Βιοδείκτες στους νευροενδοκρινείς όγκους Δρ Καλλιόπη Παζαΐτου Παναγιώτου Ενδοκρινολόγος Συντονίστρια Διευθύντρια Τμήμα Ενδοκρινολογίας ΑΝΘ «Θεαγένειο»
Δεν έχω κάτι να δηλώσω
Δομή ομιλίας 1. Εισαγωγικές πληροφορίες ΝΕΤ 2. Βιοδείκτες α) γενικοί β) ειδικοί 3. Μόνο δείκτες? 4. Περίληψη - συμπεράσματα
Εισαγωγή Οι ΝΕΤ όγκοι προέρχονται από κύτταρα του «διάχυτου ενδοκρινικού συστήματος» Αποτελούνται από - διαφορετικούς κυτταρικούς πληθυσμούς - αναπτύσσονται σε διαφορετικά τμήματα του ΓΕΣ - έχουν ποικίλα ιστολογικά/κλινικά χαρακτηριστικά Πρόσφατη ονομασία ενδοκρινείς όγκοι του ΓΕΣ
Εισαγωγή (συνέχεια) Η διάγνωση - δεν είναι εύκολη - μπορεί να καθυστερήσει για χρόνια - συχνά γίνεται από τις μεταστάσεις Τα συμπτώματα, όταν υπάρχουν, δεν είναι πάντοτε τυπικά, μπορεί να είναι διαλείποντα
Εισαγωγή (συνέχεια) Παράγουν και αποθηκεύουν βιοδραστικές ουσίες με χαρακτηριστικά ορμονών, που μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως δείκτες όγκου Η μέτρηση των κυκλοφορoύντων βιοδεικτών είναι χρήσιμη για τη διάγνωση (?), απάντηση στη θεραπεία, ως προγνωστικός δείκτης εξέλιξης της νόσου Modlin, Oberg 2008
NSE Αδρενομεδουλίνη κατεχολαμίνες Βραδυκινίνη hcg α/β GHRH Νευροπεπτίδιο PYY Νευροκινίνη Α Βιοδείκτες ΝΕΤ χρωμογρανίνη 5-HIAA 5-ΗΤ
Γενικοί βιοδείκτες δείκτης χρωμογρανίνη Α, Β PP, NSE, neurotensin neurokinin HCGα, HCG β ειδικότητα υψηλή ενδιάμεση χαμηλή
Χρωμογρανίνες Αποτελούν μια οικογένεια γλυκοπρωτεινών χρωμογρανίνη Α (CgA) χρωμογρανίνη Β (CgB) σεκρετογρανίνη ΙΙ (CgC) σεκρετογρανίνη ΙΙΙ (IBIO75) σεκρετογρανίνη ΙV (HISL-19) σεκρετογρανίνη V (7B2) σεκρετογρανίνη VI (NESP55) Taupenot L et al NEJM 2003
Χρωμογρανίνες H CgA θεωρείται ο καλύτερος γενικός βιοδείκτης Βασικό πλεονέκτημα είναι ότι εμφανίζεται συχνά σε όλους τους τύπους των ΝΕΤ Αποτελεί ένα σημαντικό προγνωστικό βιοχημικό δείκτη στην διαχείριση των ΝΕΤ όγκων Είναι συνδεδεμένη με την επιβίωση Αξιολόγηση της ανταπόκρισης της θεραπείας. Modlin. Oberg 2008
Προγνωστική αξία χρωμ/νίνης Ευαισθησία: κυμαίνεται μεταξύ 60-90%, Ειδικότητα: κυμαίνεται μεταξύ 68-100% Συγκέντρωση CgA πάνω από: - 2 φορές από τα φυσιολογικά επίπεδα είναι συνήθως ενδεικτική για νευροενδροκρινείς όγκους - > 1000 είναι κακός προγνωστικός δείκτης Τ O Dorizio Endocrinol Clin N Am, 2010
Προβλήματα στη μέτρηση
CgA Τα επίπεδα της δεν είναι αυξημένα σε ασθενείς με καλά διαφοροποημένους ΝΕΤ όπως: - σχεδόν όλοι της σκωληκοειδούς - 75% ινσουλινώματα - πολλά NET βρόγχων - αρκετά NET 12δακτύλου και ορθού CgA μπορεί να μην είναι αυξημένη σε ασθενείς: - MEN1 - φτωχά διαφοροποιημένoυς NETs
Ψευδώς αυξημένη CgA Χρήση αναστολέων αντλίας πρωτονίων Νεφρική ανεπάρκεια Χρόνια ατροφική γαστρίτιδα τύπου Α Τα ανωτέρω δεν επηρεάζουν τη μέτρηση της CgB, παγκρεαστατίνης Αλλά!!!!! δεν υπάρχουν kits Stridsberg M, Am J Surg
Eπίπεδα CgA με και χωρίς PPI T O Dorizio, Endocrinol Metab Clin N Am, 2010
Συσχέτιση βασικής τιμής CgA & επιβίωσης
Αξιοπιστία σε ασθενείς με SSTα Τα ανάλογα σωματοστατίνης: - παρεμποδίζουν την παραγωγή και απελευθέρωση της CgA - επηρεάζουν to tumor burden Στους ασθενείς αυτούς δεν υπάρχει συσχέτιση μεταξύ CgA και μάζας όγκου
Χρωμογρανίνες Αποτελούν μια οικογένεια γλυκοπρωτεινών χρωμογρανίνη Α (CgA) χρωμογρανίνη Β (CgB) σεκρετογρανίνη ΙΙ (CgC) σεκρετογρανίνη ΙΙΙ (IBIO75) σεκρετογρανίνη ΙV (HISL-19) σεκρετογρανίνη V (7B2) σεκρετογρανίνη VI (NESP55) Taupenot L et al NEJM 2003
Σεκρετογρανίνη VI (NESP55) Εκκριτική πρωτεΐνη Αποθηκευμένη στα κοκκία των νευρ/κρινών κυττάρων Ειδική στα ΝΕΤ παγκρέατος Δεν υπάρχει σε kit για μέτρηση Χρήση ανοσοιστοχημική Πιθανό, μελλοντικά να βοηθήσει να εντοπισθούν μικροί όγκοι παγκρέατος
Νευρονική ειδική ενολάση (NSE) Βρίσκεται στο κυτταρόπλασμα των νευροενδοκρινών κυττάρων στο 30-50% των ΝΕΤ Ειδικότητα μικρότερη της CgA Τα επίπεδά της συνδέονται καλά με το μέγεθος του όγκου H NSE συνδέεται με φτωχά διαφοροποιημένα ΝΕC
Διαγνωστική αξία NSE Ευαισθησία: 63% στα LCNEC 62% στα SCNEC 19% στα G1 ΝΕΤ 54% στα G2 NET Συνδυασμός NSE & CgA είναι περισσότερο ευαίσθητος από τον καθένα χωριστά
Δείκτες ειδικοί για τη θέση θέση δείκτης ειδικότητα θύμος ACTH ενδιάμεση πνεύμονας ACTH, 5-HIAA, σεροτονίνη ισταμίνη, PTHrT, GHRH ενδιάμεση χαμηλή στόμαχος πάγκρεας ισταμίνη, γαστρίνη γκρελίνη γαστρίνη, ινσουλίνη, γλυκαγόνη προ-ινσουλίνη, σωματοστατίνη καλσιτονίνη ενδιάμεση χαμηλή υψηλή υψηλή χαμηλή 12δάκτυλο σωματοστατίνη, γαστρίνη υψηλή ειλεός σεροτονίνη, 5-ΗΙΑΑ υψηλή κόλον, ορθό Σωματοστατίνη, πεπτίδιο ΥΥ ενδιάμεση
5HIAA Το ΟΗ-ινδολοξεικό οξύ είναι ο κύριος μεταβολίτης της σεροτονίνης Συνδέεται με την παρουσία και την εξέλιξη της καρδιάς του καρκινοειδούς Αυξημένο σε NET βρόγχων και ειλεού
φ1 Ειδικοί δείκτες που οδηγούν σε θεραπευτικές αποφάσεις Ιστικοί δείκτες
Μεθυλγουανιδινμεθυλτρανσφεράση - ευαισθησία στην τεμοζολαμίδη - Απουσία της MGMT φαίνεται ότι είναι το κλειδί για τον έλεγχο της αποτελεσματικότητα της τεμοζολαμίδης Ανεπάρκεια MGMT έχουν - μόνο 50% των pnets - όχι άλλοι ΝΕΤs Kulke M et al, Clin Cancer Res 2009
Missaglia J Clin Oncol 2009
?????? Μόνο δείκτες
Χρήση βιοδεικτών- περίπτωση 1 η Άνδρας ηλικίας 42 ετών απευθύνεται στα επείγοντα λόγω κοιλιακού άλγους Σκωληκοειδίτις χειρουργείο Ιστολογική καρκινοειδές σκωληκοειδούς, 2 cm Μετεγχειρητικά: χρωμογρανίνη 4,8 (φτ<4) Κατευθυντήριες οδηγίες δεξιά ημικολεκτομή αρκετοί μεταστατικοί λεμφαδένες
περίπτωση 2 η Γυναίκα 44 ετών με αυτοάνοση θυρεοειδίτιδα και 8 mm όζο στο θυρεοειδή Μέτρηση καλσιτονίνης 300 και 250 ενδεικτική ΝΕΤ όγκου μυελοειδές θυρεοειδεκτομή Σχόλια μικρός όζος για την τιμή της καλσιτονίνης, αυτοάνοση θυρεοειδίτιδα Άλλα αίτια, έλεγχος ΝΕΤ, ναι πάγκρεας
Περίπτωση 3 η Γυναίκα 72 ετών ελέγθηκε για έντονη αδυναμία και απώλεια βάρους Μεταστάσεις στο ήπαρ Έκφραση: ++ γρωμογρανίνη, καλσιτονίνη Μετάσταση από μυελοειδές Ca θυρεοειδή Καλσιτονίνη 120 pg/l, πολύ χαμηλή για MTC NET παγκρέατος με ηπατικές μεταστάσεις
Περίληψη - Συμπεράσματα Μέτρηση των κυκλοφορούντων βιοδεικτών είναι μια μη επιθετική και σχετικά οικονομική μέθοδος. Υπάρχουν σημαντικά προβλήματα με ψευδώς θετικά αποτελέσματα Είναι λιγότερο χρήσιμη στη διάγνωση αλλά πολύ περισσότερο χρήσιμη ως προγνωστικός παράγοντας για την εκτίμηση της πορείας της νόσου, της επιδείνωσης και της αποτελεσματικότητας της θεραπείας
Περίληψη Συμπεράσματα (2) Υπάρχει ανάγκη για ανεύρεση νέων δεικτών --χρήσιμοι στη διάγνωση --θα προβλέπουν την απάντηση στη θεραπεία, εξοικονόμηση πόρων και καλύτερη αποτελεσματικότητα Οι ΝΕΤ προσφέρουν ευκαιρίες για εφαρμογή νέων βιοδεικτών
Highlights from the 2013 ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium. San Francisco, CA, USA, 2013 Prognostic and Predictive Biomarkers in Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Tumors R Stevenson, S K Libutti, MW Saif Tufts University School of Medicine, Boston, Albert Einstein College of Medicine, NY, USA Abstract #186, Abstract #163 present data on two new possible biomarkers.
Ευχαριστώ για την προσοχή σας