ΜΕΙΩΣΗ ΤΟΥ ΚΑΡ ΙΑΓΓΕΙΑΚΟΥ ΚΙΝ ΥΝΟΥ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ

Μακροχρόνια Αντιµετώπιση Ασθενών Με Νόσο των Εγκεφαλικών Αγγείων ΜΕΙΩΣΗ ΤΟΥ ΚΑΡ ΙΑΓΓΕΙΑΚΟΥ ΚΙΝ ΥΝΟΥ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΙΣΧΑΙΜ ΜΙΚΟ ΑΕΕ Χαράλαµπος Μηλιώνης Επίκουρος Καθηγητής Παθολογίας Ιατρική Σχολή Πανεπιστηµίου Ιωαννίνων

Μακροχρόνια Αντιµετώπιση Ασθενών Με Νόσο των Εγκεφαλικών Αγγείων Επιδηµιολογία

10% of All Deaths Worldwide Are Due to Stroke Tuberculosis Diarrheal disease Perinatal causes 3% 3% 2% Chronic obstructive 4% pulmonary disease 5% HIV/AIDS 5% Malaria Other 27% Respiratory tract infection 7% Injury 9% Stroke 10% Cancer 12% Coronary heart disease 13% HIV/AIDS=human immunodeficiency virus/acquired immunodeficiency syndrome. Adapted from World Health Organization. Global Burden of Stroke. 2005. Available at: www.cvd_atlas_16_death_from_stroke.pdf.

Ten leading causes of death by income group, 2001 Lopez AD et al. Lancet 2006; 367: 1747 57

Age- and Gender-specific Stroke Prevalence NHANES 1999 2002 20-34 0.4 0.3 35-44 1.1 0.8 Men Women Age Gro oups 45-54 55-64 1.2 2.1 3.1 3.0 65-74 6.6 6.3 75+ 12.0 11.5 Percent of Population American Heart Association. Heart Disease and Stroke Statistics 2006 Update. Dallas, Texas.: American Heart Association; 2006.

ΑΕΕ - καταγραφή 2008 Περίπου 780.000 Αµερικανοί υφίστανται ένα ΑΕΕ ετησίως. Κατά µέσον όρον, ένα ΑΕΕ συµβαίνει κάθε 40 sec. Τα ΑΕΕ ευθύνονται για 150..000 θανάτους ετησίως. ηλαδή 1 στους 16 θανάτου υς. Παραµένουν η 3 η αιτία θανάτου µετά τις καρδιοπάθειες και τον καρκίνο. Ένας Αµερικανός πεθαίνει από ΑΕΕ κάθε 3 min. Οι Αµερικανοί Americans πλήρωσαν περίπου $63 δισεκατοµµύρια το 2007 σε κόστος επιπλοκών των ΑΕΕ. American Heart Association. Heart Disease and Stroke Statistics 2008 Update. Dallas, Tex.: American Heart Association; 2008.

Stroke Produces More Disability Than Other Chronic Diseases, Especially in the Elderly Stroke Chronic Conditions CHF Diabetes Arthritis IHD Osteoporosis COPD Cancer Age 75 years 65 74 years 0 10 20 30 Population Needing Help With ADL (%) CHF = congestive heart failure; IHD = ischemic heart disease; COPD = chronic obstructive pulmonary disease; ADL = activities of daily living. Adapted from National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III), 1988 1994.

Μακροχρόνια Αντιµετώπιση Ασθενών Με Νόσο των Εγκεφαλικών Αγγείων Παθογένεια

Pathogenesis in Cerebrovascular Disease Ischemic Stroke (80%) Atherothrombotic Cerebrovascular Disease (30-40%) Cryptogenic (25-30%) Hemorrhagic Stroke (20%) Intracerebral Hemorrhage (70%) Lacunar (20-25%) (small vessel disease) Cardioembolic (20-25%) Subarachnoid Hemorrhage (30%) Albers GW, et al. Chest. 2001;119:300S-320S. Albers GW. Personal communication. February 27, 2003. Rosamond WD, et al. Stroke. 1999;30:736-743.

ΑΕΕ: Αιτιολογία

Εκδηλώσεις Αγγειακής Νόσου Εγκεφαλοαγγειακή νόσος - ΤΙΑs - Ισχαιµικό ή αιµορραγικό ΑΕΕ - Αγγειακή άνοια Στεφανιαία νόσος - ΟΕΜ - Στηθά άγχη - Συµφορητική καρδιακή ανεπάρκεια Χρόνια Νεφρική Νόσος - Υπερτασική νεφροπάθεια (GFR < 60 ml/min/1.73 m 2 ) - Αλβουµινουρία Περιφερική αρτηριοπάθεια - ιαλείπουσα χωλότητα - Κρίσιµη ισχαιµία

Ηλικία Φύλο ΑΕΕ: Παράγοντες κινδύνου /Επιδηµ µιολογία Οικογενειακό Ιστορικό / Φυλή Ιστορικό ΑΕΕ / TIA Υπέρταση Σ. ιαβήτης Στεφανιαία νόσος / βαλβιδοπάθεια Αρτηριακή νόσος καρωτίδων / περιφερικών αγγείων Παχυσαρκία Υπερχοληστερολαιµία Μείωση σωµατικής δραστηριότητας

Causes of Death During Different Time Intervals after First-Ever Stroke 100% 90% Proportion of de eaths (%) 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% Unknown Non-vascular Cardiovascular Recurrent stroke Related to first stroke 0% < 30 days 30d 6m 6m 1yr 1 3yr 3 5yr Time Hankey GJ. Stroke 2000; 31: 2080 6.

Long-term Mortality due to Vascular Causes in Stroke Patients Incident stroke Recurrent stroke Cardiovascular event 40% 35% 30% 29% 31% 34% Deaths s* 25% 20% 15% 19% 19% 17% 10% 8% 7% 8% 5% 0% NOMASS 1 Perth Stroke Study 2 Oxfordshire Stroke Project 3 *Death occurring between 1 month and 5 years. 1. Hartmann A, et al. Neurology. 2001;57:2000-2005. 2. Hankey GJ, et al. Stroke. 2000;31:2080-2086. 3. Dennis MS, et al. Stroke. 1993;24:796-800.

Προηγούµενοο ΑΕΕ: Ισχυρότερος Παράγοντας Kινδύνου Θνησιµότητας Κίνδυνος Θανάτου από ΑΕΕ 4,2 x υψηλότερ ρος σε ασθενείς 65 ετών µε ιστορικό ΑΕΕ Σηµασία δευτερογ γενούς πρόληψης Αύξηση θνητότητας από ΑΕΕ (%) 450 400 350 300 250 200 150 100 50 0 420 140 Προηγούµενο Κολπική Μαρµαρυγή ΑΕΕ 84 83 ΑΥ (ΣΑΠ>163 mm Hg) Μειωµένη ανοχή γλυκόζης 60 Κάπνισµα 38 ΣΝ MacKay J, Mensah GA. The Atlas of Heart Disease and Stroke.

Υποτροπή ΑΕΕ Οι ασθενείς που επιβιώνουν ενός ΑΕΕ ή ΤΙΑ έχουν αυξηµένο κίνδυνο ενός 2 ου ΑΕΕ Το 2 ο ΑΕΕ είναι συνηθέστερα βαρύτερο ή θανατηφόρο ~ 20%-40% των ΑΕΕ επέρχονται µετά από ένα TIA ή ένα µέτριας βαρύτητας ΑΕΕ (Rothwell et al. Lancet Neurol 2006; 5: 323-331) Χρυσή Ευκαιρία για την Πρόληψη των ΑΕΕ!

ευτερογενής Πρόληψη AEE Αντιµετώπιση παραγόντων αγγειακού κινδύνου Αντιθροµβωτική αγωγή Χειρουργική παρέµβαση και αγγειοπλαστική

Fighting Risk Factors for Stroke

Μακροχρόνια Αντιµετώπιση Ασθενών Με Νόσο των Εγκεφαλικών Αγγείων Υπέρταση

Παράγοντες κινδύνου ΑΕΕ Risk vs. prevalence Υπέρταση 35% Τα ποσοστά Υπερλιπιδαιµία 27% εκφράζουν τον επιπολασµό Κάπνισµα 27% Καθιστική ζωή 27% Παχυσαρκία 18% Στένωση καρωτίδων 4% Κολπική Μαρµαρυγή 2% 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Σχετικός κίνδυνος Alberts. Curr Med Res Opin 2003;19:438 441

Έλεγχος της Αρτηριακής Πίεσης Μετα-ανάλυση 7 µελετών, 15527 ασθενείς 1-14 µήνες µετά από ΑΕΕ ή ΤΙΑ Η αντιυπερτασική αγωγή µειώνει τον κίνδυνο υποτροπής του ΑΕΕ (RR 0.74; 95%CI 0.67-0.83) 1 ΟΕΜ (RR 0.79; 0.63-0..98) αγγειακών συµβαµάτων (0.79; 0.66-0.95) 1: Rashid P et al.: Stroke (2003) 34:2741-8

Preventing second stroke PROGRESS: Perindopril 6,105 patients with a history of stroke within 2,916 were hypertensive (SBP 160 mmhg Reduction in relative risk of recurre ent stroke (%) 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 Blood pressure reduction (SBP/DBP, mmhg) Non-hypertensives Hypertensives p = ns Perindopril 4 mg alone (n = 1,281) 5/3 p = ns PROGRESS Collaborative +/- Indapamide the 5 previous years or DBP 90 mmhg) p < 0.05 p < 0.05 Perindopril 4 mg + Indapamide 2.5 mg (n = 1,770) 12/5 Group. Lancet 2001;358:1033 1041.

Preventing second stroke Effect of different antihypertensive classes Meta-analysis of 7 randomized clinical trials Much of the inter-class differences are due to blood pressure reduction 1.2 1.1 1.0 Odds ratio 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 β-agonists ACE inhibitors Diuretics Diuretics + ACE inhibitors Rashid et al. Stroke 2003;34:2741 2749.

Event rate per 10 00 patient-years Preventing second stroke MOSES: Eprosartan vs Nitrendipine 1,405 patients had cerebral ischaemia, a ΤΙΑ, prolonged reversible neurological deficit or intracerebral haemorrhage 24 m before enrolment 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 Nitrendipine Eprosartan 25% * P<0.05 vs Nitrendipine Includes recurrent events * Cerebrovacular 25% Cardiovascular 21% Schrader J et al. Stroke 2005;36:1218 26. * Total

PRoFESSTrial: Pr rimary Endpoint Explorator ry Analysis Stroke recurr rence (%) 5% 4% 3% 2% 1% 0% 3,4% n = 10,000 0 p = 0.38 3,2% n = 10,000 0 Telmisartan Placebo There was no significant difference in the rates of recurrent stroke between the Telmisartan and placebo groups in the first 6 months of the trial. HR 1.07 95% CI 0.92-1.25 Cerebrovascular Dis. 2007; 23/ESC 2008

PRoFESSTrial: Pr rimary Endpoint Explorator ry Analysis p = 0.029 Stroke recurren nce (%) 6% 5% 4% 3% 2% 1% 5,3% n = 10,000 6,0% Beyond 6 months, Telmisartan was associated with a lower stroke recurrence rate. n = 10,000 HR 0.88 95% CI 0.78-0.99 0% Telmisartan Placebo Cerebrovascular Dis. 2007; 23/ESC 2008

Effects of BP lowering on fatal and non- in patients with fatal recurrent strokes previous TIA or stroke 0.63 (0.54-0.73) 2p<0.0001 0.93 (0.87-1.01) 2p=0.086 0.78 (0.68-0.90) 2p=0.0007 Rothwell PM et al. Lancet 2011;317:1681-92

ESH ESC 2009: Στόχοι της ΑΠ Όλοι και Σακχαρώδης ιαβήτης Χρόνια νεφρική νόσος Υψηλού κινδύνου ασθενείς (ΟΕΜ, ΑΕΕ) Συνετή σύσταση Στόχος ΑΠ (mmhg) <140/90 130-139/80-85 Task Force of ESH ESC. J Hypertens 2009;27:2121 58

Reappraisal of ESH ESC guidelines 2009: Achieved SBP Task Force of ESH ESC. J Hypertens 2009;27:2121 58

Μακροχρόνια Αντιµετώπιση Ασθενών Με Νόσο των Εγκεφαλικών Αγγείων Σ. ιαβήτης

Σακχαρώδης ιαβήτης Ο Σ.. είναι ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου ΑΕΕ Η βελτίωση του γλυχαιµικού ελέγχου µπορεί να µην οδηγήσει σε µείωση του κινδύνου ΑΕΕ 1 Συνιστάται µείωση της ΑΠ <130/80mmHg 2 Θεραπεία µε Στατίνη των αγγειακών συµβαµάτων (+ΑΕΕ) 3 Η υπεργλυχαιµία στην πρώιµ µη φάση του ΑΕΕ σχετίζεται µε αυξηµένο κίνδυνο θνητότητας & δυσµενή πρόγνωση 1: Turner RC et al. JAMA (1999) 281:2005-12 2: Mancia GJ: Hypertens Suppl (2007) 25:S7-12 3: Sever PS et al. Diabetes Care (2005) 28:1151-7

Σακχαρώδης ιαβήτης Στους διαβητικούς µε Σ τύπου 2 µε Ηx ΑΕΕ η pioglitazone µειώνει τον κίνδυνο θανατηφόρου και µη ΑΕΕ (HR 0.53; 95%CI 0.34-0.85; P= =0.0085) 1 Επιπρόσθετα, µειώνει τη θνητότητα και τα µείζονα αγγειακά συµβάµατα (HR 0.78; 95%CI 0.60-1..02; P=0.067) 1 1: Wilcox R et al.: Stroke (2007) 38:865-73

Μακροχρόνια Αντιµετώπιση Ασθενών Με Νόσο των Εγκεφαλικών Αγγείων υσλιπιδαιµία

SPARCL: Study design Stroke or TIA in 6 months, no known CHD, LDL-C 100 190 mg/dl N = 4731 Atorvastatin 80 mg daily n = 2365 Rando omized Double blind Placebo n = 2366 Primary end point: Fatal/nonfatal stroke Secondary end points: Major coronary or CV events Follow-up: ~5 years (until >540 primary end points) SPARCL Investigators. N Engl J Med. 2006;355:549-59.

SPARCL: High-dose statin treatment reduces fatal/nonfatal stroke Primary outcome 16 12 16% RRR* HR 0.84 (0.71 0.99) P = 0.03 Placebo NNT = 46 patients for 5 years Fatal/ nonfatal stroke (%) 8 4 Atorvastatin 0 0 1 2 3 4 5 6 Time since randomization (years) *Adjusted SPARCL Investigators. N Engl J Med. 2006;355:549-59.

SPARCL: Treatment effect on stroke and TIA N = 4731 Aggressive statin therapy HR* (95% CI) P Primary outcome Stroke (total) Fatal Nonfatal Better Worse 0.84 (0.71 0.99) 0.57 (0.35 0.95) 0.87 (0.73 1.03) 0.03 0.03 0.11 Secondary outcomes Stroke or TIA 0.77 (0.67 0.88) <0.001 TIA 0.74 (0.60 0.91) 0.004 0.3 1.0 Hazard ratio 1.7 *Adjusted SPARCL Investigators. N Engl J Med. 2006;355:549-59.

SPARCL: Reductions in major coronary events 10 Major coronary events* (%) 8 6 4 2 35% RRR HR 0.65 (0.49 0.87) P = 0.003 Placebo Atorvastatin 0 0 1 2 3 4 5 6 Time since randomization (years) *Cardiac death, MI, resuscitated cardiac arrest SPARCL Investigators. N Engl J Med. 2006;355:549-59.

AEE Όφελος από τη Θεραπεία µε στατίνες SPARCL Γυναίκες και Άνδρες 1 Νέοι και Ηλικιωµένοι (έως 85 ετών) 2 Όλοι οι τύποι ΑΕΕ 3 Ασθενείς µε Καρωτιδική Αθηρωµατική Νόσο (συµπτωµατική ασυµπτωµατική), Σακχαρώδη ιαβήτη ή Χρόνια Νεφρική νόσο 3 1: Stroke 2008; 39:2444-8 2: Neurology 2009; 72:688-94 3: Stroke 2009 ; 40:1405-9 4: Stroke 2008: 39:3297-302

Statin Therapy for Stroke Prevention - Meta-Analysis All- stroke prevention: 16% RRR (RR 0.84, CI 0.79-0.91) O Regan C. Am J Med 2008;121;24-33

Υπερχοληστερολαιµία Θεραπεία µε στατίνες Η Atorvastatin (80mg) µειώνει τον κίνδυνο υποτροπής ΑΕΕ κατά 16% 1 Η Simvastatin (40mg) µειώνει τον κίνδυνο αγγειακών συµβαµάτων σε ασθενείς µε Hx ΑΕΕ και τον κίνδυνο ΑΕΕ σε ασθ θενείς µε άλλου είδους αγγειακή νόσο (RR 0.76) 2 Η µείωση του απόλυτουυ κινδύνου είναι µικρή µε τη θεραπεία µε στατίνη (NNT 112-143 για 1 χρόνο) 1 Η διακοπή της στατίνης στο οξύ στάδιο του ΑΕΕ µπορεί να είναι επιζήµια 3 1: Amarenco P et al.: N Engl J Med (2006) 355:549-559 2: Heart Protection Study: Lancet (2002) 360:7-22 3: Blanco M et al.: Neurology (2007) 69:904-10

Post-discharge statin therapy reduces 10-yr recurrence after a first-ever acute ischemic stroke 35% HR=0.65 (95%CI 0.39 to 0.97, p<0.01) Milionis et al. Neurology 2009;72:1816 1822

Post-discharge statin therapy improves 10-yr survival after a first-ever acute ischemicc stroke Figure 2. 1,0 rvival 0,8 0,6 0,4 Cumulative Sur0,6 0,2 0,0 Statins upon discharge No Yes Log rank 27.96 p<0.001 HR=0.43 (95%CI 0.29 to 0.61, p<0.01) 0 20 40 60 80 100 120 Time (months) Milionis et al. Neurology 2009;72:1816 1822

υσλιπιδαιµία και Κίνδυνος Αγγειακών Συµβαµάτων σε Ασθενείς µε ΑΕΕ: SPARCL study Νέο ΑΕΕ Hazard ratio (95% CI) HDL-C 0.900 (0.82, 0.99) 0.030 Μείζονα Αγγειακά Συµβάµατα HDL-C 0.91 (0.83, 0.99) 0.021 TRG 1.13 (1.00, 1.27) 0.046 LDL-C:HDL-C 1.222 (1.03, 1.45) 0.025 ApoB:ApoA1 1.35 (1.08, 1.67) 0.007 P Amarenco P et al. Atherosclerosis 2009;204:515 20

190 - NCEP ATP III: Στόχοι LDL-C Υψηλού Κινδύνου ΣΝ ή ισοδύναµα ΣΝ κινδύνου (10- ετής κίνδυνος >20) (τροποποιήσεις - 2004) Μέτρια Υψηλού Κινδύνου 2 Π.Κ. (10-ετήςς κίνδυνος 20%) Μέτριου Κινδύνου 2 Π.Κ. (10-ετής Χαµηλού Κινδύνου < 2 Π.Κ. 10 κίνδυνος <10%) Στόχος 160 mg/dl Επίπεδα LD DL-C 160-130 - 100-70 - Στόχος 100 mg/dl ή προαιρετικά 70 mg/dl* *Θεραπευτική επιλογή Στόχος 130 mg/dl ή προαιρετικά 100 mg/dl* Στόχος 70 mg/dl =1.8 mmol/l; 100 mg/dl = 2.6 mmol/l; 130 mg/dl = 3.4 mmol/l; 160 mg/dl = 4.1 mmol/l Grundy SM et al. Circulation 2004;110:227 239. 130 mg/dl Ισχύοντες στόχοι LDL-C Προτεινόµενοι στόχοι LDL-C Grundy SM et al. Circulation 2004;110:227 239.

Μακροχρόνια Αντιµετώπιση Ασθενών Με Νόσο των Εγκεφαλικών Αγγείων Αντιθροµ µβωτική θεραπεία

Μακροχρόνια Αντιµετώπιση Ασθενών Με Νόσο των Εγκεφαλικών Αγγείων Εγκεφαλική Ισχαιµία Αρτηριακής Αιτιολογίας

Αντιθροµβωτική θεραπεία Ασπιρίνη 13% σχετική µείωση του κινδύνου ΑΕΕ µετά από ΑΕΕ ή TIA 1 Περισσότερο µελετήθηκα αν ηµερήσιες δόσεις 50-150mg οσοεξαρτώµενη επίπτωση επιπλοκών του ΓΕΣ Παρόµοια αποτελεσµατικότητα σχηµάτων χαµηλής (<160mg), µέσης (160 325mg) ή υψηλής (500-1500mg) δόσης ασπιρίνης 1: Antithrombotic Trialists' Collaboration: BMJ (2002) 324:71-86

Efficacy of Antiplatelet Therapy on Vascular Events* ATC Category % OR Acute MI Acute stroke Prior MI Prior stroke/tia Other high risk: Coronary artery disease (unstable angina, heart failure) Peripheral arterial disease (intermittent claudication) High risk of embolism (atrial fibrillation) Other (diabetes mellitus) Mean consistent benefit across all patient groups 22% ± 2% All trials OR=odds reduction. *Vascular events, MI, stroke, or vascular death. 0 0.5 1.0 1.5 2.0 Antiplatelet Better Control Better Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ. 2002;324:71-86.

Efficacy of Aspirin at Various Doses in Reducing Vascular Events in High-risk Patients* ATC Aspirin Dose No. of Trials OR (%) Odds Ratio 500 mg 1500 mg 34 160 mg 325 mg 19 75 mg 150 mg 12 <75 mg 3 Any aspirin 65 19 26 32 13 23 *Vascular events included nonfatal MI, nonfatal stroke, and death from vascular causes. Treatment effect P<0.0001. Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ. 2002; ;324:71-86. 0 0.5 1.0 1.5 2.0 Antiplatelet Better Antiplatelet Worse

Anticoagulants in Non-Cardioembolic IS No benefit, and increased risk of bleeding SPIRIT: warfarin (INR 3-4.5) vs ASA 30 mg/day stopped early due to 2.3 fold increase in death Bleeding increased 1.43 fold per 0.5 increase in INR WARSS: - warfarin (INR1.2-2.8) vs ASA 325 mg/day no difference in prevention of early recurrent IS or death ESPRIT (warfarin vs ASA arm) no superiority of warfarin WASID: warfarin (INR 2-3) vs ASA 1300 mg/day stopped early, due to increased mortality (4.3% vs 9.7%, p=0.02) and major hemorrhage (3.2% vs 8.3%, p= 0.01) with warfarin NSD in patients with atherosclerotic intracranial arterial stenosis

Αντιθροµβωτική θεραπεία Κλοπιδογρέλη CAPRIE: H κλοπιδογρέλη ήταν ελαφρώς πιο αποτελεσµατική από τη µέση δόση ασπιρίνης (RRR 8.7%, ARR 0,5%) στην πρόληψη αγγειακών συµβαµάτων σε ασθενείς µε ιστορικό ΑΕΕ, ΟΕΜ ή ΠΑΝ 1 N=19,815 20% pts with TIA/stroke Mean FU 1.9 yrs RRR 7.3% (-5.7 to 18.7) 1: CAPRIE Steering Committee: Lancet (1996) 348:1329-1339

Clopidogrel: Clinically Important* Adversee Events Rash Diarrhea Indigestion/nausea/ vomiting Any bleeding disorder = ASA Clopidogrel Intracranial hemorrhage Gastrointestinal hemorrhage = * Severe = Statistically significant (p<0.05) Clopidogrel 75 mg/day (n=9,599) ASA 325 mg/day (n=9,586) 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8 2.0 Incidence (%) Adapted from CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996;348:1329-1339

Αντιθροµβωτική θεραπεία Dipyridamole plus aspirin ESPS II: η σχετική µείωση της αγγειακής θνητότητας, του κινδύνου ΑΕΕ ή ΟΕΜ µε το συνδυασµό ήταν σηµαντικά µεγαλύτερη µε το συνδυασµό (RR 0.82; 95%CI 0.71-0.91) σε σύγ γκριση µε τη µονοθεραπεία µε ασπιρίνη 1,2 ARR 1.0% per year (NNT 100) 2 Η κεφαλαλγία εξαιτίας της διπυριδαµόλης µειώνεται µε την αύξηση της δόσης βαθµιαία 3 1: Diener HC et al.: J Neurol Sci (1996) 143:1-13 2: Halkes P et al.: Lancet (2006) 367:1665-1673 3: Chang YJ et al.: Cerebrovasc Dis (2006) 22:258-62

Αντιθροµβωτική θεραπεία Dipyridamole plus aspirin versus aspirin: Meta-analysis 1 Μείωση του αγγειακού καταληκτικού σηµείου (αγγειακή θνητότητα, ΑΕΕ, ΟΕΜ) µε το συνδυασµό διπυριδαµόλης/ασπιρίνης 1: Halkes P et al.: Lancet (2006) 367:1665-1673

ESPS-2: Safety Severe or Fatal Bleeding Placebo ER DP ASA ER DP + ASA 7 6 20 27 (0.4%) (0.4%) (1.2%) (1.6%) no significant difference ER DP = Extended release dipyridamole ASA = Acetylsalicylic acid Diener et al. J Neurol Sci 1997;151:S1-S77

Αντιθροµβωτική θεραπεία Clopidogrel plus aspirin Σε σύγκριση µε την µονοθεραπεία µε κλοπιδογρέλη, ο συνδυασµός κλοπιδογρέλης/ασπιρίνης δεν µειώνει περισσότερο τον κίνδυνο ισχαιµικού ΑΕΕ, ΟΕΜ, την αγγειακή θνησιµότητα ή τι ις επανεισαγωγές 1 Σε σύγκριση µε την µονοθεραπεία µε ασπιρίνη, ο συνδυασµός δεν µειώνει τον κίνδυνο ΟΕΜ, ΑΕΕ ή την καρδιαγγειακή θνησιµότητα 2 Αύξηση των σοβαρών αιµ µορραγικών επιπλοκών 1,2 1: Diener H et al.: Lancet (2004) 364:331-337 2: Bhatt D et al.: N Engl J Med (2006) 354:1706-1717

Primary Endpoint MATCH IS, MI, VD, Rehospitalization for Acute Ischemic Event Event Rate Cumulative 0.20 0.16 0.12 0.08 Placebo + clopidogrel ASA + clopidogrel N= 7559 RRR: 6.4% P=0.244 0.04 0.00 0 3 6 9 12 15 18 Months of Follow-up Diener HC, et al. Lancet. 2004;364:331-337.

Cumulative Event Rate (%) Overall Population: Primary and Secondary Efficacy Endpoints CHARISMA N= 1 Primary Efficacy Endpoint* (MI, Stroke, or CV Death) 10 8 Placebo + Aspirin 7.3% 6 4 Clopidogrel +Aspirin 2 6.8% 0 0 6 12 18 24 30 Months Since Randomization 15,603 Secondary Efficacy Endpoint (MI, Stroke, CV Death, or Hospitalization) Cumulative Event Rate (%) 20 15 10 5 Placebo + Aspirin 17.9% Clopidogrel +Aspirin 16.7% 0 0 6 12 18 24 30 Months Since Randomization RRR: 7.1% (95% CI: -4.5% 17.5%) P=0.22 RRR: 7.7% (95% CI: 0.5% 14.4%) P=0.042 *First occurrence of MI, stroke (any cause), CV death (including hemorrhagic) First occurrence of MI, stroke, CV death, hospitalization for unstable angina, TIA, or revascularization Bhatt DL, et al. N Engl J Med. 2006;354:1706-1717.

CHARISMA: Primary Efficacy Results (MI/Stroke/CV Death)* by Inclusion Criteria Population Documented CV disease Coronary Cerebrovascular PAD Multiple risk factors Overall population n RR (95% CI) P Value 12,153 0.88 (0.77, 0.998).046 5835 0.86 (0.71, 1.05).13 4320 0.80 (0.65, 0.997).05 2838 0.87 (0.67, 1.13).29 3284 1.20 (0.91, 1.59).20 15,603 0.93 (0.83, 1.05).22 0.4 0.6 0.8 1.2 1.4 1.6 Clopidogrel better Placebo better *First occurrence of MI (fatal or nonfatal), stroke (fatal or nonfatal), or CV death. Bhatt DL, et al. N Engl J Med. 2006;354:1706-1717.

CHARISMA Stroke Substudy 667 patients assigned placebo and 664 assigned to clopidogrel were randomized within 30 days of their qualifying event (TIA or ischemic stroke) No significant difference on severe bleeding For treatment started <30 days after the event, trend for fewer strokes with clopidogrel + aspirin (RR, 26%; P=0.18) over placebo + aspirin Hemorrhagic stroke was uncommon in both treatment groups Hankey GJ et al. Int J Stroke 2011;6:3-9

PRoFESS Primary Outcome: Stroke Recurrence Sacco RL et al. N Engl J Med 2008;359: published online 27 August 2008.

PRoFESS Secondary Outcome: Stroke, MI, Vascular Death Sacco RL et al. N Engl J Med 2008;359: published online 27 August 2008.

PRoFESS Major Hemorrhagic Event Sacco RL et al. N Engl J Med 2008;359: published online 27 August 2008.

Αντιθροµβωτική θεραπεία Triflusal οµική οµοιότητα µε την ασπιρίνη Παρόµοια αποτελεσ σµατικότητα στην πρόληψη των αγγειακών συµβαµάτων (RR 1.03, 0.89-1.20) Μικρότερος κίνδυνος αιµορραγίας (RR 0.63, 0.54-0.74) Costa J et al. Cohrane Database Syst Rev 2005;3:CD004296

Αντιθροµβωτική θεραπεία Cilostasol Αναστολέας της φωσφοδιεστεράσης-3 Μεγαλύτερη µείωση του κινδύνου νέου ΑΕΕ vs. ASA (RR 0..74, 0.56-0.98) Μικρότερος κίνδυνος αιµορραγίας (RR 0.46, 0.30-0.71) Shinohara Y et al. Lancet Neurol 2010;9:959-68

Αντιθροµβωτική θεραπεία Terutroban Ειδικός ανταγωνιστής του υποδοχέα της θροµβοξάνης Α2 Μελέτη PERFORM (Ν=19119) Παρόµοια αποτελεσµατικότητα µε την ασπιρίνη στην πρόληψη ΑΕΕ/ΤΙΑ Bousser MG et al. Lancet In press

Αντιθροµβωτική θεραπεία Prevention Secondary Συστάσεις (1/4) Οι ασθενείς πρέπει να λαµβάνουν αντιθροµβωτική θεραπεία (Class I, Level A) Οι ασθενείς που δεν χρήζουν αντιπηκτικής αγωγής πρέπει να παίρνουν αντιαιµοπεταλ λιακή θεραπεία (Class I, Level A). Όπου είναι δυνατό, πρέπει να δίνεται συνδυασµός ασπρίνης µε διπυριδαµόλη ή κλοπιδογρέλη σε µονοθεραπεία. Εναλλακτικά, µπορεί να χορηγηθεί ασπιρίνη ή τριφλουζάλη σε µονοθεραπεία (Class I, Level A). Guidelines Ischaemic Stroke 2008

Αντιθροµβωτική θεραπεία Prevention Secondary Συστάσεις (2/4) Ο συνδυασµός ασπιρίνης και κλοπιδογρέλης δεν συνιστάται σε ασθενείς µε πρόσφατο ισχαιµικό ΑΕΕ, εκτός ειδικών ενδείξεων (π.χ. ασταθής στηθάγχη or non-q- wave ΟΕΜ τους τελευτ ταίους 12 µήνες, πρόσφατη αγγειοπλαστική µε stenting). Η θεραπεία πρέπει να δίνεται για 9 µήνες µετά το συµβάν (Class I, Level A) Ασθενείς µε ΑΕΕ υπό αντιαιµοπεταλιακή αγωγή πρέπει να επανεκτιµηθούν ως προς την αιτιοπαθογένεια και τους παράγοντες κινδύνου (Class IV, GCP) Guidelines Ischaemic Stroke 2008

Μακροχρόνια Αντιµετώπιση Ασθενών Με Νόσο των Εγκεφαλικών Αγγείων Εγκεφαλική Ισχαιµία Καρδιακής Αιτιολογίας

Pathogenesis in Cerebrovascular Disease Ischemic Stroke (80%) Atherothrombotic Cerebrovascular Disease (30-40%) Cryptogenic (25-30%) Hemorrhagic Stroke (20%) Intracerebral Hemorrhage (70%) Lacunar (20-25%) (small vessel disease) Cardioembolic (20-25%) Subarachnoid Hemorrhage (30%) Albers GW, et al. Chest. 2001;119:300S-320S. Albers GW. Personal communication. February 27, 2003. Rosamond WD, et al. Stroke. 1999;30:736-743.

Μακροχρόνια Αντιµετώπιση Ασθενών Με Νόσο των Εγκεφαλικών Αγγείων Κολπική µαρµαρυγή

CHADS 2 Stroke Risk Stratification Scheme for Patients With Nonvalvular AF CHADS 2 Score Relationship Between CHADS 2 Score and Annual Risk of Stroke Risk factors Score 20,0 18,2 C Recent congestive 1 heart failure H Hypertension 1 A Age 75 yrs 1 D Diabetes mellitus 1 Stroke Rate (%) 15,0 10,0 5,0 1,9 2,8 4,0 5,9 8,5 12,5 S 2 History of stroke/tia 2 0,0 0 1 2 3 4 5 6 CHADS 2 Score Hersi A and Wyse DG. Curr Probl Cardiol 2005 ;30:175 234.

CHA 2 DS 2 VASc Stroke Risk Stratification Scheme for Patients With Nonvalvular AF CHA 2 DS 2 VASc system Risk factors Score C Congestive HF 1 H Hypertension 1 15 Relationship Between CHA 2 DS 2 VASc Score and Annual Risk of Stroke 14,2 A 2 Age 75 yrs 2 D Diabetes mellitus 1 S 2 History of stroke/tia 2 V PVD, CHD, Aortic plaque A Age 65 yrs 1 1 Stroke Rate (%) 10 5 0 0,7 1,9 4,7 2,3 3,9 4,5 10,1 100% S Female 1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 CHADS 2 Score Lip GYH. Am J Med 2011 ;124:111 4.

Clinical flowchart for the use of oral anticoagulation for stroke prevention in AF et al. Eur Heart J 2010;31:2369-2429

Αντιπηκτική Αγωγή Η per os αντιπηκτική αγωγή (στόχος INR 2.0 3.0) Μειώνει τον κίνδυνο υποτροπής ΑΕΕ σε ασθενής µε AF (EAFT) 1 Αποδεδειγµένα µειώνει τον κίνδυνο εµβολής σε περιπτώσεις µηχανικής προσθετικής βαλβίδας, ρευµατικής βαλβιδοπάθειας, ανευρύσµατος της ΑΡ κοιλίας και µυοκαρδιοπάθειας εν υπάρχει ένδειξη για αντιπηκτική αγωγή σε ασθενείς µε ισχαιµικό ΑΕΕ µη καρδιογενούς αιτιολογίας 2 1: EAFT Study Group: Lancet (1993) 342:1255-1262 2: Mohr JP et al.: N Engl J Med (2001) 345:1444-1451

ACTIVE W Trial: Primary Efficacy Outcome: Stroke, Non-CNS Systemic Embolism, MI & Vascular Death 0,10 RR = 1.45 5.64 %/year Cumulative Hazard Rates 0,08 0,06 0,04 0,02 p=0.0002 Clopidogrel+ASAA Warfarin 3.93 %/year 0,00 Number at Risk C+A 0,0 3,335 0,5 3,149 OAC 3,371 3,220 Years 1,0 1,5 2,387 916 2,453 911 OAC oral anticoagulation Active W=The Atrial Fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for Prevention of Vascular Events" Connolly S. et al. Lancet. 2006;367:1903-1912

ACTIVE A Effects of Addition of Clopidogrel to Aspirin in Patients with Atrial Fibrillation who are Unsuitable for Vitamin K Antagonists The ACTIVE Investigators. N Engl J Med 2009;360:2066-2078

Primary Outcom me (Stroke, MI, non- Vascular CNS Systemic Embolism, Death) N= 7554 Cumulative Hazard Rates 0.0 0.1 0..2 0.3 0.4 HR=0.89 (0.81-0.98) p=0.014 Placebo+Aspirin Clopidogrel+Aspirin 0 1 2 No. at Risk C+A 3772 3456 3180 ASA 3782 3426 3103 3 4 2522 1179 2460 1156 Years The ACTIVE Investigators. N Engl J Med 2009;360:2066-2078

ACTIVE A: Stroke N= 7554 Cumulative Hazard Rates 0.0 0.05 0.10 0.15 HR=0.72 (0.62-0.83) p=0.00002 Placebo+ +Aspirin Clopidogrel+Aspirin 0 1 2 3 4 No. at Risk C+A 3772 3491 3229 2570 1203 ASA 3782 3458 31555 2517 1186 Years The ACTIVE Investigators. N Engl J Med 2009;360:2066-2078

ACTIVE A Bleeding Outcome Clopidogrel + Aspirin # rate/ year Major 251 2.0 162 Aspirin # rate/ year Clopidogrel + Aspirin versus Aspirin RR 95% CI P 1.3 1.57 1.29-1.92 <0.001 Severe 190 1.5 122 1.0 1.57 1.25-1.98 <0.001 Fatal 42 0.3 27 0.2 1.56 0.96-2.53 0.07 Intra-cranial 54 0.4 29 0.2 1.87 1.19-1.94 0.006 Extra-cranial 200 1.6 134 1.1 1.51 1.21-1.88 <0.001 The ACTIVE Investigators. N Engl J Med 2009;360:2066-2078

Αντιθροµβωτική θεραπεία Dabigatran Άµεσος αναστολέας της θροµβίνης Μελέτη RE-LY(Ν>12Ν 2000, 20% µε ΑΕΕ/ΤΙΑ) Παρόµοια αποτελεσµατικότητα µε τους VKAs στη δόση των 110 mg και υπέρτερη στη δόση των 150 mg Ικανοποιητικό προφίλ ασφάλειας Conolly SJ et al. NEJM 2009;361:1139-51

Αντιθροµβωτική θεραπεία Rivaroxaban Aναστολέας του παράγοντα Χα Μελέτη ROCKET AF (Ν>14000, Ν 55% µε ΑΕΕ/ΤΙΑ) Μη κατωτερότητα σε σύγκριση µε τους VKAs (RR 0.88, 0.74-1.03) Ικανοποιητικό προφίλ ασφάλειας

Αντιθροµβωτική θεραπεία Apixaban Aναστολέας του παράγοντα Χα Μελέτη AVEROES (Ν Ν=5599 µε αυξηµένο κίνδυνο ΑΕΕ µη κατάλληλοι για αντιπηκτική αγωγή) ) Ανωτερότητα σε σύγκριση µε την ασπιρίνη (RR 0.45, 0.32-0.62) Ικανοποιητικό προφίλ ασφάλειας Conolly SJ et al. NEJM 2011;364:806-17

Μακροχρόνια Αντιµετώπιση Ασθενών Με Νόσο των Εγκεφαλικών Αγγείων Επιθετική Πολυ υ-παραγοντική Αντιµετώπιση & Μακροχρόνιο Όφελος

Πολλαπλή Προσέγγιση για την 2 ο γενή Πρόληψη Αγγειακών Συµβαµάτων µετά από ΑΕΕ Συνδυασµός 5 στρατηγικών µε αποδεδειγµένο όφελος: διαιτητική τροποποίηση, άσκηση, ασπιρίνη, στατίνη και αντιυπερτασική αγωγή Μείωση του σχετικού κινδύνου νέου ΑΕΕ κατά 80% Hackam DG et al. Stroke 2007;38:1881 5

Relative and Cumulative Effects of Lipid & Blood Pressure Control in SPARCL trial Hazard rat tio of recurrent stroke and major CVD events 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 0,98 0,78 1 2 0,62 Optimal control of No factors 1. LDL-C <70 mg/dl 2. HDL-C >50 mg/dl 3. TG <50 mg/dl 4. SBP/DBP <120/80 mmhg 0,35 3 4 Amarenco P et al. Stroke 2009;40:2486 92

AEE: Πολυπαραγοντική Παρέµβαση Υπολιπιδαιµική Στατίνη θεραπεία Ρύθµιση της HbA Γλυχαιµίας 1C <7% Μείω ωση ΚΑ κινδύ ύνου Αλλαγή του τρόπου ζωής Ρύθµιση της ΑΠ Αντιαιµοπεταλιακή / Αντιπηκτική Tx