Αναστολείς αιμοπεταλίων Ασπιρίνη, Κλοπιδογρέλη, Πρασουγρέλη, Τικαγρελόρη Αντιπηκτική αγωγή Ηπαρίνη, LMWH, Bivalirudin, Fondaparinux Αναλγητικά Μορφίνη Αντί-ισχαιμική αγωγή Νιτρώδη β-αναστολείς

45 years of APT - 23 years of DAPT 11

History of DAPT Studies 12

Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης Τμήμα Επιστημών Υγείας - Τομέας Παθολογίας Γ Πανεπιστημιακή Καρδιολογική Κλινική Αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα 13

Θεραπευτικό δίλημμα Αιμορραγία Θρομβοεμβολή 14

Κλινικό περιστατικό 1 5

Κλινικό περιστατικό Ανδρας 55 ετών Αναφέρει επιγαστρικό άλγος διάρκειας 2h συνοδευόμενο από τάση προς έμετο Στο ιστορικό αναφέρει «προβλήματα στο στομάχι» Του είχε συσταθεί γαστροσκόπηση Είχαν συνταγογραφηθεί πραζόλες 1

Ασθενής με προκάρδιο άλγος

Ασθενής με προκάρδιο άλγος Στρατηγική επαναιμάτωσης; Αντιαιμοπεταλιακή αγωγή; Ποια φάρμακα; Για πόσο διάστημα Υποστηρικτική αγωγή;

Ασθενής με προκάρδιο άλγος

Κατευθυντήριες οδηγίες

P2Y12 inhibitor selection and timing 25

DAPT in ACS & PCI 26

DAPT in ACS & Conservative treatment 27

DAPT switching 28

Scoring systems 29

Scoring systems State of the art: duration of dual antiplatelet therapy after percutaneous coronary intervention and coronary stent implantation - past, present and future perspectives. Gargiulo G, Valgimigli M, Capodanno D, Bittl JA. EuroIntervention. 2017;13(6):717-33.

Κατευθυντήριες οδηγίες

Whats new?

Ticagrelor antidote PB2452 is a recombinant human IgG1 monoclonal antibody antigen-binding fragment

TREAT Trial

MIRTOS Trial

MIRTOS Trial Study flow chart 335 patients with STEMI, thrombolysed, 1:1 randomization 167 pts assigned to Clopidogrel treatment 38 of pts not amenable 38 of pts not amenable for PCI, excluded for PCI,excluded 168 pts assigned to Ticagrelor treatment FU during hospitalizati 129 patients with PCI for safety assessment 130 patients with PCI TIMI MPG, CTFC MLA, GLS-RLS, LVEF, WMSI 3 months FU 1,3 month visits Invasive substudy 3 months FU 1,3 month visits 30 patients FFR, CFR, IMR 30 patients

MIRTOS Trial MACE-Bleeding events Clopidogrel Ticagrelor Deaths 3 0 p=0.081 Myocardial Infarctions 1 1 p=ns Stent Thrombosis 1 0 p=ns Revascularization 1 1 p=ns BARC (total) 3 10 p=0.049 BARC 3 1 1 p=ns

MIRTOS Trial Conclusions MIRTOS, studied for the first time in a randomized fashion, ticagrelor coadministration with thrombolytics In patients < 75 y with STEMI treated with thrombolysis, ticagrelor compared to clopidogrel failed to prove superior microvascular integrity, expressed with ctfc, after PCI No significant differences were found in major bleeding events between the 2 groups

Latest news

ISAR-REACT 5 Endpoints Death/MI/Stroke Bleeding

Κριτική Open Label 21 κέντρα από Γερμανία, 2 από Ιταλία Σύγκριση στρατηγικής Τηλεφωνικός έλεγχος συμμόρφωσης Τηλεφωνικό follow up

Personalized therapy? Primary Combined Outcome Primary Bleeding Outcome STEMI Patients Carriers of a loss-of-function CYP2C19 allele were treated with ticagrelor or prasugrel, whereas noncarriers (CYP2C19*1/*1) received clopidogrel according to the label instructions

Συμπερασματικά

Συμπερασματικά Η τικαγρελόρη συνίσταται ανεξαρτήτως ακολουθούμενης στρατηγικής σε όλο το φάσμα των ασθενών με ΟΣΣ Νέα δεδομένα για De-escalation όπου απαιτείται Η κλοπιδογρέλη συνίσταται σε ασθενείς που υποβάλλονται σε θρομβόλυση Νέα δεδομένα για upgrade σε τικαγρελόρη Η πρασουγρέλη συνίσταται μόνο σε ασθενείς με ΟΣΣ που θα υποβληθούν σε άμεση επεμβατική αντιμετώπιση και δεν φέρουν αντενδείξεις Νέα δεδομένα που μπορεί να αναβαθμίσουν τη χρήση της στο μέλλον Η διάρκεια της διπλής αντιαιμοπεταλιακής αγωγής δεν είναι πλέον σταθερή 6 μήνες έως και πάνω από 12 μήνες Καθορίζεται από τον ισχαιμικό και αιμορραγικό κίνδυνο του ασθενούς Χρήση Scoring Systems

Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης Τμήμα Επιστημών Υγείας - Τομέας Παθολογίας Γ Πανεπιστημιακή Καρδιολογική Κλινική Ευχαριστώ για την προσοχή σας!

TREAT Trial In STEMI patients <75 years old treated with fibrinolytic therapy, ticagrelor was non-inferior to clopidogrel for major bleeding at 30 days 1 Importantly, rates of fatal and intracranial bleeding were similar between ticagrelor and clopidogrel; however rates of minor, minimal and total bleeding events were numerically higher with ticagrelor 1 The results of TREAT are consistent with smaller trials exploring ticagrelor use in patients receiving fibrinolytic therapy 2 4 Given that current STEMI guidelines recommend ticagrelor should only be initiated after 48 hours following fibrinolysis, 5 this trial adds new and important information to practicing physicians The majority of patients received clopidogrel pre-randomization, and based on the results, STEMI patients aged <75 years who initially receive clopidogrel can be safely switched to ticagrelor in the first 24 hours after fibrinolysis 1. Berwanger O et al. JAMA Cardiol 2018 doi:10.1001/jamacardio.2018.0612; 2. Dehghani P et al. Am Heart J 2017;192:105 112; 3. Guimarães LFC et al. Int J Cardiol 2017;230:204 208; 4. Alexopoulos D et al. J Thromb Thrombolyis 2015;40:261 267; 5. Ibanez B et al. Eur Heart J 2018;39:119 177 PLATO did not include patients who received fibrinolytic therapy in the preceding 24 hours

TREAT Trial Strengths International, multicentre, blinded-endpoint trial First large-scale study (3799 patients) to evaluate the safety and efficacy of ticagrelor in STEMI patients who received fibrinolytic therapy Limitations and considerations Open-label design; risk of bias was minimized by performing blinded outcome adjudication Low major bleeding rates; factors possibly related to this include exclusion of patients >75 years old, a predominantly male population and relative low risk of patients (8% Killip class II) Not powered to determine non-inferiority in subgroups (eg time from fibrinolytic therapy to randomization) Low number of MACE limits statistical power to assess superiority; low numbers possibly due to stringent classification criteria and challenges of adjudicating outcomes in the setting of STEMI and rising biomarker levels TREAT does not address management of patients >75 years old

Which drug? Μελέτη ΤΙΜΙ-ΤRΙΤΟΝ 38, 11/2004 07/2007, n=13.608 Μελέτη PLATO, 10/2006 03/2009, n=18.624 53

Culprit vs Non-Culprit

Culprit vs Non-Culprit PRECLUDE MI Trial Culprit and Nonculprit Recurrent Ischemic Events in Patients With Myocardial Infarction: Data From SWEDEHEART (Swedish Web System for Enhancement and Development of Evidence Based Care in Heart Disease Evaluated According to Recommended Therapies). Varenhorst C, Hasvold P, Johansson S, Janzon M, Albertsson P, Leosdottir M, Hambraeus K, James S, Jernberg T, Svennblad B, Lagerqvist B. Journal of the American Heart Association. 2018;7(1).

PRECLUDE MI: patient flow chart All patients admitted to hospital with first occurrent MI and registered in SWEDEHEART 1 July 2006 to 29 November 2014 (N=108,615) Culprit lesion not identified for the index MI (n=65,283) Final main study population: patients with culprit lesion identified at the index MI (N=44,332) No recurrent MI during observation period (n=40,868) Recurrent MI identified in SWEDEHEART, but no PCI performed for the recurrent event (n=1157*) Recurrent MI identified with ICD code in patient registry but not in SWEDEHEART (n=409) Patients with culprit lesion identified at the index MI experiencing a recurrent MI related to culprit lesion or non-culprit lesion (n=1898) *Of these, 661 were invasively evaluated with coronary angiography or fractional flow reserve measurement ICD = International Classification of Diseases; MI = myocardial infarction; PCI = percutaneous coronary intervention; SWEDEHEART = Swedish Web-system for Enhancement and Development of Evidence-based care in Heart disease Evaluated According to Recommended Therapies Varenhorst C et al. J Am Heart Assoc. 2018;7:e007174.

Cumulative event probability Cumulative proportion PRECLUDE MI: patient flow chart The risk of recurrent MI originating from a previously untreated lesion was twice as high as the risk from a previously stented lesion Cumulative proportion for first recurrent MI* 0.08 Non-culprit Culprit 1-year follow-up 0.08 Non-culprit Culprit 8-year follow-up 0.06 0.06 0.04 0.04 0.02 0.02 0 0 0 100 200 300 400 Days 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Years *Cumulative proportion calculated with two separate cause-specific hazard functions, censoring if other type of MI or end of follow-up MI = myocardial infarction Varenhorst C et al. J Am Heart Assoc. 2018;7:e007174.

DAPT Trial N=9961

DAPT Trial

PEGASUS TIMI-54 Trial N=21162

PEGASUS TIMI-54 Trial

TOPIC Study

TOPIC Study The primary outcome was a composite of cardiovascular death, urgent revascularization, stroke and bleeding BARC 2

TOPIC Study

TROPICAL ACS Study

SCOPE Trial

GLOBAL LEADERS

Reference arm Stratified by indication - stable CAD/ACS and site Experimental arm GLOBAL LEADERS Open-label study of allcomers with ACS and stable CAD with any clinical indication for PCI with Biolimus-eluting stent and bivalirudin (N=15,991) 1,2 R ASA 100 mg QD MD Ticagrelor 180 mg LD and 90 mg BID MD ASA 100 mg QD MD Ticagrelor 180 mg LD and 90 mg BID MD (ACS patients only) ORO RClopidogrel 600 mg LD and 75 mg QD MD (stable CAD patients only) a Clinic visits b 0 1 mo 3 mo 6 mo 12 mo 18 mo 24 mo Primary Efficacy Endpoint: Composite of all-cause death or non-fatal new Q-wave MI at 24 months Key Secondary Endpoint: Composite of investigator-reported BARC class 3 or 5 bleeding events at 24 months Bivalirudin Note: A ticagrelor 180 mg LD was given irrespective of previous exposure to clopidogrel, if patients did not yet receive a LD for ticagrelor or prasugrel, or received a LD of prasugrel within 5 days of randomization but did not continue with maintenance therapy. Clopidogrel 600 mg LD was given to patients who have not received a LD of clopidogrel or have not received prasugrel for 5 days prior randomization. For patients not previously receiving aspirin, a loading dose of 325 mg was preferred (160 mg-500 mg allowed). 1,3 a Stable CAD patients already on maintenance treatment with ticagrelor or prasugrel can continue with ticagrelor treatment. 1 b Angiography data (Syntax Score) and ECGs will be analysed off-line by an independent Core Lab post-pci and at 3 months and 2 years follow-up. 3 1. Vranckx P et al. EuroIntervention. 2016;12:1239-1245; 2. Vranckx P et al. Article online ahead of print. Lancet. 2018; 3. In House Data, European Cardiovascular Research Institute. Protocol ECRI-12-001, 02EU11. September 9, 2013. Biolimuseluting stent

Event rate GLOBAL LEADERS 12% 10% RR 0.93 (0.84 1.03) P = 0.17 9.26% 9.93% Experimental treatment strategy Reference treatment strategy 8% 6% 4% 2% RR 0.87 (0.75 1.01) P = 0.073 RR 0.88 (0.74 1.06) 4.37% P = 0.182 3.81% 3.17% 2.81% RR 0.80 (0.80 1.07) P = 0.14 1.29% 1.04% RR 0.87 (0.76 1.00) P = 0.056 4.54% 5.21% RR 1.00 (0.84 1.19) P = 0.98 3.11% 3.13% RR 0.98 (0.72 1.33) P = 0.90 1.00% 1.03% RR 0.88 (0.77 1.01) P = 0.068 4.87% 5.53% RR 1.00 (0.71 1.42) P = 0.98 0.80% 0.80% RR 0.97 (0.78 1.20) P = 0.77 2.04% 2.12% 0% Primary endpoint All-cause mortality or new Q-wave MI All-cause mortality New Q-wave MI a All-cause mortality, stroke or new Q-wave MI MI Stroke Revascularization TVR Definite ST BARC 3 or 5 bleeding Secondary ischaemic endpoints were pre-specified exploratory endpoints. No adjustment was made for multiple comparisons Values presented as first event per event type for each patient only (% of patients). Disregards multiple events of the same type within the same patient and data were censored at 730 days since index percutaneous coronary intervention. Some values in this table may differ from the publication due to miscalculations found in the publication. a New Q-wave or equivalent left bundle branch block as adjudicated by the core laboratory. MI = myocardial infarction; RR = rate ratio; ST = stent thrombosis; TVR = target vessel revascularization. Vranckx P et al. Article online ahead of print. Lancet. 2018.