Φυςικά αυτοαντιςϊματα ςτη φυςιολογία και την παθοφυςιολογία του ανοςοποιητικοφ ςυςτήματοσ

Φυςικά αυτοαντιςϊματα ςτη φυςιολογία και την παθοφυςιολογία του ανοςοποιητικοφ ςυςτήματοσ. ΑΒΡΑΜΕΑ 1,2, C. SELMI 3,4 1. Ιατρικι χολι, Πανεπιςτιμιο Ακθνϊν 2. Εργαςτιριο Ανοςολογίασ, Ελλθνικό Ινςτιτοφτο Παςτζρ 3. Σμιμα Ρευματολογίασ και Κλινικισ Ανοςολογίασ, Κλινικό και Ερευνθτικό Κζντρο Umanitas, Μιλάνο, Ιταλία 4. Σμιμα Ρευματολογίασ, Αλλεργιϊν και Κλινικισ Ανοςολογίασ, Πανεπιςτιμιο Καλιφόρνιασ, ΗΠΑ ΠΕΡΙΛΗΨΗ. Σα φυςικά αυτοαντιςϊματα (ΦΑ,autoNAb) αναγνωρίηουν αυτοαντιγόνα και αποτελοφν ςθμαντικά ςτοιχεία του ανοςοποιθτικοφ ςυςτιματοσ, αφοφ όλα τα είδθ, από τα αςπόνδυλα μζχρι τα ςπονδυλωτά, ζχουν πολυδραςτικά IgM ΦΑ. τα ανϊτερα ςπονδυλωτά, διάφοροι ιςότοποι πολυδραςτικϊν ΦΑ ςυναντϊνται ςυχνά και τα αυτοπολυδραςτικά IgG υπερζχουν κατά πολφ ςε ςχζςθ με τα χαμθλοφ τίτλου μονοδραςτικά ΦΑ που είναι ειδικά ζναντι ιδίων ι ξζνων αντιγόνων. Σα αυτοπολυδραςτικά εμφανίηουν τθν ικανότθτα να αναγνωρίηουν τριςδιάςτατεσ δομζσ και ζτςι διακζτουν ζνα κεμελιϊδεσ χαρακτθριςτικό του ανοςοποιθτικοφ ςυςτιματοσ, που ζχει από παλιά διατθρθκεί κατά τθν μακρά εξζλιξθ των ειδϊν. Σα ΦΑ παράγονται ωσ ςυνζχεια των λειτουργικϊν και φαινοτυπικϊν ςειρϊν των Β κυττάρων. Είναι πικανό να προζρχονται από πρωτεΐνεσ αρχικά επιλεγμζνεσ για τθ δόμθςθ του οργανιςμοφ, που ςτθ ςυνζχεια κατά τθν εξζλιξθ προςαρμόςτθκαν ϊςτε να αναγνωρίηουν περιβαλλοντικά αντιγόνα, διατθρϊντασ παράλλθλα τθν ικανότθτά τουσ να αναγνωρίηουν αυτοαντιγόνα. Η κλωνικι επιλογι κεωρείται ο κυρίαρχοσ μθχανιςμόσ ρφκμιςθσ τθσ πολυπλοκότθτασ του ανοςοποιθτικοφ ςυςτιματοσ, αλλά αυξανόμενεσ ενδείξεισ υποδεικνφουν τθν επίςθσ ενεργι εμπλοκι των ΦΑ. ε όλα τα είδθ, αντιδροφν ζναντι ιδίων ι ξζνων αντιγόνων, ςυνιςτοφν δε ζνα τεράςτιο δίκτυο άπειρων αλλθλεπιδράςεων υψθλισ πολυπλοκότθτασ, ςτακερότθτασ και πλαςτικότθτασ. Αυτι θ εξελικτικι διαδικαςία ζχει ωσ ςκοπό να καταςτιςει δυνατι τθν αποτελεςματικι αναγνϊριςθ των περιβαλλοντικϊν αντιγόνων, τθν ανοςολογικι μνιμθ, τα φαινόμενα ανοςορρφκμιςθσ, κακϊσ και τθν ομοιόςταςθ των ιςτϊν. Σο παρόν άρκρο αποςκοπεί ςτθν παρουςίαςθ τθσ ιςτορίασ, των τρεχουςϊν και μελλοντικϊν εξελίξεων ςχετικά με τθν κατανόθςθ τθσ αναγνϊριςθσ των ιδίων και ξζνων αντιγόνων από τα ΦΑ ϊςτε να διαφωτιςτεί τελικά θ πολυπλοκότθτα τθσ ρφκμιςθσ του ανοςοποιθτικοφ ςυςτιματοσ. 1. Ιςτορία και γενικοί όροι των φυςικϊν αντιςωμάτων Για πάνω από ζναν αιϊνα, οι ερευνθτζσ ςε όλο τον κόςμο, ςτθριηόμενοι ςε ςυναρπαςτικζσ υποκζςεισ και ακολουκϊντασ πειραματικι προςζγγιςθ, ανζπτυξαν ιδζεσ που διαμόρφωςαν τθν ςφγχρονθ ανοςολογία. Αυτζσ οι υποκζςεισ κεμελίωςαν τθ γενικά αποδεκτι κεωρία τθσ κλωνικισ επιλογισ, θ οποία υποςτθρίηει ότι το ανοςοποιθτικό ςφςτθμα είναι "ειδικό για τα περιβαλλοντικά αντιγόνα και αδυνατεί (ενϊ δεν μπορεί) να αναγνωρίςει τα αυτοαντιγόνα. Όταν θ ανοχι αυτι για τα αυτοαντιγόνα διακοπεί εμφανίηεται πακολογικι κατάςταςθ". Η

ζννοια τθσ ανοχισ ζχει παραμείνει το βαςικό δόγμα τθσ ανοςολογίασ για 50 χρόνια. Αναπτφχκθκε αρχικά μετά τα ςυμπεράςματα που εξιχκθςαν με βάςθ τισ διακζςιμεσ τεχνικζσ εκείνθσ τθσ εποχισ, που ςτθ ςυνζχεια ζγιναν όλο και περιςςότερο ευαίςκθτεσ αποκτϊντασ πρωτοφανείσ δυνατότθτεσ. Η εκτεταμζνθ χριςθ των ςφγχρονων τεχνικϊν κατά τα τελευταία 30 χρόνια οδιγθςε ςτθν κατανόθςθ ότι οι διάφορεσ δραςτθριότθτεσ του ανοςοποιθτικοφ ςυςτιματοσ προζρχονται από απλοφσ μθχανιςμοφσ που λειτουργοφν με αλλθλεπικαλυπτόμενθ ςειρά, δθμιουργϊντασ ζτςι το προκφπτον πολφπλοκο ςφςτθμα. Η πολυπλοκότθτα αυτι επεκτάκθκε περαιτζρω με τθν ανακάλυψθ και τισ μελζτεσ για τα φυςικά αντιςϊματα. Σο πρϊτο και πιο ςθμαντικό ςυμπζραςμα που μποροφςε να εξαχκεί από τισ πρϊιμεσ μελζτεσ για τα ΦΑ ιταν ότι τα Β κφτταρα του ανοςοποιθτικοφ ςυςτιματοσ κα μποροφςαν να αναγνωρίςουν πρωτεΐνεσ του εαυτοφ [1-5]. Ζνα τζτοιο ςυμπζραςμα, ενϊ βαςιηόταν ςε ζγκυρα πειραματικά δεδομζνα, ιταν αντίκετο με τισ τρζχουςεσ τότε αντιλιψεισ για το ανοςοποιθτικό ςφςτθμα, με αποτζλεςμα να αντικρουςτεί. Παρ' όλα αυτά, τα δεδομζνα κατζδειξαν ότι κα μποροφςαν να βρεκοφν ΦΑ ζναντι οποιουδιποτε αυτοαντιγόνου που κα περιελάμβαναν αντιςϊματα τα οποία αναγνωρίηουν μόρια εμπλεκόμενα με τθ λειτουργία του ανοςοποιθτικοφ ςυςτιματοσ και μόρια που κεωρείται ότι αντιπροςωπεφουν τον εαυτό, όπωσ αντιγόνα ιςτοςυμβατότθτασ ι αντιγόνα αυτόλογθσ ομάδασ αίματοσ [6-8]. Όλα τα ςπονδυλωτά και αςπόνδυλα είδθ ζχουν πολυμερι ΦΑ τάξθσ IgM. Σα ανϊτερα ςπονδυλωτά ζχουν μεγάλεσ ποςότθτεσ IgG και μικρότερεσ ποςότθτεσ όλων των άλλων ιςοτφπων. Και ςτισ δφο περιπτϊςεισ αντιδροφν τόςο με αυτοαντιγόνα, όςο και με ξζνα αντιγόνα. Επιπλζον, ςτα ανϊτερα ςπονδυλωτά, ανιχνεφονται επίςθσ μονοδραςτικά IgG ΦΑ (π.χ. ειδικά αντιγόνου), ςε χαμθλότερα όμωσ επίπεδα απο τα αυτοπολυδραςτικά IgG. 2. Προζλευςη και εκφυλιςμόσ των ΦΑ θμαςιολογικά, ο όροσ "εκφυλιςμόσ" χρθςιμοποιείται ςυνικωσ για να προςδιορίςει μια διπλι ζννοια και ςτθν περίπτωςθ τθσ ανοςολογίασ. Ο όροσ μπορεί να χρθςιμοποιθκεί για αντιςϊματα που μποροφν ςυγχρόνωσ να αντιδροφν με διαφορετικά, φαινομενικά δομικά ανεξάρτθτα, αντιγόνα. Επιπλζον, οι φυςιολόγοι μπορεί να χρθςιμοποιιςουν τον όρο για να δείξουν τθ λειτουργικι επιδείνωςθ (φκορά των ςυςτθμάτων) του οργανιςμοφ που οδθγεί ςε οπιςκοδρόμθςθ. τα αρχικά ςτάδια τθσ εξελικτικισ διαδικαςίασ, επιλζχτθκαν πρωτεΐνεσ για τθ ςυμμετοχι κυρίωσ ςτθ δόμθςθ και ανάπτυξθ του οργανιςμοφ και μόνο. τθ ςυνζχεια κάποιεσ από αυτζσ προορίςτθκαν για να αναγνωρίηουν αντιγόνα του περιβάλλοντοσ, διατθρϊντασ παράλλθλα τθν ικανότθτά τουσ να διακρίνουν το ίδιο από το ξζνο, ςυμβάλλοντασ ζτςι ςτθν προςταςία του οργανιςμοφ από τα βλαβερά ερεκίςματα και τθν αυτοανοςία. Οι πρωτεΐνεσ αυτζσ διατθρικθκαν πολφ καλά κακ όλθ τθν εξζλιξθ. Αποτελοφν δε τα αυτοπολυδραςτικά IgM ΦΑ τα οποία παράγονται κυρίωσ από τα B-1 CD5 + κφτταρα ςτα ανϊτερα ςπονδυλωτά [9]. Κατά τθ διάρκεια τθσ εξζλιξθσ, αυτά τα κφτταρα απζκτθςαν τθν ικανότθτα ςτροφισ από τθν παραγωγι πολυμερϊν IgM ςε μονομερι αντιςϊματα τάξθσ IgG, επιτρζποντασ ζτςι τθ ςφνκεςθ πολυδραςτικϊν και μονοδραςτικϊν αντιςωμάτων IgG ζναντι ιδίων ι ξζνων αντιγόνων, που παράγονται κυρίωσ από τα Β-2 κφτταρα [4]. τα ανϊτερα ςπονδυλωτά, θ χυμικι ζμφυτθ ανοςολογικι απόκριςθ μοιράηεται χαρακτθριςτικά με τθν επίκτθτθ ανοςία ςτα πλαίςια ςυνεργαςίασ μεταξφ των Σ και Β κυττάρων.

Η ςυνφπαρξθ τθσ ζμφυτθσ και επίκτθτθσ ανοςολογικισ απάντθςθσ οδιγθςαν ςε ςθμαντικι ενίςχυςθ τθσ άμυνασ του οργανιςμοφ ζναντι λοιμϊξεων. Η δεφτερθ πιο ςθμαντικι κατάκτθςθ ςτθ λειτουργίασ του ανοςοποιθτικοφ ςυςτιματοσ είναι θ ικανότθτά του να παράγει μονοδραςτικά IgG ΦΑ, ειδικά ζναντι ιδίων ι ξζνων αντιγόνων. Μεταξφ άλλων, τα ΦΑ ζναντι αυτοαντιγόνων ςυμβάλλουν, όπωσ οι κυτταροοκίνεσ ι ςπεκτρίνθ, ςε ςυγκεκριμζνεσ λειτουργίεσ του οργανιςμοφ, ενϊ τα ΦΑ ζναντι ξζνων αντιγόνων αναγνωρίηουν αντιγόνα του περιβάλλοντοσ. Επιπλζον, θ ανάπτυξθ ανοςολογικισ μνιμθσ είναι μια κρίςιμθ και ςθμαντικι λειτουργία των IgG Β κυττάρων μνιμθσ ςτα υγιι άτομα (25%) και ςτα άτομα με λοίμωξθ HIV (75%) ζχουν πολλαπλζσ μεταλλάξεισ Ig αντιςωμάτων και αναγνωρίηουν αυτοαντιγόνα) [10, 11]. Αςχολθκικαμε ιδιαίτερα με τθν υπόκεςθ ότι τα ΦΑ είναι κυρίωσ τάξθσ IgM που παράγονται από τα B-1 CD5 + κφτταρα του περιτοναίου. Αυτι θ υπόκεςθ είναι πράγματι εςφαλμζνθ. Σα κφτταρα αυτά ςπάνια υφίςτανται ωρίμανςθ ςυγγζνειασ, δεν βρίςκονται ςε όλα τα ανϊτερα ςπονδυλωτά, δεν ςυμμετζχουν ςτθν αναπαραγωγι των IgM ΦΑ ςε ποντικοφσ και δεν μποροφν ζτςι, όπωσ τα Β κφτταρα οριακισ ηϊνθσ του ςπλινα, να εξθγιςουν τθν παραγωγι των κυρίαρχων IgG ΦΑ οροφ. Είναι ςθμαντικό ότι τα IgG ΦΑ είναι αυτοπολυδραςτικά παρόλο που κωδικοποιοφνται από γονίδια που φζρουν ζνα μεταβλθτό αρικμό μεταλλάξεων ςε αντίκεςθ με τα IgM ΦΑ που κωδικοποιοφνται από μθ μεταλλαγμζνα γονίδια τθσ βλαςτικισ ςειράσ *3,4,10,12+. Η ανακριβισ υπόκεςθ ότι τα IgM ΦΑ είναι κυρίαρχα και προζρχονται από τα Β-1 CD5 + κφτταρα ζχει οδθγιςει ςε λάκοσ κατεφκυνςθ τισ μελζτεσ για τα ΦΑ και μερικζσ φορζσ ζχει οδθγιςει ςε περαιτζρω ανακρίβειεσ όπωσ θ αναφορά ότι τα Β-2 κυλακιϊδθ κφτταρα δεν μποροφν να παράγουν ΦΑ. υμφωνοφμε με τουσ Manser et al. ότι τα ΦΑ παράγονται από διαφορετικοφσ υποπλθκυςμοφσ των Β κυττάρων ςε ςυνζχεια των λειτουργικϊν και φαινοτυπικϊν "ςτρωμάτων" των Β κυττάρων ςτα οποία τα B1a και τα κυλακιϊδθ B-2 κφτταρα του ςπλινα αντιπροςωπεφουν τα δφο άκρα [13,14 ]. 3. Σα φυςικά αυτοαντιςϊματα ςτο δόγμα τησ ανοχήσ Η αναγνϊριςθ των ιδίων ςυςτατικϊν από το ανοςοποιθτικό ςφςτθμα είναι μοναδικι. ε ςφγκριςθ με τα άλλα βιολογικά ςυςτιματα τα οποία χαρακτθρίηονται επίςθσ από ζνα νόμο αυτο-αναγνϊριςθσ, κατά τον οποίον θ ανοςοποιθτικι διαδικαςία επεκτείνεται ςε όλα τα ςυςτατικά του οργανιςμοφ και μπορεί να διακοπεί από περιβαλλοντικά ερεκίςματα [15-18]. υνεπϊσ, ζνα τεράςτιο δίκτυο ευρζων αλλθλεπιδράςεων διαμορφϊνεται ςε πολυάρικμεσ απλζσ κυτταρικζσ και χυμικζσ διεργαςίεσ παρζχοντασ υψθλι πολυπλοκότθτα, ςτακερότθτα και πλαςτικότθτα. Σο δίκτυο αυτό διατθρείται από εξωτερικά και εςωτερικά ερεκίςματα που λανβάνουν χϊρα ςυνεχϊσ και ρυκμίηεται από αλλθλοεπικαλυπτόμενουσ μθχανιςμοφσ που δρουν ςε διαφορετικά επίπεδα και διάφορουσ ρυκμοφσ. Σελικά, δθμιουργείται μια κατάςταςθ ενεργοφσ ομοιόςταςθσ θ οποία είναι ςυμβατι με τθν επιβίωςθ, ο κφριοσ ςτόχοσ των ηωντανϊν οργανιςμϊν. Σα ΦΑ είναι ενεργοί παράγοντεσ ςε αυτόν τον ομοιοςτατικό μθχανιςμό αςκϊντασ διάφορεσ γενικζσ δραςτθριότθτεσ. Πρϊτον, ςυμμετζχουν ςτθν άμυνα του οργανιςμοφ κατά των μολυςματικϊν πακογόνων. Δεφτερον, ρυκμίηουν τθν ανοςολογικι απόκριςθ και εξουδετερϊνουν τθ διακοπι ανοχισ και τθν ανάπτυξθ αυτοάνοςων νοςθμάτων. Σρίτον, διατθροφν τθν ομοιόςταςθ των ιςτϊν [19-24],Σζταρτον παίηουν προςτατευτικό ρόλο ςε διάφορα νοςιματα *25-29+ οπωσ ςτθ χρόνια φλεγμονϊδθ νόςο *29+, ςτισ βακτθριακζσ και

ιογενείσ λοιμϊξεισ *25-28], τον καρκίνο *30,31+, τθν καρδιαγγειακι νόςο *32+, και οριςμζνεσ νευροεκφυλιςτικζσ πακιςεισ [33,34]. Όλεσ οι βιολογικζσ δραςτθριότθτεσ των ΦΑ μποροφν επίςθσ να παρατθρθκοφν κατά τθν ενδοφλζβια χοριγθςθ ανοςοςφαιρινϊν *35+ και μποροφν να ςυμβάλουν ςε διάφορα επίπεδα όςον αφορά τθν ικανότθτά τουσ να προςτατεφουν τον οργανιςμό από νοςιματα. Παρ όλα αυτά, μια ςθμαντικι λειτουργία των ΦΑ παραμζνει θ ενεργι κάκαρςθ των ιςτικϊν και κυτταρικϊν υπολειμμάτων μετά τθν αποδόμθςθ ιςτϊν, υπόκεςθ που διατυπϊκθκε από τον P. Grabar πριν από μιςό αιϊνα *36+. Σο αποτζλεςμα αυτισ τθσ δραςτθριότθτασ είναι ο ζλεγχοσ τθσ ανάπτυξθσ πακολογικϊν φλεγμονωδϊν διεργαςιϊν και δευτερευόντωσ θ προαγωγι τθσ αναγζννθςθσ ιςτϊν. Πράγματι, ο κοινόσ μθχανιςμόσ ςτισ περιςςότερεσ αςκζνειεσ, ιδιαίτερα αυτοάνοςεσ καταςτάςεισ, είναι θ παρουςία, ςτο περιφερικό αίμα και ςτα άλλα όργανα, ςυςτατικϊν από τθν καταςτροφι ιςτϊν και κυττάρων που οδθγεί ςτθ ςυνεχι παρουςία αντιγόνων που διαιωνίηουν τθν ανοςοαπόκριςθ οδθγϊντασ ςε αυτοανοςία. Ωσ αποτζλεςμα, τα ΦΑ αναγνωρίηουν μόρια όλων των κυττάρων, όπωσ τμιματα του κυτταροςκελετοφ ι πρωτεΐνεσ κερμικοφ ςοκ, μεταβολικά ζνηυμα και νουκλεϊκά οξζα, ςυνυπάρχουν με τα ΦΑ που αντιδροφν ζναντι αντιγόνων και είναι ειδικά των ιςτϊν-ςτόχων. Σα Σ κφτταρα ελζγχονται επίςθσ από το δίκτυο των ΦΑ και θ μεταβολι αυτοφ του μθχανιςμοφ οδθγεί ςτθν ενεργοποίθςθ ι καταςτολι ειδικϊν υποπλθκυςμϊν. Με τθν εγκατάςταςθ αυτοφ του μθχανιςμοφ και τθν επιμονι τθσ χρόνιασ φλεγμονισ, περιςςότερα Β κφτταρα που παράγουν ΦΑ κα ενεργοποιθκοφν. Ο επιμζνων κυτταρικόσ κφκλοσ διευκολφνει τθν ζναρξθ μεταλλάξεων υπό τθν εκλεκτικι πίεςθ των ιδίων και / ι ξζνων αντιγόνων οδθγϊντασ ζτςι ςτθ δθμιουργία πιο ειδικϊν αντιςωμάτων μερικά από τα οποία μπορεί να είναι πακογενετικά ι προςτατευτικά [12,37-40], όπωσ απεικονίηεται ςτον Πίνακα 1. 4. Σελικζσ ςκζψεισ και προοπτικζσ για το μζλλον υμπεραςματικά, αναγνωρίηουμε ότι το κφριο χαρακτθριςτικό του ανοςοποιθτικοφ ςυςτιματοσ και τθσ βιολογίασ είναι θ πολυπλοκότθτα που επιβεβαιϊνεται από τθν αντιφατικι περίπτωςθ των ΦΑ. ε γενικζσ γραμμζσ, θ πολυπλοκότθτα γίνεται αινιγματικι, αλλά και ςυναρπαςτικι για τον ερευνθτι, λαμβάνοντασ υπόψθ ότι κάκε άτομο ζχει ζνα μοναδικό γενετικό υπόβακρο *41+ και ζρχεται ς επαφι με διαφορετικά εςωτερικά και εξωτερικά ερεκίςματα *42+, με αποτζλεςμα διαφορετικζσ επιδράςεισ, όπωσ φαίνεται ςτο χ 1. Η κλωνικι κεωρία επιλογισ και οι ςυνζπειζσ τθσ είναι ελκυςτικζσ και ενδιαφζρουςεσ ζννοιεσ ςχετιηόμενεσ με τθν πρόκλθςθ ανοςολογικϊν αντιδράςεων, αλλά αντιπροςωπεφουν μόνο μια μερικι όψθ του ανοςοποιθτικοφ ςυςτιματοσ. Οι ιδζεσ, ζννοιεσ, κεωρίεσ και υποκζςεισ, ςυμπεριλαμβανομζνων αυτϊν που επιςθμάνκθκαν ςτο παρόν άρκρο, προχωροφν με ταχφ ρυκμό, αλλά παραμζνουν ελλιπείσ. Όμωσ, πρζπει να αναπροςαρμοςτοφν ϊςτε να ςυνάδουν με τα νζα και μελλοντικά πειραματικά δεδομζνα που ςυνεχϊσ προκφπτουν. Είναι κάπωσ απογοθτευτικό το γεγονόσ ότι ζνα κακιερωμζνο πεδίο επιςτθμονικισ ζρευνασ, όπωσ αυτό που ςχετίηεται με τα ΦΑ, απζτυχε να ευδοκιμιςει και να εξελιχκεί μετά τισ μοριακζσ και γενετικζσ ανακαλφψεισ κατά τισ τελευταίεσ δεκαετίεσ. Διαβεβαιϊνουμε όμωσ ότι αυτό το κενό κα καλυφκεί ςτο άμεςο μζλλον, με προφανείσ κεραπευτικζσ επιπτϊςεισ *43) και παρόμοιεσ με αυτζσ που παρατθροφνται ςε άλλουσ τομείσ τθσ επίκτθτθσ ανοςίασ *44-47]. Πίνακασ 1 χζςη ΦΑ και ανοςολογικοφ ςυςτήματοσ

1. Σο ανοςοποιθτικό ςφςτθμα είναι ςχεδιαςμζνο για να διακρίνει το ίδιο από το ξζνο 2. Η αυτοπολυδραςτικότθτα είναι μια πολφ καλά ςυντθρθμενθ λειτουργία του ανοςοποιθτικοφ ςυςτιματοσ κατά τθ διάρκεια τθσ εξζλιξθσ 3. Σο ανοςοποιθτικό ςφςτθμα διαδραματίηει ςθμαντικό ρόλο ςτθν ομοιόςταςθ του οργανιςμοφ μζςω τθσ προςταςίασ ζναντι των λοιμϊξεων 4. Η αναγνϊριςθ του ιδίου είναι ζνασ ςθμαντικόσ ανοςορυκμιςτικόσ μθχανιςμόσ. 5. Η υπζρ ι υπορρφκμιςθ τθσ αναγνϊριςθσ του ιδίου οδθγεί ςε ευπάκεια ι εξζλιξθ τθσ νόςου ςυμπεριλαμβανομζνων του καρκίνου, των καρδιακϊν πακιςεων, τθσ αυτοανοςίασ Σχ. 1. Σχθματικι αναπαράςταςθ δφο διαφορετικών ομοιοςτατικών μθχανιςμών με βάςθ τθν παρουςία των φυςικών αντιςωμάτων (ΦΑ). Το πάνελ Α απεικονίηει τθν οδό που οδθγεί ςτθν ιικι κάκαρςθ ενώ το πάνελ Β δείχνει τθ δυνατότθτα των ΦΑ να πυροδοτιςουν αποτελεςματικι ανοςοαπόκριςθ ι αυτοανοςία / ανοχι με βάςθ τθ ςυνδιζγερςθ των Τ κυττάρων, κακώσ και το γενετικό υπόβακρο του οργανιςμοφ. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

[1] Avrameas S. Natural autoantibodies: from 'horror autotoxicus' to 'gnothi seauton'. Immunol Today 1991 -.12:154-9. [2] Cohen IR. The cognitive paradigm and the immunological homunculus. Immunol Today 1992:13:490-4. [3] Coutinho A, Kazatchkine MD, Avrameas S. Natural autoantibodies. Curr Opin Immunol 1995:7:812-8. [4] Notkins AL Polyreactivity of antibody molecules. Trends Immunol 2004;25: 174-9. [5] Cohen IR. Biomarkers, self-antigens and the immunological homunculus. j Autoimmun 2007:29:246-9. [6] Cemy-Provaznik R, Kloosterman T, Verkerk D. van Mourik P. Reboul M, Frangoulis B, et al. Anti-MHC immunity detected prior to intentional alloimmunization. IV. Natural monoclonal H-2-specific antibodies, j Immunogenet 1986:13:287-97. [7] Spalter SH, Kaveri SV. Bonnin E, Mani JC, Cartron JP, Kazatchkine MD. Normal human serum contains natural antibodies reactive with autologous ABO blood group antigens. Blood 1999:93:4418-24. [8] Ravindranath MH, Kaneku H, El-Awar N, Morales-Buenrostro LE, Terasaki PI. Antibodies to HLA-E in nonalloimmunized males: pattern of HLA-Ia reactivity of anti-hla-e-positive sera.] Immunol 2010;185:1935-48. [9] Baumgarth N. The double life of a B-l cell: self-reactivity selects for protective effector functions. Nat Rev Immunol 2011:11:34-46. [10] Tiller T. Tsuiji M, Yurasov S, Velinzon K, Nussenzweig MC, Wardemann H. Autoreactivity in human IgG+ memory B cells. Immunity 2007;26:205 13. [11] Mouquet H, Scheid ]F, Zoller MJ, Krogsgaard M. Ott RG. Shukair S, et al. Polyreactivity increases the apparent affinity of anti-hiv antibodies by hetero-ligation. Nature 2010:467:591-5. [12] liao HX. Chen X. Munshaw S, Zhang R, Marshall Dj. Vandergrift N. et al. Initial antibodies binding to HW-1 gp41 in acutely infected subjects are polyreacrjve and highly mutated.] Exp Med 2011:208:2237-49. [13] Tumas-Brundage KM, Notidis E, Heltemes L, Zhang X, Wysocki LJ, Manser T. Predominance of a novel splenic B cell population in mice expressing a transgene that encodes multireactive antibodies: support for additional heterogeneity of the B cell compartment. Int Immunol 2001:13:475 84. [14] Roy B, Shukla S. Lyszkiewicz M, Krey M, Viegas N, Duber S, et al. Somatic hypermutation in peritoneal Bib cells. Mol Immunol 2009:46:1613 9. [15] Miller FW, Alfredsson L, Costenbader KH, Kamen DL, Nelson IM, Norris ]M, et al. Epidemiology of environmental exposures and human autoimmune diseases: findings from a National Institute of Environmental Health Sciences Expert Panel Workshop. ] Autoimmun 2012;39:259-71. [16] Selmi C, Leung PS, Sherr DH, Diaz M, Nyland JF, Monestier M, et al. Mechanisms of environmental influence on human autoimmunity: a National Institute Of Environmental Health Sciences Expert P anel Workshop. J Autoimmun 2012;39:272-84. [17] Miller FW. Pollard KM. Parks CG, Germolec DR, Leung PS, Selmi C, et al. Criteria for environmentally associated autoimmune diseases. J Autoimmun 2012:39:253-8. [18] Germolec D, Kono DH, PfauJC, Pollard KM. Animal models used to examine the role of the environment in the development of autoimmune disease: findings from an N1EHS Expert Panel Workshop. ] Autoimmun 2012;39:285-93.

[19] Shoenfeld Y, Toubi E. Protective autoantibodies: role in homeostasis, clinical importance, and therapeutic potential. Arthritis Rheum 2005:52:2599 606. [20] Avrameas S, Ternynck T, Tsonis IA, Lymberi P. Naturally occurring B-cell autoreactivity: a critical overview. J Autoimmun 2007:29:213 8. [21] Zhou ZH, Tzioufas AG. Notkins AL Properties and function of polyreactive antibodies and polyreactive antigen-binding B cells. ] Autoimmun 2007;29: 219-28. [22] Lutz HU. Homeostatic roles of naturally occurring antibodies: an overview. ] Autoimmun 2007;29:287-94. [23] Lutz HU, Binder C], Kaveri S. Naturally occurring auto-antibodies in homeo- stasis and disease. Trends Immunol 2009:30:43-51. [24] Ehrenstein MR, Notley CA. The importance of natural IgM: scavenger, pro- tector and regulator. Nat Rev Immunol 2010:10:778-86. [25] Zhou ZH, Zhang Y, Hu YF, Wahl LM, Cisar ]0, Notkins AL The broad anti- bacterial activity of the natural antibody repertoire is due to polyreactive antibodies. Cell Host Microbe 2007:1:51-61. [26] Matter MS, Ochsenbein AF. Natural antibodies target virus-antibody com- plexes to organized lymphoid tissue. Autoimmun Rev 2008:7:480 6. [27] Zhou T, Ceorgiev I, Wu X Yang ZY, Dai K. Finzi A, et al. Structural basis for broad and potent neutralization of HIV-1 by antibody VRC01. Science 2010;329:811-7. [28] Miller Yl. Choi SH. Wiesner P. Fang L. Harkewicz R. Hartvigsen K. et al. Oxidation-specific epitopes are danger-associated molecular patterns recognized by pattern recognition receptors of innate immunity. Circ Res 201l;l08:235-48. [29] Chen Y. Khanna S. Goodyear CS. Park YB. Raz E, Thiel S, et al. Regulation of dendritic cells and macrophages by an anti-apoptotic cell natural antibody that suppresses TIR responses and inhibits inflammatory arthritis.] Immunol 2009;183:1346 59. [30] Toubi E, Shoenfeld Y. Protective autoimmunity in cancer (review). Oncol Rep 2007:17:245-51. [31 ] Vollmers HP, Brandlein S. Natural antibodies and cancer. Nat Biotechnol 2009:25:294-8. [32] de Faire U. Frostegard J. Natural antibodies against phosphorylcholine in cardiovascular disease. Ann N Y Acad Sci 2009:1173:292-300. [33] Neff F, Wei X, Nolker C Bacher M, Du Y, Dodel R. Immunotherapy and naturally occurring autoantibodies in neurodegenerative disorders. Autoimmun Rev 2008:7:501-7. [34] Rodriguez M, Warrington AE, Pease LR. Invited article: human natural autoan- tibodies in the treatment of neurologic disease. Neurology 2009:72:1269-76. [35] Kaveri SV. Intravenous immunoglobulin: exploiting the potential of natural antibodies. Autoimmun Rev 2012:11:792-4. [36] Grabar P. Some considerations of the problem of auto-antibody formation. Tex Rep Biol Med 1965;23(Suppl. l):278-84. [37] Zelenay S. Moraes Fontes MF, Fesel C, Demengeot J, Coutinho A. Physi-opathology of natural auto-antibodies: the case for regulation.] Autoimmun 2007:29:229-35. [38] Merbl Y, Zucker-Toledano M, Ouintana FJ, Cohen IR. Newborn humans man- ifest autoantibodies to defined self molecules detected by antigen mioroarray informatics. J Clin Invest 2007:117:712-8. [39] Mietzner B, Tsuiji M. Scheid J, Velinzon K, Tiller T, Abraham K, et al. Autor-eactive IgG memory antibodies in patients with systemic lupus erythemato-sus arise from nonreactive and polyreartive precursors. Proc Nat] Acad Sci U S A 2008:105:9727-32. [40] Zhang J. Jacobi AM, Wang T, Berlin R, Volpe BT, Diamond B. Polyreactive autoantibodies in systemic lupus erythematosus have pathogenic potential. J Autoimmun 2009:33:270-4.

[41] Bogdanos DP, Smyk DS, Rigopoulou El, Mytilinaiou MG, Heneghan MA, Selmi C, et al. Twin studies in autoimmune disease: genetics, gender and environment J Autoimmun 2012;38:J156 69. [42] Selmi C Lu Q, Humble MC Heritability versus the role of the environment in autoimmunity. J Autoimmun 2012:39:249-52. [43] Danieli MG. Pettinari L, Moretti R, Logullo F. Gabrielli A. Subcutaneous immunoglobulin in polymyositis and dermatomyositis: a novel application. Autoimmun Rev 2011:10:144-9. [44] Li CR, Deiro MF, Godebu E, Bradley LM. IL-7 uniquely maintains FoxP3(+) adaptive Treg cells that reverse diabetes in NOD mice via integrin-beta7-dependent localization.] Autoimmun 2011:37:217 27. [45] Hickman-Brecks CL, Racz JL, Meyer DM, LaBranche TP, Allen PM. Th17 cells can provide B cell help in autoantibody induced arthritis. ] Autoimmun 2011 36:65-75. [46] Sharma R, Sung SS, Ju CY, Deshmukh US, Fu SM, Ju ST. Regulatory T-Cell (Treg) hybridoma as a novel tool to study Foxp3 regulation and Treg fate. J Autoimmun 2011:37:113-21. [47] Alessandri C, Conti F, Pendolino M, Mancini R, Valesini G. New autoantigens in the antiphospholipid syndrome. Autoimmun Rev 2011;10:609 16.