Γιώργος Χ. Κουτρούμπας

ΥΠΟΚΑΛΙΑΙΜΙΑ ΤΗΣ ΥΠΟΜΑΓΝΗΣΙΑΙΜΙΑΣ (ΑΙΤΙΑ, ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ, ΘΕΡΑΠΕΙΑ) Ο ΡΟΛΟΣ ΤΟΥ Mg 2+ ΣΤΙΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΕΣ ΤΟΥ Κ + Γιώργος Χ. Κουτρούμπας Νεφρολόγος, Επιμελητής A ΓΝ Βόλου «Αχιλλοπούλειο»

Υποκαλιαιμία της υπομαγνησιαιμίας Επιδημιολογία Ρύθμιση Mg 2+ Ρύθμιση Κ + Μέτρηση επιπέδων Mg 2+ Μηχανισμοί υποκαλιαιμίας της υπομαγνησιαιμίας Αίτια Θεραπεία Ο ρόλος του Mg 2+ στις λειτουργίες του Κ +

Επιδημιολογικά Υποκαλιαιμία <1% υγιούς πληθυσμού 52% ασθενών υπό θειαζιδικά Υπομαγνησιαιμία >50% της υποκαλιαιμίας Bloomfield RL et al. J Clin Hypertens. 1986 Dec;2(4):331-8

2% εξωκυττάρια Mg 2+ 31% ενδοκυττάρια 67% οστά Εξωκυττάριο Mg 2+ 55% ιονισμένο 15% με ανιόντα 30% με λευκώματα Seo JW, Park TJ. Electrolyte Blood Press. 2008 Dec;6(2):86-95

επαναρρόφηση ~ 20% Mg 2+ συγκέντρωση Mg 2+ επαναρρόφηση Na + & Η 2 Ο επαναρρόφηση ~ 5-10% Mg 2+ επαναρρόφηση NaCl 84mmol/24h ΕΕΣ ΑΕΣ επαναρρόφηση ~ 60% Mg 2+ επαναρρόφηση NaCl ΠΑΣΑΗ ΑΣ Seo JW, Park TJ. Electrolyte Blood Press. 2008 Dec;6(2):86-95 3-5 mmol/24h

Παχύ ανιόν σκέλος της αγκύλης του Henle Αυλός σωληναρίου Κύτταρο ΠΑΣΑ Henle Περισωληναριακό τριχοειδές Na + 2Cl - NH 4+ ή NKCC1 3Na + Na + - ATPase 2 KCNJ1 Cl - Na + Ca 2+ Claudin-16 Mg 2+ + V 0 - Konrad M, et al. J Am Soc Nephrol. 2003 Jan;14(1):249-60

Άπω εσπειραμένο σωληνάριο Αυλός σωληναρίου Περισωληναριακό τριχοειδές Na + Cl - TSC EGF Oestr-2 ph 3Na + Na + - ATPase 2 Cl - Na + Mg 2+ TRPM6 Mg 2+? Cy-A ph Mg 2+ Konrad M, et al. J Am Soc Nephrol. 2003 Jan;14(1):249-60

Na + / ATPάση ATP ADP +Pi 3Na + Na + - ATPase 2

ή κφ πρόσληψη Κ + επαναρρόφηση ~ 67% Κ + Κ + επαναρρόφηση ~ 67% Κ + ή κφ πρόσληψη Κ + έκκριση 10-50% Κ + Κ + επαναρρόφηση ~ 3% Κ + ΕΕΣ ΑΕΣ ή κφ πρόσληψη Κ + επαναρρόφηση ~ 25% Κ + Κ + επαναρρόφηση ~ 25% Κ + ΠΑΣΑΗ ΑΣ ή κφ πρόσληψη Κ + έκκριση 5-30% Κ + Κ + επαναρρόφηση ~ 10% Κ + Weiner ID, et al. J Am Soc Nephrol. 1997 Jul;8(7):1179-88

Εγγύς εσπειραμένο σωληνάριο Αυλός σωληναρίου Κύτταρο εγγύς εσπειραμένου σωληναρίου Περισωληναριακό τριχοειδές Η + NHE1 Na + 3Na + Na + - ATPase 2 Na + 3HCO 3 - + V0 -

Παχύ ανιόν σκέλος της αγκύλης του Henle Αυλός σωληναρίου Κύτταρο ΠΑΣΑ Henle Περισωληναριακό τριχοειδές Na + 2Cl - NH 4+ ή NKCC1 PKC ph 20-HETE ATP AA 3Na + Na + - ATPase CaR 2 Ca 2+ KCNJ1 NO-cGMP PKA Na + Ca 2+ Mg 2+ + V 0 - Cl - camp V 2 AVP

Αυλός σωληναρίου Άπω νεφρώνας α-εμβόλιμο κύτταρο Περισωληναριακό τριχοειδές 2 Η + 3Na + Na + - ATPase Κ + Η + - ATPase Η + HCO 3 - NBC Cl - MaxiK Cl - Ταχύτητα ροής Ca 2+ MAPK KCNK1

Άπω νεφρώνας Αυλός σωληναρίου Cl - HCO 3 - ph ATP Ca 2+ ph KCNJ1 Cl - ph ATP AA WNK Βασικό κύτταρο PKA SGK ATP AVP CamKII PKA MAPK PKC Περισωληναριακό τριχοειδές 3Na + Na + - ATPase 2 AVP Ταχύτητα ροής Ca 2+ MaxiK AVP MAPK PD PKA ph NO cgmp ppkc KCNK1

2% εξωκυττάρια Mg 2+ 31% ενδοκυττάρια 67% οστά Εξωκυττάριο Mg 2+ 55% ιονισμένο 15% με ανιόντα 30% με λευκώματα Seo JW, Park TJ. Electrolyte Blood Press. 2008 Dec;6(2):86-95

Υπολογισμός κατάστασης Mg 2+ Συγκέντρωση Mg 2+ ορού Ολικό Mg 2+ Υπερδιηθούμενο Mg 2+ Ιονισμένο Mg 2+ Ενδοκυττάρια συγκέντρωση Mg 2 Ερυθροκύτταρα Λευκά αιμοσφαίρια Σκελετικούς μύες Φυσιολογικά τεστ Μελέτες μεταβολικής ισορροπίας 24ωρη έκκριση Mg 2+ Ενδοκυττάρια συγκέντρωση ελεύθερου ιονισμένου Mg 2+ Άλλες Φθορίζουσα βαφή Πυρηνική σπεκτροσκοπία μαγνητικού συντονισμού Ισορροπία Mg 2+ Μελέτες με ισότοπα Μαγνήσιο τριχών ή οδόντων Λειτουργικές δοκιμασίες Τεστ φόρτισης Mg 2+ Arnaud MJ. Br J Nutr. 2008 Jun;99 Suppl 3:S24-36

Ολικό μαγνήσιο ορού Ορός, όχι πλάσμα Αιμόλυση, υπερχολερυθριναιμία, λιπαιμία, υψηλή συγκέντρωση φωσφορικών και καθυστέρηση στο διαχωρισμό του ορού Μεγάλη ηλικία, σωματική άσκηση Ατομική διακύμανση από 3,4-4,7% Φτωχή συσχέτιση με το Mg 2+ των ιστών Arnaud MJ. Br J Nutr. 2008 Jun;99 Suppl 3:S24-36

Τεστ φόρτισης μαγνησίου Καλύτερη ένδειξη ένδειας Mg 2+ Δύσκολο, χρονοβόρο, καλή νεφρική λειτουργία Φόρτιση με μαγνήσιο (ενδοφλέβια ή per os) μέτρηση % καταλήγει στα ούρα ΚΦ <20% Χορήγηση Mg 2+ Mg 2+ ούρων ΚΦ<20% 100 >80 Ένδεια >80% Ένδεια >80% 100 <20 Κίνδυνος ένδειας >50% Κίνδυνος ένδειας >50% 100 <50 Arnaud MJ. Br J Nutr. 2008 Jun;99 Suppl 3:S24-36

Μηχανισμοί πρόκλησης υποκαλιαιμίας της υπομαγνησιαιμίας Ενδοκυττάρια ένδεια ιονισμένου Mg 2+ Και όχι υπομαγνησιαιμία

Na + / ATPάση ATP ADP +Pi 3Na + Na + - ATPase 2 Mg 2+ WHANG R, WELT LG. J Clin Invest. 1963 Mar;42:305-13

ή κφ πρόσληψη Κ + επαναρρόφηση ~ 67% Κ + Κ + επαναρρόφηση ~ 67% Κ + ή κφ πρόσληψη Κ + έκκριση 10-50% Κ + Κ + επαναρρόφηση ~ 3% Κ + ΕΕΣ ΑΕΣ ή κφ πρόσληψη Κ + επαναρρόφηση ~ 25% Κ + Κ + επαναρρόφηση ~ 25% Κ + ΠΑΣΑΗ ΑΣ ή κφ πρόσληψη Κ + έκκριση 5-30% Κ + Κ + επαναρρόφηση ~ 10% Κ +

Άπω νεφρώνας Αυλός σωληναρίου Βασικό κύτταρο Περισωληναριακό τριχοειδές Na + ENaC Cl - 3Na + Na + - ATPase 2 ROMK MaxiK KCNK1-90mV -50mV

Άπω νεφρώνας Αυλός σωληναρίου Βασικό κύτταρο Περισωληναριακό τριχοειδές Na + ENaC Cl - 3Na + Na + - ATPase 2 ROMK Mg 2+ MaxiK KCNK1

Γενετικές διαταραχές απώλειας Mg 2+ Mg ορού Κ ορού Ca ορού Mg ούρων Ca ούρων Πρωτεΐνη Κλασικό Bartter Φ ή Φ Φ ή CLC-Kb κανάλια Cl Νεογνικό Bartter Φ ή Φ Φ ROMK κανάλια Κ Gitelman Φ Οικογενής υπομαγνησιαιμία Υπομαγνησιαιμία με υπασβεστιαιμία Μεμoνωμένη επικρατούσα υπομαγνησιαιμία NCCT συμεταφορέας Na-Cl Φ Φ Claudin-16 Φ Φ TRPM6 κανάλια Mg Φ Φ γ-υποομάδα της Na + / ATPάσης

Αυλός σωληναρίου Άπω νεφρώνας Βασικό κύτταρο Περισωληναριακό τριχοειδές Na + ENaC Cl - Mg 2+ 3Na + Na + - ATPase 2 ROMK Mg 2+ MaxiK KCNK1

Άπω νεφρώνας Αυλός σωληναρίου Βασικό κύτταρο Περισωληναριακό τριχοειδές Na + ENaC Cl - Mg 2+ 3Na + Na + - ATPase 2 ROMK Mg 2+ MaxiK KCNK1-20mV -50mV

Άπω νεφρώνας Αυλός σωληναρίου Βασικό κύτταρο Περισωληναριακό τριχοειδές Na + ENaC Cl - Αλδοστερόνη 3Na + Na + - ATPase 2 ROMK MaxiK KCNK1-20mV -90mV

Άπω νεφρώνας Αυλός σωληναρίου Βασικό κύτταρο Περισωληναριακό τριχοειδές Na + ENaC Cl - 3Na + Na + - ATPase 2 ROMK MaxiK KCNK1

Μοντέλο που προτείνεται για την αύξηση της απώλειας Κ + από την ένδεια μαγνησίου Έκριση Κ + από ROMK Δύναμη έκρισης Τελική έκριση Κ + Φυσιολογικό Mg 2+ + ++ ++ Ένδεια Mg 2+ Μεμωνομένη ++ + ++ + αύξηση ροής Na + ++ ++ ++++ + αλδοστερόνη ++ ++ ++++ Huang CL, Kuo E. J Am Soc Nephrol. 2007 Oct;18(10):2649-52

Αιτιολογία Υπομαγνησιαιμία Αυξημένη ροή διηθήματος ή Na + ή και Αύξηση αλδοστερόνης

Αιτιολογία Γαστρεντερικές διαταραχές Σύνδρομο δυσαπορρόφησης Χρόνια διάρροια Εκτομή εντέρου Νεφρικές απώλειες Χορήγηση φυσιολογικού ορού σε ασθενείς με υπεραλδοστερονισμό Διουρητικά Νεφρικές παθήσεις Μετααποφρακτική νεφροπάθεια Πολυουρική φάση οξείας νεφρικής ανεπάρκειας Γενετικές διαταραχές Σύνδρομο Bartter Σύνδρομο Gitelman Αλκοολισμός Φάρμακα Διουρητικά Της αγκύλης του Henle Θειαζιδικά Κυτταροτοξικά Σισπλατίνα, καρβοπλατίνα, γάλλιο νιτρικό Αντιμικροβιακά Αμινογλυκοσίδες Καπρεομυκίνη Αμφοτερικίνη Β Foscarnet Huang CL, Kuo E. J Am Soc Nephrol. 2007 Oct;18(10):2649-52

Πρόληψη Μέτρηση ηλεκτρολυτών σε ασθενείς: Υπό πλήρη παρεντερική διατροφή Χρόνιους αλκοολικούς Υπό διουρητική θεραπεία Υπό άλλα νεφροτοξικά φάρμακα όπως αμινογλυκοσίδες, αμφοτερικίνη Β ή σισπλατίνη Με χρόνια διαρροϊκά σύνδρομα ή στεατόρροια Swaminathan R. Clin Biochem Rev. 2003 May;24(2):47-66

Θεραπεία Εξαρτάται από την κατάσταση του ασθενή και την αιτιολογία Χρόνιοι ασθενείς χωρίς ή με ήπια συμπτώματα Per os συμπλήρωμα α-μεα, αμιλορίδη και αναστολείς της αλδοστερόνης Naljayan M et al. Clin Kidney J. 2014 Apr;7(2):214-6

Θεραπεία Σε ασθενείς με συμπτώματα Ενδοφλέβια χορήγηση Mg 2+ και Κ + Σε ασθενείς με επικίνδυνες για τη ζωή αρρυθμίες Πρώτα επιθετική αντιμετώπιση της υπομαγνησιαιμίας Παράλληλα διόρθωση της υποκαλιαιμίας

Προσοχή Διόρθωση της υποκαλιαιμίας χωρίς αυτή της υπομαγνησιαιμίας τετανία Σε τοξικό δακτυλιδισμό επιθετική διόρθωση μόνο της υπομαγνησιαιμίας Έλεγχος και διόρθωση υπασβεστιαιμίας και οξεοβασικών διαταραχών

Ο ρόλος του Mg 2+ στις λειτουργίες του Κ + Βασικές λειτουργίες του Κ + Δυναμικό ηρεμίας Εκπόλωση Επαναπόλωση

Δυναμικό ηρεμίας εκπόλωση - επαναπόλωση ATP ADP +P 3Na + Na + - ATPase 2 I K1 Mg 2+ -70V

Ένδεια μαγνησίου Mg 2+ 3Na + Na + - ATPase 2 I K1 Mg 2+ -70V Ishihara K et al. J Mol Cell Cardiol. 2009 Jul;47(1):76-84

Αποτελέσματα Καθυστερημένη επαναπόλωση Διαταραχές διεγερσιμότητας Επιμήκυνση QT Αρρυθμίες Εκδηλώσεις από το κεντρικό νευρικό, τους γραμμωτούς μύες, το μυοκάρδιο, τις λείες μυικές ίνες των αγγείων κ.ά Chakraborti S et al. Mol Cell Biochem. 2002 Sep;238(1-2):163-79

Συμπεράσματα Περίπου το 50% των περιπτώσεων υποκαλιαιμίας συνοδεύεται από υπομαγνησιαιμία Όλες σχεδόν οι διαταραχές που αποδίδονται στην υπομαγνησιαιμία φαίνεται να οφείλονται σε ενδοκυττάρια ένδεια Mg 2+ και όχι στη χαμηλή συγκέντρωσή του στον ορό του αίματος Η ένδεια Mg 2+ οδηγεί στην απώλεια Κ + στον άπω νεφρώνα, όταν συνυπάρχει αυξημένη ροή πρόουρου ή Na + ή και αυξημένη αλδοστερόνη

Συμπεράσματα Αίτια είναι η θεραπεία με διουρητικά, η διάρροια, ο αλκοολισμός, τα γενετικά σύνδρομα Bartter και Gitelman και οι σωληναριακές βλάβες από νεφροτοξικά φάρμακα Πρώτη στη θεραπεία η διόρθωση της υπομαγνησιαιμίας Το Mg 2+ μειώνει το ενδοκυττάριο Κ + και προκαλεί υπερδιεγερσιμότητα

Ευχαριστώ