Κεφάλαιο 2: Πυρηνόφιλη αλειφατική υποκατάσταση

Κεφάλαιο 2: Πυρηνόφιλη αλειφατική υποκατάσταση Σύνοψη Το κεφάλαιο αυτό ασχολείται με τη μελέτη των αντιδράσεων πυρηνόφιλης αλειφατικής υποκατάστασης (μηχανισμοί S N 1 και S N 2) και τις παραμέτρους που επηρεάζουν την πορεία και έκβασή τους (επίδραση του ηλεκτρονιόφιλου, του πυρηνόφιλου, της αποχωρούσας ομάδας και του διαλύτη). Γίνεται επίσης αναφορά σε ιδιαίτερες περιπτώσεις αντιδράσεων, όπως π.χ. αυτές που χωρούν με το μηχανισμό S N i και τη συμμετοχή γειτονικής ομάδας. Η συγγραφή του κεφαλαίου βασίστηκε εν μέρει στα σχετιζόμενα κεφάλαια των βιβλιογραφικών αναφορών [1-11]. Προαπαιτούμενη γνώση Για την ευκολότερη και καλύτερη κατανόηση αυτού του κεφαλαίου ο αναγνώστης θα πρέπει να είναι σε θέση να σχεδιάζει σωστές δομές Lewis, να έχει εξοικειωθεί με τη χρήση κυρτών βελών, να κατέχει τους βασικούς κανόνες ονοματολογίας και στερεοχημείας, να αναγνωρίζει τις διάφορες τάξεις οργανικών ενώσεων και να γνωρίζει πολύ καλά τις έννοιες: ηλεκτρονιόφιλο, πυρηνόφιλο, καρβοκατιόντα, καρβανιόντα, θερμοδυναμική θεώρηση μιας οργανικής αντίδρασης (και ό,τι σχετίζεται με αυτήν). Για τα αντικείμενα αυτά ο αναγνώστης μπορεί να ανατρέχει στα σχετιζόμενα κεφάλαια των βιβλιογραφικών αναφορών [1-11] και στο Κεφάλαιο 1 του παρόντος συγγράμματος. 2. Πυρηνόφιλη αλειφατική υποκατάσταση 2.1 Γενική περιγραφή μιας πυρηνόφιλης αλειφατικής υποκατάστασης Τα ηλεκτρονιόφιλα (δείτε την παράγραφο 1.6.2) που φέρουν μιαν αποχωρούσα ομάδα (leaving group, Χ) συνδεδεμένη με έναν sp 3 C μπορούν να υποστούν μιαν αντίδραση πυρηνόφιλης αλειφατικής υποκατάστασης (nucleophilic aliphatic substitution reaction). Σε μιαν τέτοια αντίδραση ο σ δεσμός μεταξύ του ηλεκτρονιόφιλου και της αποχωρούσας ομάδας (δείτε την παράγραφο 2.3.3) αντικαθίσταται από έναν νέο σ δεσμό μεταξύ του πυρηνόφιλου και του ηλεκτρονιόφιλου (Σχήμα 2.1). Σχήμα 2.1 Παραδείγματα πυρηνόφιλων αλειφατικών υποκαταστάσεων. Οι αντιδράσεις πυρηνόφιλης αλειφατικής υποκατάστασης υπάγονται συνήθως σε δύο μεγάλες κατηγορίες: αυτές που χωρούν μέσω του μηχανισμού S N 1 και αυτές που χωρούν μέσω του μηχανισμού S N 2. 1

2.2 Ο μηχανισμός S N 2 Οι υποκαταστάσεις μέσω μηχανισμού S N 2 λαμβάνουν χώρα, συνήθως υπό βασικές ή ουδέτερες συνθήκες, σε πρωτοταγείς ή δευτεροταγείς C και πολύ σπάνια σε τριτοταγείς C (σε ενδομοριακές αντιδράσεις). Σύμφωνα με αυτόν τον μηχανισμό, το πυρηνόφιλο (Nu ή Nu:) προσβάλλει το ηλεκτρονιόφιλο κέντρο (ουδέτερο ή κατιόν) στην αντίθετη πλευρά από αυτήν που υφίσταται ο δεσμός C-αποχωρούσας ομάδας (Χ) (Σχήμα 2.2). Η δημιουργία του δεσμού Νu-C γίνεται ταυτόχρονα με τη διάσπαση του δεσμού C-X (σύγχρονη αντίδραση, synchronous reaction) και η μεταβατική κατάσταση έχει πολύ μικρό χρόνο ζωής (~10-13 sec) και γεωμετρία τριγωνικής διπυραμίδας. Σχήμα 2.2 Γενική περιγραφή μιας υποκατάστασης με τον μηχανισμό S N 2. Τα κυρτά βέλη (παράγραφος 1.1) αναπαριστούν κατά τα γνωστά τη μετακίνηση των ηλεκτρονίων. Ο σχηματισμός του δεσμού Nu-C γίνεται ταυτόχρονα με τη διάσπαση του δεσμού C-X, γι αυτό και η στερεοχημεία στον προσβαλλόμενο C αναστρέφεται (στερεοειδική αντίδραση, stereospecific reaction). Η αναστροφή αυτή καλείται αναστροφή κατά Walden (Walden inversion). Η ύπαρξη ενός και μοναδικού σταδίου κατά τη διάρκεια της αντίδρασης εξηγεί και την κινητική θεώρηση του μηχανισμού S N 2: πρόκειται για μια διαδικασία δευτέρας τάξεως [διμοριακός μηχανισμός (bimolecular mechanism), παράγραφος 1.9.3], η ταχύτητα της οποίας είναι ανάλογη της συγκέντρωσης τόσο του υποστρώματος όσο και του πυρηνόφιλου: ταχύτητα αντίδρασης = k[υπόστρωμα][νu] Στην Εικόνα 2.1 δίνεται το ενεργειακό διάγραμμα μιας αντίδρασης που χωρεί με μηχανισμό S N 2. Εικόνα 2.1 Το ενεργειακό διάγραμμα μιας αντίδρασης με μηχανισμό S N 2. Για τον μηχανισμό S N 2 δείτε το Video 2.1. Video 2.1 Ο μηχανισμός S N 2. Υπάρχουν και μερικές περιπτώσεις αντιδράσεων υποκατάστασης που χωρούν μέσω του μηχανισμού S N 2 σε πολύ όξινες συνθήκες. Αν και οι όξινες συνθήκες ευνοούν τον μηχανισμό S N 1 (δείτε την παράγραφο 2.3), όταν ο ηλεκτρονιόφιλος C δεν μπορεί να σταθεροποιήσει ένα καρβοκατιόν και το πυρηνόφιλο είναι πολύ ισχυρό τότε λαμβάνει χώρα ο S N 2. Αντιπροσωπευτικό παράδειγμα αποτελεί η αντίδραση μετατροπής μιας πρωτοταγούς αλκοόλης στο αντίστοιχο αλογονοαλκάνιο (Σχήμα 2.3). 2

Σχήμα 2.3 Υποκατάσταση με τον μηχανισμό S N 2 σε όξινο περιβάλλον. Διάφοροι παράγοντες επηρεάζουν την έκβαση μιας αντίδρασης που χωρεί μέσω του μηχανισμού S N 2: η φύση του πυρηνόφιλου (παράγραφος 1.6.1), η φύση του ηλεκτρονιόφιλου (παράγραφος 1.6.2), η αποχωρούσα ομάδα (παράγραφος 2.3.3) και ο διαλύτης. Οι επιμέρους αυτές παράμετροι αναλύονται παρακάτω, σε μερικές περιπτώσεις και συνδυαστικά. Αντιδράσεις μέσω αυτού του μηχανισμού μπορούν να λάβουν χώρα και σε ηλεκτρονιόφιλα κέντρα που δεν είναι C (π.χ. S), αυτό όμως ξεφεύγει από το περιεχόμενο της συγκεκριμένης παρουσίασης. 2.2.1 Ο παράγοντας πυρηνόφιλο Τα πιο συνηθισμένα πυρηνόφιλα σε έναν μηχανισμό S N 2 είναι αυτά που έχουν μονήρες ζεύγος ηλεκτρονίων (φορτισμένα ή αφόρτιστα). Αντίθετα, τα πυρηνόφιλα σ δεσμού (παράγραφος 1.6.1.2) ή π δεσμού (παράγραφος 1.6.1.3) δεν συμμετέχουν τόσο συχνά σε τέτοιου είδους αντιδράσεις. Για τα πυρηνόφιλα σ δεσμού εξαιρέσεις αποτελούν οι αντιδράσεις αλογονοαλκανίων και εποξειδίων με LiAlH 4 και εποξειδίων με οργανομεταλλικές ενώσεις (Σχήμα 2.4). Σχήμα 2.4 Αντιδράσεις πυρηνόφιλων σ δεσμού μέσω του μηχανισμού S N 2. Για τα πυρηνόφιλα π δεσμού (παράγραφος 1.6.1.3) εξαιρέσεις αποτελούν οι εναμίνες και τα ενολικά ανιόντα [(1) και (2), αντίστοιχα, Σχήμα 2.5], τα οποία αντιδρούν σχετικά εύκολα με αλογονοαλκάνια μέσω των δομών συντονισμού τους (δείτε και την παράγραφο 6.2.1). Σχήμα 2.5 Αντιδράσεις εναμινών και ενολικών ανιόντων μέσω του μηχανισμού S N 2. 3

Τα τελικά αλκύνια δίνουν με την επίδραση ισχυρών βάσεων (π.χ. αλκυλολίθια, οργανομαγνησιακές ενώσεις, NaNH 2 ) αλκυνυλο-ανιόντα που είναι δραστικά πυρηνόφιλα και αντιδρούν με πρωτοταγή αλογονοαλκάνια μέσω του μηχανισμού S N 2 (Σχήμα 2.6). Οι αντιδράσεις με δευτεροταγή κα τριτοταγή υποστρώματα οδηγούν σε απόσπαση και όχι σε υποκατάσταση. Σχήμα 2.6 Αντίδραση αλκυνυλο-ανιόντος μέσω του μηχανισμού S N 2. Παρακάτω εξετάζονται ποιες παράμετροι επιδρούν στη δραστικότητα ενός πυρηνόφιλου σε έναν μηχανισμό S N 2. 2.2.1.1 Το είδος του πυρηνόφιλου ατόμου και το φορτίο του Για παρόμοιες δομές η ισχύς του πυρηνόφιλου σχετίζεται γενικά με τη βασικότητα (για εξαιρέσεις δείτε την παράγραφο 1.6.1.4). Έτσι, όσο μετακινούμαστε δεξιότερα στον περιοδικό πίνακα τόσο μειώνεται η ισχύς του πυρηνόφιλου, π.χ. Η 2 Ν > ΗΟ > F. Επίσης, όπως αναφέρθηκε και στην παράγραφο 1.6.1, για παρόμοιες δομές το φορτισμένο πυρηνόφιλο είναι πάντα ισχυρότερο του αφόρτιστου, π.χ. ΗΟ > Η 2 Ο. 2.2.1.2 Ο όγκος του πυρηνόφιλου Όσο περισσότερο στερεοχημικά παρεμποδισμένο είναι το πυρηνόφιλο τόσο λιγότερο δραστικό θα είναι αυτό. Το φαινόμενο αυτό έχει σημαντικότερη επίδραση στην ισχύ του πυρηνόφιλου εφόσον η στερεοχημική παρεμπόδιση υφίσταται εγγύτερα στο πυρηνόφιλο κέντρο, π.χ. CH 3 O > CH 3 CH 2 O > (CH 3 ) 2 CHO > (CH 3 ) 3 CO. Πρακτικά τα πολύ παρεμποδισμένα πυρηνόφιλα συμπεριφέρονται σχεδόν αποκλειστικά ως βάσεις (δείτε και την παράγραφο 1.6.1.4). 2.2.2 Ο παράγοντας ηλεκτρονιόφιλο Η δομή του ηλεκτρονιόφιλου καθορίζει σε μεγάλο βαθμό τη δραστικότητά του. Όσο περισσότερο στερεοχημικά παρεμποδισμένο είναι το υπόστρωμα μιας αντίδρασης S N 2 τόσο λιγότερο δραστικό θα είναι αυτό. Το φαινόμενο αυτό έχει σημαντικότερη επίδραση στην ισχύ του ηλεκτρονιόφιλου όταν η στερεοχημική παρεμπόδιση υφίσταται εγγύτερα στο ηλεκτρονιόφιλο κέντρο, π.χ. CH 3 Ι > CH 3 CH 2 Ι > (CH 3 ) 2 CHΙ > (CH 3 ) 3 CΙ. Ιδιαίτερες περιπτώσεις ηλεκτρονιόφιλων αποτελούν τα εποξείδια και τα αλλυλικά ηλεκτρονιόφιλα. Τα εποξείδια διανοίγονται πολύ εύκολα με πυρηνόφιλη προσβολή λόγω της μεγάλης τάσης δακτυλίου. Σε βασικό ή ουδέτερο περιβάλλον η διάνοιξη γίνεται με μηχανισμό S N 2, όπως οι αντιδράσεις με LiAlH 4 και οργανομεταλλικές ενώσεις [αντιδράσεις (2) και (3), αντίστοιχα, Σχήμα 2.4] με μιαν τοποεκλεκτική διαδικασία προσβολής του λιγότερου υποκατεστημένου άνθρακα. Μπορεί να γίνει όμως διάνοιξη και σε όξινο περιβάλλον, παρουσία κατάλληλων πυρηνόφιλων (π.χ. αλκοόλες, υδραλογόνα) με μια σχετικά εκλεκτική διαδικασία προσβολής του περισσότερο αυτήν τη φορά υποκατεστημένου άνθρακα, κυρίως στις περιπτώσεις που ο ένας από τους δύο άνθρακες του εποξειδίου είναι τριτοταγής (Σχήμα 2.7). Για τη διάνοιξη του εποξειδικού δακτυλίου υπό όξινες συνθήκες γίνεται δεκτός και πάλι ένας S N 2 μηχανισμός, αν και από πολλούς θεωρείται ότι χωρεί μέσω του S N 1 μηχανισμού. Εντούτοις, ισχύει και στην περίπτωση αυτή η αναστροφή της στερεοχημείας. 4

Σχήμα 2.7 Διάνοιξη εποξειδικού δακτυλίου σε όξινο περιβάλλον. Τα αλλυλικά ηλεκτρονιόφιλα αντιδρούν γενικά με μεγάλη ταχύτητα σε αντιδράσεις S N 2 λόγω του ισχυρότερου ηλεκτρονιόφιλου χαρακτήρα του προσβαλλόμενου άνθρακα. Όμως, στα μη συμμετρικά αλλυλικά υποστρώματα η προσβολή μπορεί να γίνει είτε στον α-c, είτε στον γ-c του αλλυλικού συστήματος με ταυτόχρονη μετακίνηση του διπλού δεσμού (μηχανισμός S N 2 ) (Σχήμα 2.8). Η υποκατάσταση στη γ-θέση ευνοείται ιδιαίτερα με την αύξηση της στερεοχημικής παρεμπόδισης γύρω από τον α-c και την αύξηση του μεγέθους του πυρηνόφιλου. Σχήμα 2.8 Αντιδράσεις S N 2 και S N 2 σε αλλυλικά ηλεκτρονιόφιλα. Τα βινυλικά αλογονίδια δεν δίνουν κατά κανόνα αντιδράσεις πυρηνόφιλης υποκατάστασης. 2.2.3 Ο παράγοντας αποχωρούσα ομάδα Οι αποχωρούσες ομάδες διαφέρουν ως προς την ικανότητα απόσπασής τους. Στην πράξη η ικανότητα αποχώρησης μιας ομάδας σχετίζεται στενά με την τιμή pk b της. Έτσι, όσο ασθενέστερη βάση είναι η αποχωρούσα ομάδα τόσο ευκολότερα αποσπάται. Στον Πίνακα 2.1 δίνονται μερικές αποχωρούσες ομάδες κατά σειρά ικανότητας απόσπασης (υψηλότερα βρίσκονται οι καλύτερες ομάδες σε κάθε κατηγορία). Πίνακας 2.1 Ταξινόμηση αποχωρουσών ομάδων. Επιπλέον στοιχεία για την καλύτερη κατανόηση της ικανότητας μιας ομάδας να λειτουργεί ως αποχωρούσα: Το υδρίδιο (Η ) όπως και τα μη σταθεροποιημένα καρβανιόντα (R 3 C ) συγκαταλέγονται μεταξύ των χειρότερων αποχωρουσών ομάδων. Η βασικότητα (παράγραφος 1.5) μιας ομάδας δεν αποτελεί απόλυτο κριτήριο για την πρόβλεψη της ικανότητάς της να λειτουργεί ως αποχωρούσα. Ο ηλεκτρονιόφιλος χαρακτήρας της όπως και η φύση του μίγματος αντίδρασης παίζουν επίσης σημαντικό ρόλο. 5

Οι συζυγείς βάσεις ισχυρών οργανικών οξέων που σταθεροποιούνται με συντονισμό (παράγραφος 1.3) αποτελούν πολύ καλές αποχωρούσες ομάδες (π.χ. τα σουλφονικά ανιόντα, RSO 3 ). Σε ορισμένες περιπτώσεις, η εξάλειψη της τάσης δακτυλίου (τριμελής ή τετραμελής) αποτελεί σημαντικό παράγοντα για την ικανότητα αποχώρησης μιας ομάδας, παρόλο που η ίδια δεν θεωρείται καλή αποχωρούσα ομάδα. Χαρακτηριστικό παράδειγμα αποτελούν τα εποξείδια τα οποία διανοίγονται πολύ εύκολα, παρόλο που τα προκύπτοντα αλκοξείδια (Nu CH 2 CH 2 O ) δεν είναι καλές αποχωρούσες ομάδες (Σχήμα 2.9). Αν και οι περισσότερες αντιδράσεις υποκατάστασης με τον μηχανισμό S N 2 γίνονται σε βασικό ή ουδέτερο περιβάλλον, συγκεκριμένες από αυτές χωρούν σε όξινο περιβάλλον. Σε αυτές τις περιπτώσεις η αντίδραση σε όξινο περιβάλλον ευνοείται λόγω του σχηματισμού καλύτερης αποχωρούσας ομάδας, π.χ. η αλογόνωση των πρωτοταγών αλκοολών και η διάσπαση των αιθέρων, (1) & (2), Σχήμα 2.10. Σχήμα 2.9 Διάνοιξη εποξειδικού δακτυλίου με πυρηνόφιλο. Σχήμα 2.10 Η πρωτονίωση οδηγεί σε καλύτερη αποχωρούσα ομάδα. 2.2.4 Ο παράγοντας διαλύτης Η φύση του διαλύτη μπορεί να έχει δραματικές συνέπειες στην έκβαση μιας αντίδρασης που χωρεί με τον μηχανισμό S N 2. Ο διαλύτης επιδρά κατά κύριο λόγο στη δραστικότητα του πυρηνόφιλου. Έτσι, για το ίδιο πυρηνόφιλο παρατηρείται μια πολύ σημαντική αύξηση της ταχύτητας της αντίδρασης κατά τη μετάβαση από έναν πρωτικό διαλύτη (π.χ. νερό, αλκοόλες) σε έναν πολικό απρωτικό διαλύτη (π.χ. ακετόνη, CH 3 CN, DMF, DMSO, HMPA). Αυτό εξηγείται λόγω της μεγαλύτερης επιδιαλύτωσης του πυρηνόφιλου στους πρωτικούς διαλύτες. Επιπλέον, όπως αναφέρθηκε και στην παράγραφο 1.6.1.4, η καλύτερη επιδιαλύτωση των μικρών σχετικά πυρηνόφιλων σε πρωτικούς διαλύτες οδηγεί σε μειωμένη δραστικότητά τους σε σχέση με τα μεγαλύτερα πυρηνόφιλα, π.χ. RS > RO και I > Br > Cl > F αλλά και Η 2 S > H 2 O. Αντίθετα, σε απρωτικούς διαλύτες το φαινόμενο της επιδιαλύτωσης είναι πολύ ασθενέστερο και η σειρά δραστικότητας του πυρηνόφιλου ακολουθεί τη σειρά βασικότητας, δηλαδή I < Br < Cl < F. Οι μη πολικοί διαλύτες (π.χ. αιθέρας, βενζόλιο) επιβραδύνουν επίσης τις αντιδράσεις που χωρούν μέσω του μηχανισμού S N 2. 2.2.5 Περιπτώσεις στις οποίες δεν ισχύει ο κανόνας της αναστροφής Σε συγκεκριμένες περιπτώσεις αντιδράσεων με μηχανισμό S N 2 ο κανόνας της αναστροφής μπορεί πρακτικά να μην ισχύει. Αυτές περιλαμβάνουν αντιδράσεις στις οποίες παρατηρείται ρακεμοποίηση (racemization) ή διατήρηση της στερεοχημείας του προσβαλλόμενου κέντρου. Η ρακεμοποίηση μπορεί να λαμβάνει χώρα, λόγω των συνθηκών αντίδρασης (π.χ. βασικές συνθήκες) στο υπόστρωμα ή στο προϊόν ανεξάρτητα της πυρηνόφιλης υποκατάστασης [(1) και (2), αντίστοιχα, Σχήμα 2.11]. Με πυρηνόφιλα τα οποία συμπεριφέρονται ταυτόχρονα και ως καλές αποχωρούσες ομάδες (όπως το Ι ) 6

παρατηρείται επίσης σταδιακή ρακεμοποίηση, (3), Σχήμα 2.11). Αυτό συμβαίνει γιατί πριν ολοκληρωθεί η πρώτη αντίδραση υποκατάστασης το σχηματιζόμενο προϊόν αντιδρά περαιτέρω. Σχήμα 2.11 Παραδείγματα ρακεμοποίησης σε μιαν αντίδραση S N 2. Η διατήρηση της στερεοχημείας του προσβαλλόμενου κέντρου οφείλεται συνήθως σε δύο διαδοχικές πυρηνόφιλες υποκαταστάσεις με τη συμμετοχή γειτονικής ομάδας (neighboring group participation), Σχήμα 2.12, δείτε και την παράγραφο 2.5.2. Σχήμα 2.12 Παράδειγμα διατήρησης της στερεοχημείας σε μιαν αντίδραση S N 2. 2.3 Ο μηχανισμός S N 1 Οι υποκαταστάσεις μέσω μηχανισμού S N 1 λαμβάνουν χώρα σε τριτοταγείς ή δευτεροταγείς C υπό όξινες συνθήκες και πολύ σπάνια σε πρωτοταγείς (π.χ. αλλυλικά υποστρώματα). Ο μηχανισμός αυτός περιλαμβάνει δύο στάδια (Σχήμα 2.13). Το πρώτο στάδιο είναι αυτό στο οποίο αποσπάται η αποχωρούσα ομάδα (παράγραφος 2.3.3) δίνοντας ένα καρβοκατιόν και είναι το πιο αργό, και άρα αυτό που καθορίζει την ταχύτητα της αντίδρασης. Όσο σταθερότερο το σχηματιζόμενο καρβοκατιόν (δείτε και την παράγραφο 1.7.1.1) τόσο ευκολότερα (ταχύτερα) θα γίνεται το στάδιο αυτό. Στο δεύτερο στάδιο γίνεται η προσβολή του ενδιάμεσου επίπεδου καρβοκατιόντος από το πυρηνόφιλο. Σχήμα 2.13 Γενική περιγραφή μιας υποκατάστασης με τον μηχανισμό S N 1. Επειδή το ενδιάμεσο καρβοκατιόν είναι επίπεδο (ο C έχει sp 2 υβριδισμό) η προσβολή από το πυρηνόφιλο μπορεί να γίνει είτε από τη μία πλευρά του, είτε από την άλλη (εφόσον δεν συντρέχουν άλλοι λόγοι). Έτσι, για ένα οπτικά ενεργό υπόστρωμα, το αποτέλεσμα είναι το προϊόν που σχηματίζεται να είναι ρακεμικό (racemic). Στην πράξη, στις περισσότερες αντιδράσεις με μηχανισμό S N 1 παρατηρείται ο σχηματισμός ενός σκαλεμικού μίγματος (scalemic mixture), με το προϊόν αναστροφής να βρίσκεται σε μικρή περίσσεια. Το γεγονός αυτό εξηγείται με την παραδοχή μη πλήρους διάστασης του κατιόντος του υποστρώματος και του ανιόντος Χ, δηλαδή στην ύπαρξη ζεύγους ιόντων στο οποίο η μία πλευρά 7

προσέγγισης είναι παρεμποδισμένη. Για αλλές συγκεκριμένες διαφοροποιήσεις από τoν αναμενόμενο σχηματισμό ρακεμικού μίγματος δείτε την παράγραφο 2.3.2 και την παράγραφο 2.5.2. Η ύπαρξη δύο σταδίων κατά τη διάρκεια της αντίδρασης με μηχανισμό S N 1, από τα οποία αυτό της απόσπασης της αποχωρούσας ομάδας είναι το βραδύτερο, εξηγεί και την κινητική θεώρηση του μηχανισμού S N 1: πρόκειται για μια διαδικασία πρώτης τάξεως [μονομοριακός μηχανισμός (monomolecular mechanism), παράγραφος 1.9.3], η ταχύτητα της οποίας είναι ανάλογη της συγκέντρωσης μόνο του υποστρώματος: ταχύτητα αντίδρασης = k[υπόστρωμα] Στην Εικόνα 2.2 δίνεται το ενεργειακό διάγραμμα μιας αντίδρασης που χωρεί με μηχανισμό S N 1. Στις περιπτώσεις που υφίστανται στάδια πρωτονίωσης (δείτε την παράγραφο 2.3.3) ή/και αποπρωτονίωσης (παράγραφος 2.3.1) το διάγραμμα αυτό διαμορφώνεται ανάλογα, χωρίς όμως να μεταβληθεί η βασική αρχή ότι το στάδιο της απόσπασης είναι αυτό που καθορίζει την ταχύτητα της αντίδρασης. Εικόνα 2.2 Το ενεργειακό διάγραμμα μιας αντίδρασης με μηχανισμό S N 1. Για τον μηχανισμό S N 1 δείτε το Video 2.2. Video 2.2 Ο μηχανισμός S N 1. Η διάκριση ενός S N 1 από έναν S N 2 μηχανισμό μπορεί να γίνει πειραματικά και από τη μέτρηση του πρωτεύοντος (κινητικού) ισοτοπικού φαινόμενου (δείτε και την παράγραφο 1.10.2) για τον προσβαλλόμενο άνθρακα ( 12 C/ 13 C), αφού γενικά οι τιμές ΙΦ είναι μεγαλύτερες για τον μονομοριακό μηχανισμό από αυτές για τον διμοριακό (λόγω μεγαλύτερης μεταβολής της τάξης δεσμού στη μεταβατική κατάσταση). Χαρακτηριστικές αντιδράσεις που χωρούν με μηχανισμό S N 1 είναι η υδρόλυση (hydrolysis) και η αλκοόλυση (alcoholysis) ή γενικότερα διαλυτόλυση (solvolysis) των αλογονοαλκανίων [(1) & (2) αντίστοιχα, Σχήμα 2.14]. Σχήμα 2.14 Παραδείγματα υδρόλυσης ή αλκοόλυσης αλογονοαλκανίων. Διάφοροι παράγοντες επηρεάζουν την έκβαση μιας αντίδρασης που χωρεί μέσω του μηχανισμού S N 1: η φύση του πυρηνόφιλου, η φύση του ηλεκτρονιόφιλου, η αποχωρούσα ομάδα και ο διαλύτης. Οι επιμέρους αυτές παράμετροι αναλύονται παρακάτω. 2.3.1 Το πυρηνόφιλο Το πυρηνόφιλο σε μία αντίδραση με μηχανισμό S N 1 μπορεί να είναι ουδέτερο ή ανιονικό, αλλά στην τελευταία περίπτωση θα πρέπει να είναι οπωσδήποτε ασθενής βάση. Τα ουδέτερα πρωτικά πυρηνόφιλα (π.χ. 8

νερό, αλκοόλες) δίνουν προϊόντα που τελικά αποπρωτονιώνονται (Σχήμα 2.15). Στην πράξη η αποπρωτονίωση γίνεται από ένα άλλο μόριο του ίδιου του πυρηνόφιλου που δρα πλέον ως βάση, αλλά τις περισσότερες φορές το τελευταίο παραλείπεται από τον μηχανισμό γράφοντας απλά την απομάκρυνση του Η +. Σχήμα 2.15 Τελική αποπρωτονίωση στον μηχανισμό S N 1. Επίσης, τα πυρηνόφιλα π δεσμού (παράγραφος 1.6.1.3) αντιδρούν σχεδόν πάντα μέσω του S N 1 μηχανισμού, αφού είναι φτωχά πυρηνόφιλα. Λόγω του μονομοριακού χαρακτήρα μιας αντίδρασης με μηχανισμό S N 1 η ταχύτητά της δεν εξαρτάται από το πυρηνόφιλο. 2.3.2 Το ηλεκτρονιόφιλο Όπως αναφέρθηκε παραπάνω η σταθερότητα του ενδιάμεσου καρβοκατιόντος καθορίζει την ταχύτητα της αντίδρασης. Έτσι, είναι προφανές ότι τα περισσότερο υποκατεστημένα υποστρώματα (στον προσβαλλόμενο C) αντιδρούν ταχύτερα, δηλαδή ισχύει: 3 ταγής C > 2 ταγής C > 1 ταγής C. Ιδιαίτερη προσοχή απαιτείται όταν το ενδιάμεσο καρβοκατιόν μπορεί να ισομερισθεί (πλήρως ή μερικώς), συνήθως μέσω μιας διαδικασίας 1,2- αναδιάταξης υδριδίου ή αλκυλίου, προς ένα σταθερότερο καρβοκατιόν (παράγραφος 1.7.1.3 & Σχήμα 2.16). 9

Σχήμα 2.16 Παραδείγματα ισομερείωσης του ενδιάμεσου καρβοκατιόντος. Κατά αναλογία με τη συμμετοχή γειτονικής ομάδας σε έναν μηχανισμό S N 2, σε έναν μηχανισμό S N 1 η συμμετοχή γειτονικής ομάδας μπορεί επίσης να οδηγήσει, λόγω παρεμπόδισης, σε διατήρηση της στερεοχημείας (δείτε και την παράγραφο 2.5.2). 2.3.3 Η αποχωρούσα ομάδα Στην πράξη, για την αποχωρούσα ομάδα σε έναν μηχανισμό S N 1 ισχύει ό,τι έχει αναφερθεί για τον μηχανισμό S N 2 στην παράγραφο 2.2.3. Σε πολλές περιπτώσεις είναι κι εδώ απαραίτητη η πρωτονίωση του υποστρώματος, προκειμένου αυτό να αποκτήσει καλύτερη αποχωρούσα ομάδα, πριν το στάδιο της απόσπασής της (Σχήμα 2.17). Σχήμα 2.17 Πρωτονίωση του υποστρώματος στον μηχανισμό S N 1. 2.3.4 Ο διαλύτης Η ταχύτητα μιας αντίδρασης που χωρεί με τον μηχανισμό S N 1 αυξάνει με την αύξηση της πολικότητας του χρησιμοποιούμενου διαλύτη, αφού η μεταβατική κατάσταση είναι ιδιαίτερα πολική. Επιπλέον, η δυνατότητα 10

περαιτέρω σταθεροποίησης της μεταβατικής κατάστασης με δεσμούς υδρογόνου εξηγεί τη δραματική αύξηση της ταχύτητας μιας αντίδρασης S N 1 σε πρωτικούς διαλύτες σε σχέση με τους απρωτικούς. 2.4 Σύγκριση των μηχανισμών S N 2 και S N 1 Στον Πίνακα 2.2 γίνεται μια συνοπτική σύγκριση των μηχανισμών S N 2 και S N 1. Πίνακας 2.2 Σύγκριση των μηχανισμών S N 2 και S N 1. 2.5 Ιδιαίτερες κατηγορίες πυρηνόφιλων αλειφατικών υποκαταστάσεων 2.5.1 Ο μηχανισμός S N i Η αντίδραση μιας αλκοόλης με θειoνυλο-χλωρίδιο (SOCl 2 ) οδηγεί σε διαφορετικά αποτελέσματα παρουσία ή όχι πυριδίνης. Έτσι, ενώ η παρουσία πυριδίνης οδηγεί σε χλωροαλκάνιο με αναστραμμένη τη στερεοχημεία (κλασικός μηχανισμός S N 2), η ίδια αντίδραση χωρίς πυριδίνη δίνει το χλωροαλκάνιο με διατήρηση της στερεοχημείας (Σχήμα 2.18). Το αποτέλεσμα αυτό εξηγείται με την παραδοχή εσωτερικής (ενδομοριακής) πυρηνόφιλης υποκατάστασης (intramolecular nucleophilic substitution, S N i), κατά την οποία η προσβολή από το αλογόνο γίνεται από την ίδια πλευρά του δεσμού C-O με ταυτόχρονη αποβολή SO 2. Σχήμα 2.18 Ο μηχανισμός S N i. 11

2.5.2 Η συμμετοχή γειτονικής ομάδας Όπως περιγράφηκε στην παράγραφο 2.2.5 και στην παράγραφο 2.3.2 η συμμετοχή γειτονικής ομάδας (γειτονική υποβοήθηση) μπορεί να προκαλέσει διαφοροποιήσεις στη στερεοχημική έκβαση μιας πυρηνόφιλης αλειφατικής υποκατάστασης (S N 2 ή S N 1). Μια άλλη σημαντική παράμετρος που επηρεάζεται είναι η ταχύτητα της αντίδρασης, η οποία τις περισσότερες φορές αυξάνεται σημαντικά. Η υποβοήθηση αυτή μπορεί να γίνει από μιαν ομάδα με μονήρες ζεύγος ηλεκτρονίων, έναν π δεσμό, έναν δακτύλιο μικρού μεγέθους ή έναν αρωματικό δακτύλιο. Ένα από τα πιο γνωστά παραδείγματα γειτονικής υποβοήθησης με μονήρες ζεύγος ηλεκτρονίων είναι αυτό των αντιδραστηρίων τύπου «αερίου μουστάρδας», (1), Σχήμα 2.19. Η σταθεροποίηση της μεταβατικής κατάστασης μέσω του π τροχιακού ενός αλκενίου είναι μεγάλη σε συγκεκριμένα συστήματα. Έτσι, το παράγωγο της (2) στο Σχήμα 2.19 (αντι-ισομερές) αντιδρά υπό συνθήκες διαλυτόλυσης (συνθήκες S N 1) 10 11 φορές ταχύτερα από το αντίστοιχο κεκορεσμένο παράγωγο και 10 7 φορές ταχύτερα από το συν-ισομερές και μάλιστα δίνει το προϊόν με διατήρηση της στερεοχημείας στο στερεογονικό κέντρο. Το ενδιάμεσο καρβοκατιόν Α θεωρείται μη κλασικό καρβοκατιόν (non-classic carbokation). Ένα μη κλασικό καρβοκατιόν (Β) εμπλέκεται και στην υδρόλυση του κυκλοπροπυλομεθυλοχλωριδίου, (3), Σχήμα 2.19. Η διεργασία αυτή (συνθήκες S N 1) δίνει σε ίσες σχεδόν ποσότητες την κυκλοπροπυλομεθανόλη και την κυκλοβουτανόλη, γεγονός που μπορεί να εξηγηθεί μόνο με την παραδοχή ενός μη κλασικού καρβοκατιόντος. Εντελώς ανάλογη είναι και η περίπτωση υποβοήθησης από έναν αρωματικό δακτύλιο. Για παράδειγμα η διαλυτόλυση (συνθήκες S N 1) με οξικό οξύ του τοζυλεστέρα C, (4) στο Σχήμα 2.19, δίνει τα δύο κύρια προϊόντα σε αναλογία 1:1, πράγμα που μπορεί να συμβαίνει μόνο αν οι δύο προσβαλλόμενοι άνθρακες είναι ισοδύναμοι. 12

Σχήμα 2.19 Αντιδράσεις με συμμετοχή γειτονικής ομάδος. 2.6 Διάφορες αντιδράσεις πυρηνόφιλης αλειφατικής υποκατάστασης Στο Σχήμα 2.20 δίνεται μια σειρά από χαρακτηριστικές αντιδράσεις πυρηνόφιλης αλειφατικής υποκατάστασης: (1): Αντίδραση αιθεροποίησης κατά Williamson (Williamson etherification). (2): Υδρόλυση τριτοταγών αλογονοαλκανίων (παρασκευή αλκοολών). (3): Αλκοόλυση τριτοταγών αλογονοαλκανίων (παρασκευή αιθέρων). (4): Σύνθεση συμμετρικών αιθέρων από πρωτοταγείς αλκοόλες σε όξινο περιβάλλον. (5): Αλογόνωση πρωτοταγών αλκοολών. (6): Σύνθεση θειαιθέρων. (7): Σύνθεση νιτριλίων. (8): Σύνθεση αμμωνιακών αλάτων. (9): Σύνθεση φωσφωνιακών αλάτων. (10): Αναγωγή αλογονοαλκανίων προς αλκάνια. 13

(11): Αλκυλίωση ενολικών ανιόντων. (12): Διάνοιξη εποξειδίων σε αλκαλικό περιβάλλον. (13): Διάνοιξη εποξειδίων σε όξινο περιβάλλον. (14): Μετατροπή αλογονοαλκανίων σε αλκοόλες (μέσω εστέρων). (15): Αλκυλίωση τελικών αλκυνίων. (16): Μονο- και δι-αλκυλίωση διθειανίων (αντιστροφή πολικότητας, umpolung). Σχήμα 2.20 Αντιδράσεις πυρηνόφιλης αλειφατικής υποκατάστασης. 14

Βιβλιογραφία/Αναφορές [1] Ν. Ε. Αλεξάνδρου, Γενική Οργανική Χημεία: Δομή-Φάσματα-Μηχανισμοί, Θεσσαλονίκη, Ελλάς: Εκδόσεις Ζήτη, 1985, Τεύχος Α. [2] A. Βάρβογλης, Χημεία Οργανικών Ενώσεων, Θεσσαλονίκη, Ελλάς: Παρατηρητής, 1986. [3] R. B. Grossman, The Art of Writing Reasonable Organic Reaction Mechanisms, New York, USA: Springer, 1999. [4] W.C. Groutas, Organic Reaction Mechanisms, New York, USA: Wiley, 2000. [5] M. G. Moloney, Reaction Mechanisms at a Glance, Oxford, UK: Blackwell Science, 2000. [6] Μ. Στρατάκης, Οργανική Χημεία, Πάτρα, Ελλάς: Ελληνικό Ανοικτό Πανεπιστήμιο, 2000, Τόμος Α. [7] Δ. Παπαϊωάννου, Οργανική Χημεία, Πάτρα, Ελλάς: Ελληνικό Ανοικτό Πανεπιστήμιο, 2000, Τόμος Β. [8] Μ. Β. Smith, J. March, Advanced Organic Chemistry, 5 th Ed., John Wiley & Sons, Inc., 2001. [9] J. McMurry, Οργανική Χημεία, (Μετάφραση Α. Βάρβογλης, Μ. Ορφανόπουλος, Ι. Σμόνου, Μ. Στρατάκης), Ηράκλειο, Ελλάς: Πανεπιστημιακές Εκδόσεις Κρήτης, 2012. [10] P. Vollhardt, N. Schore, Οργανική Χημεία: Δομή και Λειτουργικότητα (Μετάφραση: Ε. Μαλαμίδου, Ν. Ρόδιος, Σ. Σπυρούδης), Θεσσαλονίκη, Ελλάς: Εκδόσεις Αφοί Κυριακίδη, 2012, Τόμος Α. [11] Θ. Μαυρομούστακος, Θ. Τσέλιος, Κ. Παπακωνσταντίνου, Θεμελιώδεις Αρχές Οργανικής Χημείας, Αθήνα, Ελλάς, Εκδόσεις Συμμετρία, 2014. Κριτήρια αξιολόγησης Κριτήριο αξιολόγησης 1 Κριτήριο αξιολόγησης 2 Κριτήριο αξιολόγησης 3 Κριτήριο αξιολόγησης 4 Κριτήριο αξιολόγησης 5 Κριτήριο αξιολόγησης 6 15