Παθοφυσιολογία της Διαβητικής Δυσλιπιδαιμίας Βασίλης Aθυρος,, MD, FESC, FASA, FACS Ιατρεία Αθηροσκλήρωσης και Μεταβολικού Συνδρόμου, Β Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική Α.Π.Θ., Ιπποκράτειο Νοσοκομείο, Θεσσαλονίκη.
Συσχέτιση αθηροσκλήρωσης και αντίστασης στην ινσουλίνη Υπέρταση Παχυσαρκία Υπερινσουλιναιμία Αντίσταση στην ινσουλίνη Διαβήτης Υπερτριγλυκεριδαιμία Μικρά-πυκνά LDL Χαμηλή HDL-X Υπερπηκτικότητα Αθηροσκλήρωση
Αντίσταση στην ινσουλίνη Κλινικά στοιχεία Κοιλιακή παχυσαρκία TΡ + HDL-Χ Δυσανεξία στη γλυκόζη Υπέρταση Αθηροσκλήρωση
Δυσλιπιδαιμία στο Σύνδρομο Αντίστασης στην Ινσουλίνη και το Σ. Διαβήτη Αυξημένα ΤΡ Ελαττωμένη HDL-Χ Μικρά πυκνά LDL σωματίδια
Dyslipidemias in Adults with Diabetes Framingham Heart Study Increased cholesterol Normal 14% MEN DM 13% WOMEN Normal DM 21% 24% Increased LDL 11% 9% 16% 15% Decreased HDL 12% 21% 10% 25% Increased triglycerides 9% 19% 8% 17% Garg A et al. Diabetes Care 1990;13:153-169.
Mean Plasma Lipids at Diagnosis of Type 2 Diabetes - UKPDS Number of Pts TC (mg/dl) LDL-C (mg/dl) HDL-C (mg/dl) TG (mg/dl) MEN Type 2 Control 2139 52 213 205 139 132 39** 43 159* 103 WOMEN Type 2 Control 1574 143 224 217 151* 135 43* 55 159* 95 * P<0.001, ** P<0.02 comparing type 2 vs. controll UKPDS Group. Diabetes Care 1997;20:1683-1687.
Relation Between Insulin Resistance and Hypertriglyceridemia Plasma TG (mg/dl) 625 500 400 300 200 100 r = 0.73 P < 0.0001 100 200 300 400 500 600 Insulin Response to Oral Glucose* * Total area under 3-hour response curve (mean of 2 tests). Olefsky JM et al. Am J Med. 1974;57:551-560.
HDL-C (mg/dl) Association Between Hyperinsulinemia and Low HDL-C 60 50 40 30 P<0.005 Hyperinsulinemic Normoinsulinemic P<0.005 20 Nonobese Obese Reaven GM. In: LeRoith D et al., eds. Diabetes Mellitus. Philadelphia: Lippincott-Raven,1996:509-519.
Mechanisms Relating Insulin Resistance and Dyslipidemia Fat Cells FFA Liver IR X Insulin
Mechanisms Relating Insulin Resistance and Dyslipidemia Fat Cells FFA Liver IR X TG Apo B VLDL VLDL Insulin
Mechanisms Relating Insulin Resistance and Dyslipidemia Fat Cells FFA Liver CE IR X TG Apo B VLDL VLDL (CETP) TG HDL (hepatic lipase) Apo A-1A Insulin Kidney
Mechanisms Relating Insulin Resistance and Dyslipidemia Fat Cells FFA Liver CE IR X Insulin TG Apo B VLDL CE VLDL (CETP) LDL (CETP) TG TG HDL S-D LDL (hepatic lipase) Apo A-1A Kidney (lipoprotein or hepatic lipase)
Δυσλιπιδαιμία στο Διαβήτη Αυξημένα Τριγλυκερίδια VLDL Ελαττωμένα HDL Aπo A-I LDL και μ-π LDL Aπo B
Normal LDL-C C Levels in People with Diabetes Can Be Misleading... Small, Dense LDL-C C Particles Are More Atherogenic No diabetes LDL particles Diabetes LDL particles apob LDL-C Small, dense LDL with more apob Normal LDL-C level Lower CHD risk Normal LDL-C level, however: Number of LDL particles Concentration of apob Higher Austin MA, Edwards KL Curr Opin Lipidol 1996;7:167-171; Austin MA et al JAMA 1988;260:1917-1921; Sniderman AD et al Diabetes Care 2002;25:579-582.
Μικρά πυκνά LDL και ΣΝ: Πιθανοί αθηρογενετικοί μηχανισμοί Αυξημένη οξείδωση Αυξημένη διαπερατότητα ενδοθηλίου Μετουσίωση απο B Ελαττωμένη συνάφεια με τον LDL υποδοχέα Συσχέτιση με αντίσταση στην ινσουλίνη Συσχέτιση με υψηλά TΡ καιχαμηλήhdl Austin MA et al. Curr Opin Lipidol 1996;7:167-171.
Χαρακτηριστικά φαινότυπου Β των LDL σωματιδίων Συσχετίζεται με : Αυξημένα ΤΡ, VLDL, IDL και χαμηλή HDL 2 ΤριπλάσιοκίνδυνοΣΝγιαταίδιαεπίπεδαLDL-X Συχνότητα 25% 30% του πληθυσμού Κληρονομείται με επικρατούντα χαρακτήρα Ελαττωμένη έκφανση σε άνδρες 20 ετών και προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες
ΥΠΕΡΤΡΙΓΛΥΚΕΡΙΔΑΙΜΙΑ & ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΗ ΝΟΣΟΣ Άμεση επίδραση των πλούσιων σε TP λιποπρωτεϊνών στη διαδικασία της αθηρωμάτωσης Υπερτριγλυκεριδαιμία Μικρές πυκνές LDL Επίδραση στις θρομβωτικές παραμέτρους HDL CHOL Αυξημένη μεταγευματική λιπαιμία
Υπερτριγλυκεριδαιμία και κίνδυνος στεφανιαίας νόσου στο ΣΔ: Σχετιζόμενες διαταραχές Δημιουργία μικρών-πυκνών LDL σωματιδίων Ελάττωση της HDL-Χ Συσσώρευση υπολειμμάτων χυλομικρών Συσσώρευση υπολειμμάτων VLDL Υπερπηκτικότητα PAI-1 παράγοντα VIIc Μετατροπή προθρομβίνης σε θρομβίνη
PROCAM Study: MI-Incidence Incidence according to LDL-C, ΗDL-C C and triglycerides
Impact of TG Levels on Relative Risk of CHD: Framingham Heart Study 3.0 2.5 Men Women RR 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0 50 100 150 200 250 300 350 400 TG (mg/dl) Castelli WP. Can J Cardiol. 1988;4:5A-10A.
Putative Mechanism for Increased Atherosclerosis in Type 2 Diabetes Dyslipidemia Hypertension Hyperinsulinemia/insulin resistance Hemostatic abnormalities Hyperglycemia AGE proteins Oxidative stress AGE = advanced glycation end products Adapted from Bierman EL. Arterioscler Thromb. 1992;12:647-656.
Incidence of MI during a 7-Year 7 Follow-up in a Finnish Population Fatal or Non-fatal MI (%) 50 40 30 20 10 0 18.8 Prior MI P<0.001 3.5 No prior MI Nondiabetic subjects (n=1373) 45.0 Prior MI P<0.001 20.2 No prior MI Diabetic subjects (n=1059) Haffner SM et al. N Engl J Med 1998;339:229-234.
UK Prospective Diabetes Study: Προτεραιότητες για την ελάττωση του Κ/Α κινδύνου (μακροαγγειοπάθεια) 1 LDL χοληστερόλης 2. Αρτηριακής Πίεσης 3. Καπνίσματος 4. HDL χοληστερόλης 5. HbA 1C Turner RC et al. BMJ 1998; 316: 823-828 828
Διαταραχή ισοζυγίου πήξης-ινωδόλυσης σε ασθενείς με Σ. Διαβήτη Προδιάθεση για θρόμβωση - Υπερσυγκολητηκότητα αιμοπεταλίων - Αυξημένοι προ-θρομβογόνοι παράγοντες - Ελάττωση συγκέντρωσης και δραστικότητας αντιθρομβογόνων παραγόντων Προδιάθεση για πλημμελή ινωδόλυση - Ελαττωμένη δραστικότητα t-pa - Αυξημένο PAI-1 - Ελάττωση 2 -αντιπλασμίνης Sobel BE. Circulation 1996;93:1613-1615.
Lipid Guidelines for Patients with Diabetes American Diabetes Association Guidelines Patients with diabetes need lipid-lowering therapy because effective management of blood glucose only modestly improves plasma levels of LDL-C or HDL-C. Dietary therapy Drug treatment Adults with diabetes LDL goal initiation level initiation level Without CHD <100 mg/dl 100 mg/dl 130 mg/dl With CHD <100 mg/dl 100 mg/dl 100 mg/dl...people with type 2 diabetes typically have a preponderance of smaller, denser, LDL particles, which possibly increases atherogenicity. American Diabetes Association Diabetes Care 2002;25(suppl 1):S33-S49 American Diabetes Association Diabetes Care 2002;25(suppl 1):S74-S77
NCEP ATP III: 2004 Updated LDL-C Goals, Treatment Cutpoints Risk Category LDL-C Goal Initiate TLC Consider Drug Therapy Lower risk: 0 1 risk factor <160 mg/dl 160 mg/dl 190 mg/dl Moderate risk: 2 2 risk factors (10-year risk<10%) <130 mg/dl 130 mg/dl 160 mg/dl Moderately high risk: 2 2 risk factors (10-year risk 10% 20%) <130 mg/dl optional: <100 mg/dl 130 mg/dl 130 mg/dl (100 129 129 mg/dl: consider drug options) High risk: CHD or CHD risk equivalents * (10-year risk >20%) <100 mg/dl optional: <70 mg/dl 100 mg/dl 100 mg/dl (<100 mg/dl: consider drug options)
Φάρμακα για την αντιμετώπιση της δυσλπιδαιμίας του διαβήτη Επίδραση σε λιπίδια Πρώτης Γραμμής Φάρμακα Στατίνες Φιμπράτες LDL-X HDL-X ΤΡ Νικοτινικό In diabetic patients, nicotinic acid should be restricted to <2g/day. Short-acting nicotinic acid is preferred. American Diabetes Association. Diabetes Care 2000;23(suppl 1):S57-S60.
Diabetes Care 2000;23(suppl 1):S57-S60. Προτεραιότητες στην αντιμετώπιση της διαβητικής δυσλιπιδαιμίας Ελάττωση LDL-X - Πρώτη επιλογή: Στατίνες - Δεύτερη επιλογή : Φαινοφιμπράτη Αύξηση HDL-X - ΑΤΖ - Έλεγχος γλυκαιμίας - Νικοτινικό ή φιμπράτες Ελάττωση ΤΡ - Έλεγχος γλυκαιμίας πρώτη προτεραιότητα - Φιμπράτες - Νικοτινικό - Στατίνες σε υψηλές δόσεις
6% 4% 2% FIELD: Primary Endpoint Composite CHD death or nonfatal MI at 5 Years (% of treatment arm) 5,2% p=0.16 5,9% The primary composite endpoint of CHD death or non-fatal MI was not significantly lower in the fenofibrate group compared to the placebo group. 0% Fenofibrate Placebo www. Clinical trial results.org
FIELD: Primary Endpoint CHD death or nonfatal MI at 5 year follow-up (% of treatment arm) 4% 2% 0% P=0.01 4,2% P=0.22 3,2% 2,2% 1,9% CHD Death Non-fatal MI Fenofibrate Placebo www. Clinical trial results.org CHD death was not significantly different between treatment groups Nonfatal MI was significantly lower in the fenofibrate group compared with the placebo group.
FIELD Eye substudy: Summary Sub-study findings: -79% first laser therapy p=0.0004-79% 2-step progression, p=0.004 (existing retinopathy) -64% macular oedema p=0.09-34% combined end-point p=0.022 (laser, macular oedema, 2-step progression)
Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): Study Design Patient population Men and women aged 40-75 years Type 2 diabetes (defined by 1985 WHO criteria) At least 1 additional risk factor for CVD No history of prior CVD 2838 patients Atorvastatin 10 mg (n=1428) Placebo (n=1410) 5 years Trial stopped at 3.9 years, 2 years earlier than expected Primary efficacy end point Time to first occurrence of acute CHD events, coronary revascularization, or stroke Colhoun HM et al. Lancet. 2004;364:685-696.
CARDS: 37% ελάττωση πρωτογενούς τελικού σημείου 15 10 Αθροιστική συχνότητα 5 (%) Ελάττωση σχετικού κινδύνου 37% P = 0.001 Placebo 127 Ατορβαστατίνη 83 Placebo Ατορβαστατίνη 0 0 1 2 3 4 Χρόνια 4.75 1410 1351 1306 1022 651 305 1428 1392 1361 1074 694 328 Colhoun HM et al. Lancet 2004;364:685-96.
Intensive Multiple Risk Factor Management in Patients with Type 2 Diabetes: STENO-2 Primary Composite Endpoint* (%) 60 50 40 30 20 10 0 N=160; follow-up = 7.8 years Conventional Therapy Months of Follow-up Intensive Therapy 0 12 24 36 48 60 72 84 96 48% Relative Risk Reduction 20% Absolute Risk Reduction Aggressive treatment of : Microalbuminuria with ACEIs, ARBs, or combination Hypertension Hyperglycemia Dyslipidemia Secondary prevention of CVD Primary composite endpoint: conventional therapy (44%) and intensive therapy (24%). * Death from CV causes, nonfatal MI, CABG, PCI, nonfatal stroke, amputation, or surgery for peripheral atherosclerotic artery disease. Behavior modification and pharmacologic therapy. Gaede P et al. N Eng J Med 2003;348:383-393. 393.