Ο ρόλος της επιθετικής αγωγής στην πολυπαραγοντική αντιμετώπιση ασθενών με διαβήτη-μεταβολικό σύνδρομο. Οφέλη από την επιθετική υπολιπιδαιμική αγωγή

Ο ρόλος της επιθετικής αγωγής στην πολυπαραγοντική αντιμετώπιση ασθενών με διαβήτη-μεταβολικό σύνδρομο Οφέλη από την επιθετική υπολιπιδαιμική αγωγή Θεόδωρος Αλεξανδρίδης Καθηγητής Παθολογίας Ενδοκρινολογίας Διευθυντής Ενδοκρινολογικού Τμήματος Πανεπιστημίου Πατρών

Παράγοντες κινδύνου καρδιαγγειακής νόσου Τροποποιήσιμοι Κάπνισμα Δυσλιπιδαιμία Αυξημένη LDL-C Χαμηλή HDL-C Αυξημένα τριγλυκερίδια Αυξημένη αρτηριακή πίεση (140/90mmHg) Σακχαρώδης διαβήτης Παχυσαρκία Μικρολευκωματινουρία Διαιτητικοί παράγοντες Θρομβογόνοι παράγοντες Απουσία άσκησης Κατάχρηση οινοπνεύματος Μη τροποποιήσιμοι Ατομικό ιστορικό ΚΑΝ Οικογενειακό ιστορικό ΚΑΝ Ηλικία (άνδρες > 55 και γυναίκες >65 ετών) Φύλο Pyörälä K et al. Eur Heart J 1994;15:1300 1331

Οι παράγοντες κινδύνου συνυπάρχουν Υπέρταση (83%) Υπερλιπιδαιμία (55%) 32 30 8 6 14 2 1 Source: Cardiomonitor Διαβήτης σύνολο (23%) Βάση = 106.8 εκατ. καρδιαγγειακοί ασθενείς (Γαλλία, Γερμανία, Ισπανία, Μ.Βρεττανία, ΗΠΑ) (Projected 2003)

Αθροιστικός κίνδυνος χοληστερόλης και ΣΑΠ στους θανάτους από ΣΝ Deaths per 10,000 patient years 245+ 12 13 6 17 10 6 221 244 203 220 182 202 21 6 4 <182 34 12 9 6 3 23 18 17 11 8 8 6 5 MRFIT trial n=316,099 14 142+ 3 132 141 125 131 118 124 <118 Reproduced with permission from Neaton JD, et al. Arch Intern Med 1992;152:56 64.

Αυξημένος κίνδυνος από κάπνισμα, υπέρταση και υπερχοληστεριναιμία (MRFIT) Υπέρταση (αυξημένη ΣΑΠ) n=316,099 x 20 Κάπνισμα Χοληστερόλη Framingham study: X16 Neaton JD, et al. Arch Intern Med 1992;152:56 64.

INTERHEART: η επίδραση παραγόντων κινδύνου στην επίπτωση του ΕΜ; Smk = κάπνισμα DM = σακχαρώδης διαβήτης HTN = υπέρταση Obes = παχυσαρκία Ps = ψυχοκοινωνικοί παράγοντες Yusuf S et al. Lancet. 2004; 364: 937-52.

NCEP: Κλινική Ταξινόμηση του Μεταβολικού Συνδρόμου Παράγων κινδύνου Όρια Κοιλιακή παχυσαρκία Περιφέρεια κοιλιάς Άνδρες > 102 cm (> 40 in) Γυναίκες > 88 cm (> 35 in) Τριγλυκερίδια 150 mg/dl ( 1.70 mmol/l) HDL χοληστερόλη Άνδρες < 40 mg/dl (< 0.52 mmol/l) Γυναίκες < 50 mg/dl (< 1.29 mmol/l) Αρτηριακή πίεση 130/85 mmhg Γλυκόζη νηστείας 110 mg/dl ( 6.12 mmol/l) Some males can develop multiple metabolic risk factors when the waist circumference is only marginally increased, e.g. 94 102 cm, and may have a strong genetic contribution to insulin resistance. They should benefit from changes in life habits, similarly to men with categorical increases in waist circumference. National Institutes of Health. Third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on detection, evaluation and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III). Publication No. 02-5215: 2002.

Επιπολασμός του ΜΣ-Βόρεια Ελλάδα Athyros VG et al. Diabetes, Obesity and Metabolism, 7, 2005, 397 405

Μεταβολικό σύνδρομο: υψηλός καρδιαγγειακός κίνδυνος Καρδιαγγειακή θνησιμότητα ΚΑ Θνησιμότητα RR 3,55 Μεταβολικό Σύνδρομο Ομάδα ελέγχου Παρακολούθηση, έτη Lakka, JAMA 2004;288: 2709-2716 RR = σχετικός κίνδυνος

Εκτίμηση του κινδύνου- SCORE low risk chart European Journal of Cardiovascular Prevention and Rehabilitation 2003, 10:S1 S10

Άτομα υψηλού κινδύνου 1. Ασθενείς με εγκατεστημένη ΚΑΝ 2. Ασυμπτωματικά άτομα που έχουν: Πολλούς παράγοντες κινδύνου Πολύ αυξημένο έναν παράγοντα (LDL>240, ΑΠ>180/110mmHg) ΣΔ 2 ή ΣΔ 1 και μικρολευκωματινουρία European Journal of Cardiovascular Prevention and Rehabilitation 2003, 10:S1 S10

Κίνδυνος μεγαλύτερος από την πρόβλεψη (SCORE) 1. Καθώς το άτομο πλησιάζει την επόμενη κατηγορία στην ηλικία 2. Σε ασυμπτωματικά άτομα με αθηρωμάτωση 3. Σε άτομα με ισχυρό κληρονομικό για πρώιμη ΚΑΝ 4. Σε άτομα με χαμηλή HDL, υψηλά τριγλυκερίδια, IGT, υψηλά επίπεδα CRP, ινωδογόνου, ομοκυστεΐνης, ApoB, Lp(a) 5. Σε άτομα παχύσαρκα που κάνουν καθιστική ζωή European Journal of Cardiovascular Prevention and Rehabilitation 2003, 10:S1 S10

7-ετης επίπτωση ΟΕΜ Διαβήτης τύπου 2 και ΚΑΝ: 7-ετής επίπτωση θανατηφόρου και μη ΟΕΜ (East West Study) 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 Όχι ΟΕΜ* ΟΕΜ Όχι ΟΕΜ * ΟΕΜ * Ασθενείς χωρίς ιστορικό ΟΕΜ. Haffner SM, et al. N Engl J Med. 1998;339:229 234. Όχι ΣΔ ΣΔ n = 1373 n = 1059 P < 0.001 P < 0.001 4% 19% 20% 45%

CHD Mortality Increases with Increased Impaired Glucose Tolerance: PARIS 5 p<0.001 CHD mortality rate/1000 4 3 2 1 0 n=6055 n=690 n=158 n=135 G<140 mg/dl IGT G 200 mg/dl Known diabetes Newly diagnosed diabetes G - glucose Eschwege E et al. Horm Metab Res 1995;17(Suppl):41-46.

Επιβίωση μετά από ΟΕΜ σε άνδρες και γυναίκες με ή χωρίς ΣΔ Diabetes No diabetes 100 90 Άνδρες 100 90 Γυναίκες Survival, % 80 70 60 50 80 n=1628 n=568 70 Survival, % 60 50 40 n=228 40 n=156 0 10 20 30 40 50 60 Months Post-MI 0 10 20 30 40 50 60 Months Post-MI Sprafka JM et al. Diabetes Care. 1991;14:537-543.

Λιπίδια πλάσματος κατά την διάγνωση του ΣΔ 2 UKPDS (Women) mmol/l 6 5 4 3 2 1 No diabetes (n=143) Type 2 (n=1574) (159)* (55) (95) (43)* (135) (151)* (217) (224) 0 Values in parentheses are mg/dl *P<0.001 vs. women with no diabetes TG HDL-C LDL-C TC Diabetes Care 1997; 20:1683-1687.

Θνησιμότητα από ΚΑΝ στην μελέτη MRFIT Deaths per 10,000 person-years 150 100 50 No diabetes Diabetes 0 <4.7 (<180) 5.2 5.7 (200 219) 6.2 6.7 (240 259) >7.2 (>280) Serum cholesterol,mmol/l (mg/dl) StamlerJ et al. Diabetes Care 1993; 16: 434-444.

Χαρακτηριστικά της Δυσλιπιδαιμίας στο ΜετΣ και Διαβήτη τύπου 2 * Αυξημένα τριγλυκερίδια * Χαμηλή HDL (HDL 2 ) * Αυξημένα ελεύθερα λιπαρά οξέα * Τα επίπεδα της LDL δεν διαφέρουν σημαντικά * Μικρά και πυκνά LDL σωματίδια

Κίνδυνος για ΣΝ ανάλογα με τα επίπεδα της apo B και το μέγεθος των LDL σωματιδίων Lamarche B et al. Circulation 95: 69 75, 1997

ApoB/ApoA-I Ratio as a Predictor of 8 Risk: INTERHEART Study Myocardial infarction, odds ratio (95% CI) 4 2 1 0.75 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 ApoB/ApoA-I ratio (deciles) Yusuf S et al. Lancet 2004;364:937-952.

Επίδραση της LDL and HDL στον Κ.Α.Κ* Μία συνεργική παρά αθροιστική επίδραση 400 300 200 100 0 <35 35-55 >55 HDL-cholesterol (mg/dl) >195 155-195 135-154 <135 *Κ.Α.Κ= Καρδιαγγειακός κίνδυνος Assmann G, et al. Atherosclerosis 1996;124(suppl):S11-S20.

Η θεραπευτική μείωση της LDL-C συσχετίζεται ισχυρά με τη μείωση των CHD συμβάντων στις μελέτες με στατίνες Lower is Better 30 4S-placebo 25 2 prevention Event rate (%) 4S-Rx CHD + revasc + stroke LIPID-placebo CHD LIPID-Rx CARE-placebo CARE-Rx HPS-placebo HPS-Rx AFCAPS-placebo 1 prevention WOSCOPS-placebo AFCAPS-Rx WOSCOPS-Rx ASCOT-Rx ASCOT-placebo 20 15 10 5 0 80 100 120 140 160 180 200 Mean on-treatment LDL-C level at follow-up (mg/dl) Rx=treatment Adapted from Ballantyne CM. Am J Cardiol 1998;82:3Q 12Q

CHD: Μελέτες πρόληψης με στατίνες σε άτομα με ΣΔ: Ανάλυση υποομάδας (2) Μελέτη Φάρμακο No. Μείωση κινδύνου CHD (Γενικά) Μείωση κινδύνου CHD (ΣΔ) Πρωτοπαθής πρόληψη AFCAPS/TexCAPS Lovastatin 239 37% 43% Δευτεροπαθής πρόληψη CARE Pravastatin 586 23% 25% (p=0.05) 4S Simvastatin 202 32% 55% (p=0.002) LIPID Pravastatin 782 25% 19% (p=0.05) 4S-Extended Simvastatin 483 32% 42% (p=0.001) Downs JR et al. JAMA 1998;279:1615-1622; Goldberg RB et al. Circulation 1998;98:2513-2519; Pyörälä K et al. Diabetes Care 1997;20:614-620; The Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. N Engl J Med 1998;339:1349-1357; Haffner SM et al. Arch Intern Med 1999;159:2661-2667.

NCEP ATP III: LDL-C στόχος (2004 προτεινόμενες τροποποιήσεις) 190 - Πολύ μεγάλος κίνδυνος CHD ή CHD ισοδύναμα (10-ετής κίνδυνος >20%) Μεγάλος κίνδυνος 2 παράγοντες κινδύνου (10-ετής κίνδυνος 10-20%) Μέτριος κίνδυνος 2 παράγοντες κινδύνου (10/ετής κίνδυνος <10%) Χαμηλότερος <2 παράγοντες κινδύνου LDL-C level 160-130 - 100-70 - Στόχος 100 mg/dl ή προαιρετικά 70 mg/dl* Στόχος 130 mg/dl ή προαιρετικά 100 mg/dl** Στόχος 130 mg/dl Στόχος 160 mg/dl Grundy SM et al. Circulation 2004;110:227-239. *Therapeutic option in very high-risk patients and in patients with high TG, non-hdl-c<100 mg/dl; ** Therapeutic option; 70 mg/dl =1.8 mmol/l; 100 mg/dl = 2.6 mmol/l; 130 mg/dl = 3.4 mmol/l; 160 mg/dl = 4.1 mmol/l

ADA 2010: Στατίνη Στατίνη προστίθεται στην υγιεινο-διαιτητική αγωγή ανεξάρτητα από τα επίπεδα των λιπιδίων σε ασθενείς με ΣΔ που έχουν: Εκδηλώσει ΚΑΝ (A) Χωρίς ΚΑΝ >40 ετών αλλά έχουν παράγοντες κινδύνου για ΚΑΝ (A) Χαμηλότερου κινδύνου ασθενείς από τους παραπάνω (χωρίς εμφανή ΚΑΝ και ηλικίας <40 ετών), στατίνη μπορεί να χορηγηθεί εάν η LDL χοληστερόλη >100 mg/dl παρά την υγιεινο-διαιτητική παρέμβαση ή σε αυτούς με πολλαπλούς παράγοντες κινδύνου για ΚΑΝ (E)

Δυσλιπιδαιμία: θεραπευτικοί στόχοι Ασθενείς χωρίς εμφανή ΚΑΝ ο πρωτεύων στόχος είναι LDL <100 mg/dl (2.6 mmol/l) (A) Ασθενείς με εμφανή ΚΑΝ LDL <70 mg/dl (1.8 mmol/l), με την χορήγηση υψηλής δόσης στατίνης (is an option) (B) Εάν οι παραπάνω στόχοι δεν επιτυγχάνονται με την χορήγηση της μέγιστης ανεκτής δόσης στατίνης, μια μείωση της LDL 30 40% από την βασική τιμή είναι ένας εναλλακτικός στόχος (A)

Δυσλιπιδαιμία: θεραπευτικοί στόχοι Τριγλυκερίδια <150 mg/dl (1.7mmol/l) HDL χοληστερόλη >40 mg/dl (1.0 mmol/l) στους άνδρες >50 mg/dl (1.3 mmol/l) στις γυναίκες Ο στόχος για την LDL χοληστερόλη είναι ο πρωτεύων (C)

Στόχοι ρύθμισης της δυσλιπιδαιμίας σε άτομα με ΣΔ 2 Διαβήτης χωρίς καρδιαγγειακή νόσο: ΣΤΟΧΟΣ ΑΓΩΓΗΣ: LDL CHOL <100mg/dl Διαβήτης + καρδιαγγειακή νόσος: ΣΤΟΧΟΣ ΑΓΩΓΗΣ: LDL CHOL <70mg/dl

4S: Ολική θνησιμότητα 1.00 Αναλογία ζώντων 0.95 0.90 0.85 0.80 simvastatin placebo Log rank p=0.0003 Βελτίωση επιβίωσης οφείλεται στο 42% μείωση στεφανιαίων θανάτων 0.00 0.0 1 2 3 4 5 Χρόνια από τυχαιοποίηση 6 4S Group. Lancet 1994;344:1383 1389.

Στατίνες: μείωση καρδιαγγειακού κινδύνου σε ασθενείς με ΣΔ2 (Μελέτη 4S) Ολική Θνησιμότητα Μείζονα ΚΑ Επεισόδια Κάθε Αγγειακό Επεισόδιο ΣΔ2 (RR) 0.57 0.45 0.63 Όχι ΣΔ2 (RR) 0.71 0.68 0.74 Παρακολούθηση 5.4 έτη Παρόμοια μεταβολή στα λιπίδια και στις δύο ομάδες K Pyorala et al. Diabetes Care 20: 614, 1997.

HPS: Οι στατίνες μειώνουν τα μείζονα επεισόδια ανεξάρτητα από την βασική τιμή της LDL-C Vascular events, % 30 28 26 24 22 20 18 16 14 12 10 simvastatin placebo Lowest LDL-C tertile 40 60 80 100 120 140 160 Mean LDL-C, mg/dl Highest LDL-C tertile : www.hpsinfo.org

HPS: Επίδραση σιμβαστατίνης στα κύρια καρδιαγγειακά συμβάματα Αγγειακό συμβάν* Κύριο στεφανιαίο συμβάν Μη θανατηφόρο ΕΜ Στεφανιαίος θάνατος ΑΕΕ Επαναγγείωση** Οιοδήποτε καρδιαγγειακό συμβάν Σιμβαστσατίνη Placebo καλύτερη καλύτερο 27% μείωση κινδύνου p<0.0001 25% μείωση κινδύνου p<0.0001 24% μείωση κινδύνου p<0.0001 24% μείωση κινδύνου p<0.0001 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 Risk ratio and 95% CI *Patients could be in more than one vascular event category. **Includes coronary and noncoronary revascularizations. Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002;360:7-22.

HPS: Αρχικές τιμές ολικής και LDL Βασικά λιπίδια LDL χοληστερόλη Αριθμός Ποσοστό < 116 mg/dl 6793 33% 116-135mg/dl 5063 25% 135 mg/ dl 8680 42% Ολική χοληστερόλη χοληστερόλης <193 mg/dl 4072 20% 193-232 mg/dl 7883 38% 232 mg/dl 8581 42% Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet 2002;360:7 22.

ASCOT-LLA subanalysis: Atorvastatin reduces CV events in patients with diabetes and hypertension Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm N = 2532, baseline LDL-C 128 mg/dl CV events/ procedures, cumulative events* (%) 14 12 10 8 6 4 RRR = 23% HR = 0.77 (95% CI, 0.61 0.98) P = 0.036 Placebo Atorvastatin 2 0 0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 Follow-up (years) *Nonfatal MI, CV mortality, UA, stable angina, arrhythmias, stroke, TIA, PAD, retinal vascular thrombosis, revascularization Sever PS et al. Diabetes Care. 2005;28:1151-7.

Μελέτη CARDS Ατορβαστατίνη 10mg ημερησίως vs placebo Πρωτογενής πρόληψη της ΚΑΝ 2838 ασθενείς χωρίς γνωστή αγγειακή νόσο με ΣΔ 2 Χωρίς αυξημένα επίπεδα χοληστερόλης (LDL-C <160mg/dl και TRG <600mg/dl) και ένα από: Υπέρταση Αμφιβληστροειδοπάθεια Λευκωματινουρία κάπνισμα CARDS Lancet 2004;364: 685-696696

CARDS: Επίπεδα λιπιδίων κατά την έναρξη Εικονικό φάρμακο Μέση τιμή (IQR) Ατορβαστατίνη Μέση τιμή (IQR) Ολική χοληστερόλη (mmol/l) (mg/dl) 5.4 (4.8-5.9) 207 (185-229) 5.4 (4.8-5.9) 207 (186-228) LDL-χοληστερόλη (mmol/l) (mg/dl) 3.1 (2.6-3.6) 118 (100-137) 3.1 (2.6-3.6) 119 (100-138) HDL-χοληστερόλη (mmol/l) (mg/dl) Τριγλυκερίδια (mmol/l) (mg/dl) 1.4 (1.2-1.6) 53 (46-61) 1.7 (1.2-2.4) 150 (106-212) 1.3 (1.2-1.6) 52 (45-60) 1.7 (1.2-2.4) 150 (106-212) 36

CARDS: Επίπεδα λιπιδίων 6 Ολική χοληστερόλη (mmol/l) Μέση διαφορά -26% 1.4 mmol/l (54mg/dL) p<0.0001 4 LDL χοληστερόλη (mmol/l) Μέση διαφορά -40% 1.2 mmol/l (46mg/dL) p<0.0001 4 2 3 2 1 0 0 0 1 2 3 4 4.5 0 1 2 3 4 4.5 Έτος μελέτης Έτος μελέτης Εικονικό φάρμακο Ατορβαστατίνη 37

CARDS: Κύριο καταληκτικό σημείο Αθροιστικός κίνδυνος (%) 15 10 5 Μείωση σχετικού κινδύνου 37% (95% CI: 17-52) P=0.001 Placebo 127 επεισόδια Ατορβαστατίνη 83 επεισόδια 37% Μείωση Placebo Atorva 0 0 1 2 3 4 4.75 1410 1428 1351 1392 1306 1361 1022 1074 651 694 305 328 Έτη 38

CARDS: Επίδραση θεραπείας Επεισόδιο Placebo* Atorva* Αναλογία κινδύνου Μείωση κινδύνου (CI) Πρωτεύον τελικό σημείο 127 (9.0%) 83 (5.8%) 37% (17-52) p=0.001 Οξέα στεφανιαία επεισόδια 77 (5.5%) 51 (3.6%) 36% (9-55) Στεφανιαία επαναγγείωση 34 (2.4%) 24 (1.7%) 31% (-16-59) Αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο 39 (2.8%) 21 (1.5%) 48% (11-69).2.4.6.8 1 1.2 * N (% τυχαιοποιημένων) Καλύτερη Ατορβαστατίνη Καλύτερο Placebo 39

CARDS: Ολική θνησιμότητα Αθροιστικός κίνδυνος(%) 10 8 6 4 2 Μείωση σχετικού κινδύνου 27% (95%CI: -1-48) p=0.059 Placebo 82 θάνατοι 27% Μείωση Ατορβαστατίνη 61 θάνατοι 0 0 1 2 3 4 4.75 Έτη Placebo ZARATOR 1410 1428 1395 1418 1370 1401 1094 1110 709 730 332 351 40

CARDS: Αύξηση μυϊκών και ηπατικών ενζύμων Τύπος Ραβδομυόλυση CPK x 10 ΑΦΟ CPK x 10 ΑΦΟ με συμπτώματα Μυοπάθεια AE αναφορά Placebo % ασθενών (n) 0% (0) 0.01% (11) <0.01% (1) <0.01% (1) Ατορβαστατίνη 10mg % ασθενών(n) 0% (0) <0.01% (2) 0% (0) <0.01% (1) ALT 3 ΑΦΟ AST 3 ΑΦΟ 0.01% (14) <0.01% (4) 0.01% (17) <0.01% (6) 41

GREACE - σχεδιασμός Atorvastatin (n = 800): 10-80 mg/day for 3 years. Treat to NCEP ATP III LDL target (2.6 mmol/l, 100mg/dl). Usual care (n = 800): GP or specialist decides on treatment for 3 years. Όλοι οι ασθενείς είχαν ΣΝ Athyros VG, et al. Angiology 2003;54:679-90.

GREACE RESULTS Overall mortality: - 43%, p = 0.002 Coronary mortality: - 47%, p = 0.0017 Non-fatal MI: - 59%, p = 0.0001 Unstable angina: - 52%, p = 0.0032 PTCA/CABG: - 51%, p = 0.0011 Heart failure: - 50%, p = 0.021 Stroke: - 47%, p = 0.034 Athyros VG, et al. Angiology 2003;54:679-90.

GREACE study: % Μείωση του σχετικού κινδύνου Athyros VG, et al. Angiology 2003;54:679-90.

GREACE study: Χρονική εμφάνιση αγγειακών επεισοδίων Athyros VG, et al. Angiology 2003;54:679-90.

Τελικά σημεία σε διαβητικούς ασθενείς : 3-ετής σχετικός κίνδυνος νοσηρότητας και θνητότητας 0 Total Mortality Coronary Mortality Nonfatal MI + revascularization Stroke All events -10-20 -30-40 -50-60 -70-52 -62-62 -59-68 P=0.049 P=0.046 P=0.002 P=0.046 P=0.0001 Athyros VG, et al. Angiology 2003;54:679-90.

Επιθετική Υπολιπιδαιμική Θεραπεία με Ατορβαστατίνη σε Ασθενείς με σε Ασθενείς με Σταθερή Στεφανιαία Νόσο Η Οργανωτική Επιτροπή* και οι Ερευνητές της TNT TNT Steering Committee: J LaRosa (Chairman), USA; P Barter, Australia; J-C Fruchart, France; A Gotto, USA; H Greten, Germany; S Grundy, USA; J Kastelein, The Netherlands; J Shepherd, UK; D Waters, USA; N Wenger, USA

ΤΝΤ (Treating to New Targets): Λογική της μελέτης Ασθενείς με στεφανιαία επεισόδια (%) 30 25 20 15 10 5 0? Ατορβαστατίνη 80mg TNT Ατορβαστατίνη 10mg Αρχικός έλεγχος S = θεραπεία με στατίνη P = θεραπεία με placebo 60 80 100 120 140 160 180 200 (1.6) (2.1) (2.6) (3.1) (3.6) (4.1) (4.7) (5.2) LDL-C mg/dl (mmol/l) Τροποποίηση από Kastelein JJP. Atherosclerosis. 1999;143(suppl 1):S17-S21

Σχεδιασμός της μελέτης Πληθυσμός Ασθενών: Στεφανιαία νόσος LDL-C: 130-250mg/dL (3.4-6.5mmol/L) Τριγλυκερίδια 600mg/dL ( 6.8mmol/L) Screening και περίοδος έκπλυσης n= 18,469 Ανοιχτή περίοδος n= 15,464 ZARATOR 10mg Έναρξη n= 5006 Πληθυσμός ασθενών: Χρόνος ως την εμφάνιση ενός ΜΚΑΣ: στεφανιαία θνητότητα μη θανατηφόρο ΟΕΜ καρδιακή ανακοπή - ανάνηψη θανατηφόρο ή μη θανατηφόρο ΑΕΕ Διπλά-τυφλή περίοδος n= 10,001 LDL-C: <130mg/dL (<3.4mmol/L) ZARATOR 10mg Στόχος LDL-C: 100mg/dL(2.6mmol/L) n= 4995 ZARATOR 80mg Στόχος LDL-C: 75mg/dL (1.9mmol/L) 1-8 εβδομάδες 1-8 εβδομάδες Μέση διάρκεια παρακολούθησης = 4.9 έτη ΜΚΑΣ: μείζον καρδιαγγειακό επεισόδιο ΑΕΕ: αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο Από τους LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005:352

Μεταβολές της LDL-C 160 Έναρξη ZARATOR 10mg (n= 5006) 4.0 Διάμεση τιμή LDL-C (mg/dl) 140 120 100 80 60 40 20 P<0.001 ZARATOR 80mg (n= 4995) Μέση τιμή LDL-C = 101mg/dL (2.6mmol/L) Μέση τιμή LDL-C = 77mg/dL (2.0mmol/L) 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 Διάμεση τιμή LDL-C (mg/dl) 0 0 Περίοδος ελέγχου 0 3 12 24 36 48 60 Τέλος Επίσκεψη (μήνες) LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005:352

Κύριo καταληκτικό σημείο: Μείζονα Καρδιαγγειακά Επεισόδια* Μείζονα ΚΔΑ επεισόδια 0.14 0.12 0.10 0.08 0.06 0.04 HR= 0.78 (95% CI 0.69, 0,89) P<0.001 ZARATOR 10mg ZARATOR 80mg Μείωση Σχετικού Κινδύνου 22% 0.02 0 0 1 2 3 4 5 6 Χρόνος (έτη) *Στεφανιαία θνητότητα, μη θανατηφόρο ΟΕΜ, καρδιακή ανακοπή (ανάνηψη), θανατηφόρο ή μη θανατηφόρο ΑΕΕ LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005:352

ΑΕΕ (Θανατηφόρο ή Μη θανατηφόρο) 0.04 HR= 0.75 (95% CI 0.59, 0,96) P= 0.02 AEE 0.03 0.02 ZARATOR 10mg ZARATOR 80mg Μείωση Σχετικού Κινδύνου 25% 0.01 0 0 1 2 3 4 5 6 Χρόνος (έτη) LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005:352

Diabetes analysis: Επίδραση της θεραπείας στην επίπτωση των ΑΕΕ (%) 0.15 0.10 0.05 N=1.500 31% ελάττωση κινδύνου Ατορβαστατίνη 10 mg (n= 753) 0.00 HR = 0.69, P = 0.037 Ετη Ατορβαστατίνη 80 mg (n= 748) 0 1 2 3 4 5 6 Shepherd J, et al. Diabetes Care 2006;29:1220-1226.

Επιθετική θεραπεία μειώνει τα ΚΑ επεισόδια στο ΜετΣ με ή χωρίς ΣΔ n = 5,584 with CHD and MetS Major CV events (%) 16 14 12 10 8 6 4 2 0 29% RRR HR 0.71 (0.61 0.84) P < 0.0001 0 1 2 3 4 5 6 Years 30% RRR HR 0.70 (0.57 0.84) P = 0.0002 All MetS Atorvastatin 10 mg (n = 2820) Atorvastatin 80 mg (n = 2764) MetS, no diabetes Atorvastatin 10 mg (n = 2191) Atorvastatin 80 mg (n = 2162) Deedwania et al. Lancet 2006;368:919-928. 928.

Ασφάλεια Αριθμός ασθενών (%) Ανεπιθύμητες ενέργειες Μυαλγία οφειλόμενη στη θεραπεία Ραβδομυόλυση* Αύξηση AST/ALT >3 x ΑΦΤ ZARATOR 10mg (n= 5006) 289 (5.86) 234 (4.7) 3 (0.06) 9 (0.2) ZARATOR 80mg (n= 4995) 406 (8.1) 241 (4.8) 2 (0.04) 60 (1.2) * Καμιά από αυτές τις περιπτώσεις δεν θεωρήθηκε από τον άμεσα υπεύθυνο ερευνητή ότι είχε αιτιολογική συσχέτιση με το ZARATOR ΑΦΤ: ανώτερη φυσιολογική τιμή LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005:352

ΣΤΑΤΙΝΕΣ ΥΠΟΛΙΠΙΔΑΙΜΙΚΗ ΔΡΑΣΗ ΒΕΛΤΙΩΣΗ ΤΗΣ ΕΝΔΟΘΗΛΙΑΚΗΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ ΑΥΞΗΣΗ ΤΗΣ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΑΙΜΑΤΙΚΗΣ ΡΟΗΣ

CARDS : Atorvastatin effect on Kidney Status Colhoun HM et al. Am J Kidney Dis 2009 54 : 810-819

GREACE-MetS: Time course of change in e-gfr in the two MetS groups 15 Time course of change in e-gfr in the two MetS groups [on statins (n=365) and no statins (n=347)] No statins On statins 10 5 % 0-5 -10 0 6 w 6 m 12 m 18 m 24 m 30 m 36 m 42 m 48 m Athyros VG, et al. NDT 2007;22:118-127

REVERSAL: Υποστροφή της Αθηροσκλήρωσης με Επιθετική Υπολιπιδαιμική θεραπεία Σχεδιασμός της Μελέτης Πληθυσμός Ασθενών: Ασθενείς που χρήζουν διαγνωστικής στεφανιαίας αγγειογραφίας λόγω κλινικής ένδειξης Ηλικία 30-75 χρόνων LDL-C 125-210mg/dL (3.2-5.4mmol/L) Τριγλυκερίδια <600mg/dL) (<6.8mmol/L) Κύριο καταληκτικό σημείο: Αρχική περίοδος placebo 2 εβδομάδων Τυχαιοποίηση 654 ασθενείς Διπλά-τυφλή περίοδος Ατορβαστατίνη 80mg/ημέρα Πραβαστατίνη 40mg/ημέρα 18-μηνη παρακολούθηση % μεταβολή από τις αρχικές μετρήσεις του ολικού όγκου αθηρώματος στις στεφανιαίες αρτηρίες στόχους, όπως μετρούνταν με τη χρήση IVUS Modified from Nissen SE, et al. JAMA. 2004;291:1071-80

REVERSAL: Μεταβολές των Αρχικών Επιπέδων των Λιπιδαιμικών Παραμέτρων Μέση (%) μεταβολή από τις αρχικές τιμές στους 18 μήνες 10 0-10 -20-30 -40-50 -18.4-34.1* -25.2* -46.3* Ατορβαστατίνη Ολική χοληστερόλη LDL χοληστερόλη Τριγλυκερίδια HDL χοληστερόλη -6.8-20* 5.6 2.9 Πραβαστατίνη *P<0.001 VS πραβαστατίνη Nissen SE, et al. JAMA. 2004;291:1071-80

REVERSAL: Ποσοστιαία Μεταβολή του Ολικού Όγκου Αθηρώματος 4 Μέση μεταβολή (%) του TAV 3 2 1 0-1 2.7* Πραβαστατίνη P= 0.02-0.4 Ατορβαστατίνη Σημαντική εξέλιξη της αθηροσκλήρωσης από την έναρξη *Εξέλιξη vs. αρχικές μετρήσεις (P= 0.001) Καμιά μεταβολή vs. αρχικές μετρήσεις (P= 0.98) Χωρίς σημαντική μεταβολή από την έναρξη. Η εξέλιξη της αθηροσκλήρωσης σταμάτησε Nissen SE, et al. JAMA. 2004;291:1071-80

ARMYDA-RECAPTURE (Atorvastatin for Reduction of MYocardial Damage during Angioplasty) trial Prospective, multicenter, randomized, double blind trial investigating efficacy of atorvastatin reload in patients on chronic statin therapy undergoing PCI Chairman: Germano Di Sciascio Principal Investigators: Giuseppe Patti, Vincenzo Pasceri, Achille Gaspardone, Giuseppe Colonna Investigators: Andrea D Ambrosio, Marco Miglionico, Annunziata Nusca, Rosetta Melfi, Laura Gatto, Elisabetta Ricottini, Gianluca Pendenza, Antonio Montinaro

ARMYDA-RECAPTURE Background (statin- naïve pts) ARMYDA trial ARMYDA-ACS trial 20 18 20 17 16 P=0.025 16 P=0.01 12 12 8 5 8 5 4 4 0 0 Atorvastatin Placebo Atorvastatin Placebo Pasceri V, Di Sciascio G, et al. Circulation 2004 Patti G, Di Sciascio G, et al. J Am Coll Cardiol 2007

ARMYDA-RECAPTURE: PRIMARY ENDPOINT (30-day MACE) 12 9.1 9 P=0.045 6 3.4 3 0 Atorvastatin Placebo

ARMYDA-RECAPTURE: RESULTS 12 Individual and Combined Outcome Measures of the Primary Endpoint at 30 days % 9 8.6 P=0.045 9.1 6 Atorvastatin Placebo 3.4 3.4 3 0 Cardiac death 0.5 0.5 MI TVR MACE Composite Primary End Point

ARMYDA-3 Trial: Primary Endpoint % occurrence AF Post-operative operative occurrence (30 days) of atrial fibrillation (%) p=0.003 60 57% 50 40 35% 30 20 10 0 Atorvastatin Placebo Post-operative operative occurrence of atrial fibrillation occurred less frequently in the atorvastatin group than in the placebo group (35% vs 57%; p=0.003) www. Clinical trial results.org Presented at ACC 2006

Cholesterol Treatment in 1.5 Million Veterans Αρνητική συσχέτιση με θανάτους: OR 0.54; 95% CI = 0.42 0.69; P < 0.0001 Παράταση της επιβίωσης κατά 2 έτη στην ομάδα που έπαιρνε στατίνη Σχεδόν το 50% των ατόμων ήταν 70 ετών όταν άρχισε θεραπεία Mehta JL et al. Am J Cardiol 2006; 98: 923-2828