ΤΡΙΗΜΕΡΟ ΕΚΠΑΙΔΕΥΤΙΚΟ ΣΕΜΙΝΑΡΙΟ ΓΙΑ ΤΗΝ HIV ΛΟΙΜΩΞΗ EEMAA Αντιρετροϊκή Θεραπεία - Αντοχή Έναρξη αντιρετροϊκής θεραπείας: χρόνος έναρξης θεραπευτικές επιλογές Α. Αντωνιάδου 27.09.2014
GUIDELINES 2013-14
Η νοσηρότητα και θνητότητα από την HIV λοίμωξη παραμένουν θεαματικά μειωμένες μετά την είσοδο της HAART
Incidence of AIDS- Defining OpportunisRc Illnesses HIV OutpaRent Study, 1994 2007 High- Frequency OpportunisRc InfecRons 70 Incidence rate (per 1000 PY) 60 50 40 30 20 10 CMV PCP MAC Esophageal candidiasis 0 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 Year Buchacz K et al. AIDS 2010, 24:1549 1559
Incidence of AIDS- Defining OpportunisRc Illnesses HIV OutpaRent Study, 1994 2007 OpportunisRc Malignancies 35 Incidence rate (per 1000 PY) 30 25 20 15 10 5 Non- Hodgkin s lymphoma CNS lymphoma Kaposi s sarcoma Cervical cancer 0 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 Year Buchacz K et al. AIDS 2010, 24:1549 1559
Σημαντική βελτίωση του προσδόκιμου επιβίωσης με την εξέλιξη της αντιρετροϊκής αγωγής 1 Survival from Age 25 Years N= 3,990 Narrowing the Survival Gap Probability of Survival 0.75 0.5 0.25 Population controls Late HAART (2000 2005) Early HAART (1997 1999) 0 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 Age, years Pre-HAART (1995 1996) Adapted from Lohse N, et al. Ann Intern Med 2007;146:87 95 (See Also: Lancet. 2008 Jul 26;372(9635):293-9; Lewden, J Acquir Immune Defic Syndr. 2007 Sep 1;46(1):72-7)
Στόχοι αντιρετροϊκής αγωγής! Να μειώσει την νοσηρότητα από την HIV λοίμωξη, να παρατείνει την επιβίωση και να αυξήσει την ποιότητα ζωής! Να αποκαταστήσει και να διατηρήσει την λειτουργία του ανοσοποιητικού! Να επιτύχει ιολογική καταστολή στο μέγιστο δυνατό βαθμό και κατά τη μεγαλύτερη δυνατή διάρκεια! Να προλάβει /αποτρέψει τη μετάδοση της HIV λοίμωξης DHHS GUIDELINES 2014
Πότε αρχίζουµε αντιρετροϊκή αγωγή; Τη χρονική στιγµή µε µέγιστο όφελος και µικρότερο κόστος για τον ασθενή
Ένδειξη έναρξης αντιρετροϊκής αγωγής με βάση τον αριθμό των CD4 στην πορεία του χρόνου <500 <500 <350 <200 Ανεξάρτητα από την τιμή του ιικού φορτίου 1996 2014
Την τελευταία 5ετία οι οδηγίες έναρξης αντιρετροϊκής αγωγής λαμβάνουν υπόψιν τους νεώτερα δεδομένα για τον ευεργετικό ρόλο της αντιρετροϊκής αγωγής πιθανόν σε οποιοδήποτε στάδιο της HIV λοίμωξης, μέσω επίδρασης στη χρόνια φλεγμονώδη αντίδραση της νόσου Η εξέλιξη της αντιρετροϊκής αγωγής περιλαμβάνει φάρμακα πιο δραστικά, λιγότερο τοξικά με μεγαλύτερη ευκολία χορήγησης και συμμόρφωσης Τάση για πρωιμότερη έναρξη αντιρετροϊκής αγωγής
Ποια είναι συνοπτικά τα νεότερα δεδομένα που ενισχύουν την πρωιμότερη έναρξη αντιρετροϊκής αγωγής;! Βελτίωση επιβίωσης ή επίπτωσης και έκβασης ευκαιριακών νοσημάτων με έναρξη αγωγής>350 CD4! Προσδόκιμο επιβίωσης όσο και του γενικού πληθυσμού, όσο τα CD4>500! Kίνδυνος νοσηρότητας μέχρι και <750 CD4! Δυσκολία ανοσολογικής αποκατάστασης με CD4>750 αν η έναρξη αγωγής <350! ο κίνδυνος νοσηρότητας και θανάτου συνδέεται άμεσα με τα VL copy- years (CID 2011;53:927, AIDS 2011;25:2259)
Examined mortality rates in parents on ART compared to the general popularon Among Non- IDU with high CD4 on ART Survival similar to the general popularon The longer duraron that CD4 > 500 the be er Prior AIDS diagnosis associated with higher mortality Lewden. Int J Epidemiol. 2012 Apr;41(2):433-45
Ποια είναι συνοπτικά τα νεότερα δεδομένα που ενισχύουν την πρωιμότερη έναρξη αντιρετροϊκής αγωγής;! Aν το ναδιρ των CD4 είναι ψηλό, είναι μειωμένη η υπολειπόμενη φλεγμονώδης αντίδραση! Η πρώιμη έναρξη αγωγής διατηρεί την αρχιτεκτονική του λεμφικού ιστού του εντέρου και χαμηλότερα ποσά proviral DNA! Με πρώιμη αγωγή η απάντηση σε εμβολιασμούς είναι καλύτερη
Ποια είναι συνοπτικά τα νεότερα δεδομένα που ενισχύουν την πρωιμότερη έναρξη αντιρετροϊκής αγωγής;! O κίνδυνος καρδιαγγειακής νόσου συνδέεται με υψηλά επίπεδα ιαιμίας! Η HIVAN αποτρέπεται ή ελέγχεται αν υπάρχει ιολογική καταστολή! Η εμφάνιση νευροαγνωσιακών διαταραχών συνδέεται με το ναδιρ των CD4! H συχνότητα εμφάνισης κακοηθειών μειώνεται αν ο αριθμός των CD4 είναι ψηλός! Η εξέλιξη της ηπατικής νόσου σε ασθενείς με χρόνιες ηπατίτιδες καθυστερεί ή αναστέλλεται με τον έλεγχο της ιαιμίας και την άνοδο των CD4! H οστική προσβολή και τα κατάγματα είναι συχνότερα αν το ναδιρ των CD4 χαμηλό
Ποια είναι συνοπτικά τα νεότερα δεδομένα που ενισχύουν την πρωιμότερη έναρξη αντιρετροϊκής αγωγής;! Πρόληψη της μετάδοσης της νόσου με την ιολογική καταστολή μεγάλου τμήματος του οροθετικού πληθυσμού! Πρόληψη της μετάδοσης στον σταθερό οροαρνητικό σύντροφο! Πρόληψη της κάθετης μετάδοσης από την μητέρα στο παιδί! μείωσης της αντοχής με τα νέα δραστικά σχήματα που εξασφαλίζουν και καλύτερη συμμόρφωση
Τα ενθαρρυντικά στοιχεία αναστολής της προόδου της επιδημίας οφείλονται στην αύξηση της πρόσβασης στην αντιρετροϊική αγωγή
Decreasing Prevalence of Drug Resistance Muta ons at Failure, by ARV Class over a 7- Year Period in the CFAR Network of integrated clinical systems. # 585 Aldous J et al, CROI 2010 Prevalence (95% CI) 100 90 80 70 60 50 40 30 In those with resistance 2- class resistance declined from 58% to 32% 3- class resistance declined from 18% to 7% 75 45 40 66 52 30 54 43 25 1 NRTI 1 Major NNRTI 1 Major PI 43 36 20 15 10 0 2002 2004 2006 2008 Year
HPTN 052: HIV Transmission Reduced by 96% in Serodiscordant Couples Total HIV- 1 Transmission Events: 39 (4 in immediate arm and 35 in delayed arm; P <.0001) Linked Transmissions: 28 Unlinked or TBD Transmissions: 11 Delayed Arm: 27 P <.001 Immediate Arm: 1 Single transmission in parent in immediate ART arm believed to have occurred close to Rme therapy began and prior to HIV- 1 RNA suppression Cohen MS, et al. IAS 2011. Abstract MOAX0102. Cohen MS, et al. N Engl J Med. 2011;[Epub ahead of print].
ΠΡΟΒΛΗΜΑΤΙΣΜΟΙ ΓΙΑ ΤΗΝ ΠΡΩΙΜΗ ΑΓΩΓΗ! Επιπλοκές μακροχρόνιας χρήσης (καρδιαγγειακό, νεφρά, οστά)! Ποιότητα ζωής ασυμπτωματικού ασθενούς! Κίνδυνοι από την μη συμμόρφωση! ΚΟΣΤΟΣ (έχει αποδειχθεί η σχέση κόστους- οφέλους για τα πολύ χαμηλά κύτταρα αλλά όχι για τα ψηλά (ετήσιο κόστος ασθενούς με CD4<50 =2.5 x κόστος αν τα CD4>350) DHHS 2014
DHHS 2014
CondiYons Favoring More Urgent IniYaYon of Therapy! Pregnancy (AI).! AIDS- defining condirons, including HAD (AI)! Acute Ois! Lower CD4 counts (e.g., <200 cells/mm3) (AI)! HIVAN (AII)! Acute/Early InfecRon (BII)! HIV/HBV coinfecron (AII)! HIV/HCV coinfecron (BII)! Rapidly declining CD4 counts (e.g., >100 cells/mm3 decrease per year) (AIII)! Higher viral loads (e.g., >100,000 copies/ml) (BII) DHHS 2014
WHEN TO START ALWAYS FOR CD4<350
De Cock KM NEJM 2013 Eκτός η BHIVA
ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ ΕΝΑΡΞΗΣ ΑΝΤΙΡΕΤΡΟΙΚΗΣ ΑΓΩΓΗΣ
Στην οξεία ή πρώιμη HIV λοίμωξη (6 μηνών) πάντα προσφέρουμε ART
KATAΣΤΑΣΕΙΣ ΠΟΥ ΜΠΟΡΟΥΝ ΝΑ ΕΠΙΒΡΑΔΥΝΟΥΝ ΤΗΝ ΕΝΑΡΞΗ ΑΓΩΓΗΣ! Ευκαιριακές λοιμώξεις! Προβλήματα συμμόρφωσης στην αγωγή! Κακό προσδόκιμο ασθενούς! Elite controllers
ΕΝΑΡΞΗ ΑΝΤΙΡΕΤΡΟΪΚΗΣ ΑΓΩΓΗΣ ΣΕ ΑΣΘΕΝΗ ΜΕ ΕΥΚΑΙΡΙΑΚΗ ΛΟΙΜΩΞΗ Ο χρόνος έναρξης επηρεάζεται από το είδος της ευκαιριακής λοίμωξης και τον αριθμό των CD4 Α. σε περίπτωση φυματίωσης η έναρξη γίνεται μέσα σε 2 εβδομάδες αν ο αριθμός των CD4<50), ενώ καθυστερεί μέχρι 8 εβδομάδες αν ο αριθμός > 50 (η νοσηρότητα και θνητότητα από IRIS είναι σημαντική Armstrong W. Curr Infect Dis Rep. 2013
ΕΝΑΡΞΗ ΑΝΤΙΡΕΤΡΟΪΚΗΣ ΑΓΩΓΗΣ ΣΕ ΑΣΘΕΝΗ ΜΕ ΕΥΚΑΙΡΙΑΚΗ ΛΟΙΜΩΞΗ Β. Δεδομένα υπάρχουν και για την κρυπτοκοκκική μηνιγγίτιδα, όπου το IRIS μπορεί να λάβει τη μορφή επικίνδυνου εγκεφαλικού οιδήματος Φαίνεται ότι πρέπει για 6 περίπου εβδομάδες να καθυστερεί η έναρξη ART λόγω αυξημένης θνητότητας από IRIS Makadzange AT, CID 2010 Le T, NEJM 2013
Παράγοντες επιτυχίας για ιολογική καταστολή! Δραστική HAART 2 δραστικά φάρμακα 2 κατηγορίες φαρμάκων Έλεγχος αντοχής Έλεγχος αλληλεπιδράσεων! Χαμηλά αρχικά επίπεδα ιαιμίας! Ψηλά αρχικά CD4! Ταχεία μείωση VL με την έναρξη αγωγής! Άριστη συμμόρφωση Απλουστευμένα σχήματα Μικρότερη τοξικότητα Πρόσβαση στην αγωγή ΧΕΝ DHHS 2014
ΕΠΙΛΟΓΗ ΑΝΤΙΡΕΤΡΟΪΚΗΣ ΑΓΩΓΗΣ
ΣΥΝΙΣΤΩΜΕΝΑ ΣΧΗΜΑΤΑ ΒACKBONE ME συνδυασμό NRTIs TDF/FTC ή ABC/3TC Fixed dose combinarons + NNRTI EFV RPV EFV+TDF+FTC=STR RPV+TDF+FTC=STR PI ATV/r DRV/r INSTI RAL EVG/cobi/TDF/FTC DTG EVG/cobi/TDF/FTC=STR DTG+ABC+3TC=STR
EΞΑΤΟΜΙΚΕΥΣΗ ΑΓΩΓΗΣ! Γονοτυπική αντοχή! Δυνατότητα ανάπτυξης αντοχής! Ιολογική δραστικότητα (ύψος φορτίου: >100,000 δεν δίνουμε RPV, ABC+3TC+EFV)! Τοξικότητα! Δοσολογικό σχήμα (STR)! Αλληλεπιδράσεις (π.χ. PPIs, αντιφυματικά, χημειοθεραπευτικά)! Συννοσηρότητες (π.χ. καρδιαγγειακό, ψυχικά νοσήματα, χρόνιες ηπατίτιδες)! Lifestyle (ευκολία δοσολογίας, υπίκτερος, εναπόθεση λίπους)! ΚΟΣΤΟΣ
TIPS ΚΑΤΑ ΤΗΝ ΕΝΑΡΞΗ ΑΝΤΙΡΕΤΡΟΙΙΚΗΣ ΑΓΩΓΗΣ! Οι αναστολείς πρωτεάσης, χορηγούνται πάντα με φαρμακοενίσχυση με ritonavir (ή cobisistat στο μέλλον)! Οι αναστολείς πρωτεάσης συνδέονται με μικρότερη πιθανότητα ανάπτυξης αντοχής. Προτιμώνται όταν δεν είναι γνωστός ο γονοτυπικός έλεγχος ή όταν το φορτίο είναι πολύ ψηλό ή τα CD4 πολύ χαμηλά. Δραστικοί και στον ΗΗV8.! οι αναστολείς πρωτεάσης αποφεύγονται αν πρέπει να συγχορηγηθεί αντιφυματική αγωγή (ριφαμπικίνη)! οι αναστολείς πρωτεάσης συνδέονται συχνότερα με μεταβολικό σύνδρομο! το atazanavir συνδέεται με καλοήθη έμμεση υπερχολερυθριναιμία (κίτρινα μάτια)
TIPS ΚΑΤΑ ΤΗΝ ΕΝΑΡΞΗ ΑΝΤΙΡΕΤΡΟΙΙΚΗΣ ΑΓΩΓΗΣ! Το abacavir αποφεύγεται αν αυτό είναι εφικτό σε καρδιαγγειακή νόσο. Πρέπει να προηγείται έλεγχος με HLAB57 πριν τη χορήγησή του! Το tenofovir αποφεύγεται σε νεφρική δυσλειτουργία. Προσοχή σε ασθενείς με σημαντική οστεοπόρωση! Πριν τη χορήγηση Maraviroc πάντα γίνεται έλεγχος τροπισμού του ιού. Δεν χορηγείται στην έναρξη αγωγής! Το rilpivirine (eviplera) δεν χορηγείται σε ασθενείς με ιικό φορτίο >100,000 cop/ml (ή και CD4<200)! Το efavirenz αποφεύγεται σε ασθενείς με κατάθλιψη ή ψυχική νόσο
TIPS ΚΑΤΑ ΤΗΝ ΕΝΑΡΞΗ ΑΝΤΙΡΕΤΡΟΙΙΚΗΣ ΑΓΩΓΗΣ! Αντιρετροιικά σε υγρή μορφή για χορήγηση per levin: lopinavir, AZT, 3TC.! Aντιρετροϊκά που προτιμούμε στην κύηση : ΑΖΤ, 3ΤC, TDF+FTC, LPV, SAQ, ATV! Πάντα ελέγχουμε αλληλεπιδράσεις με άλλα συγχορηγούμενα φάρμακα! Σε ασθενείς με ηπατίτιδα Β, προτιμούμε TDF+FTC ή 3TC. Πάντα πρέπει να υπάρχει διπλός συνδυασμός για την ηπατίτιδα Β! Σε ασθενείς με ηπατίτιδα C δίνουμε θεραπεία για την ηπατίτιδα αφού τα CD4 είναι>200
Η θέση των PΙs στην έναρξη αντιρετροϊκής αγωγής Advantages Potent activity; low rates of transmitted PI resistance CD4+ cell count increase generally greater than with EFV Resistance to PI rare at virologic failure Low risk of NRTI resistance with boosted PI failure Options (including PIs) retained for future use Disadvantages Metabolic complications due to some PIs and/or low-dose RTV GI intolerance due to some PIs and/ or low-dose RTV Potential drug drug interactions (CYP450) LPV/RTV currently* only coformulated PI (others in advanced development) Current boosted PI regimens are more pills (3) than some other options No single-tablet regimen using current preferred PIs currently* available
ΜΟΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ (AII) ΔΙΠΛΟ ΣΧΗΜΑ με NRTIs (AI) 3 NRTIs (AI) NNRTI+PI TI ΘΑ ΑΠΟΦΥΓΟΥΜΕ ΣΤΗΝ ΕΝΑΡΞΗ ΑΝΤΙΡΕΤΡΟΙΙΚΗΣ ΑΓΩΓΗΣ 2 NNRTIs (AI) DDI+ d4t (AII) AZT+d4T (AII) DDI+TDF(AII) ATV + IDV(AIII) EFV + ΚΥΗΣΗ
NRTI- SPARING REGIMENS Δεν συνιστώνται σε μη προθεραπευμένους ασθενείς Έχουν δοκιμασθεί διάφοροι συνδυασμοί ΣΕ NAÏVE ΑΣΘΕΝΕΙΣ: EFV+LOP RAL +DRV RAL + ATV MVC+DRV LPV+3TC ΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ ΠΟΛΛΑ ΔΙΣΚΙΑ FAILURE AN CD4<200, VL>100,000 FAIILED FAILED ΟΧΙ ΠΟΛΛΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ
Ασθενής 60 ετών διαγιγνώσκεται με HIV λοίμωξη. Αναφέρει ιστορικό στεφανιαίας νόσου και ΣΔ, η κρεατινίνη του είναι 1.8 και το τεστ για HLAB5701 είναι θετικό. Τα CD4 είναι 220, το ιϊκό φορτίο 300,000 Αντιρετροϊκή αγωγή;
Η συμμόρφωση στην αντιρετροϊική αγωγή είναι κρίσιμης σημασίας για την έκβαση Failure rate (%) Adherence and virologic outcome p<0.001 100 80 60 40 82.1 71.4 66.7 54.6 20 0 21.7 <70 70-79.9 80-89.9 90-94.9 >95 Adherence rate (%) Adapted from Paterson DL et al., Ann Intern Med 2000;133:21-30.
Η συμμόρφωση στην αντιρετροϊική αγωγή είναι κρίσιμης σημασίας για την έκβαση Probability of 50-cell rise (%) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 Panel A Baseline CD4 count <200 cells/mm 3 95% adherent 94% 75% adherent <75% adherent 10 Log- Rank p <0.001 0 0 6 12 18 24 Time from start of an retrovirals (mo) Probability of 50-cell rise (%) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 Panel B Baseline CD4 count 200 cells/mm 3 95% adherent 94% 75% adherent <75% adherent Log- Rank p <0.001 0 0 6 12 18 24 Time from start of an retrovirals (mo) Wood E et al., JAIDS 2004;35(3):261-268.
Η συμμόρφωση στην αντιρετροϊική αγωγή είναι κρίσιμης σημασίας για την έκβαση Mortality and adherence Adjusted rela ve hazard of all- cause mortality according to baseline CD4 + cell count and adherence categories* Wood E et al. Ann Intern Med 2003;139:810-816.
Η συμμόρφωση στην αντιρετροϊική αγωγή είναι κρίσιμης σημασίας για την έκβαση Regimens must fit lifestyle % adherent pa ents 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 32% Not at all well 46% (p<0.001) 50% 63% 67% A li le bit Somewhat Very well Extremely well Pa ent report of fit Wenger N et al., 6 th CROI 1999; Abstract 98.
Ποιός χορηγεί την αντιρετροϊκή αγωγή; Υπάρχει εκτεταμένη βιβλιογραφία τα τελευταία 15 χρόνια που αποδεικνύει ότι η παροχή φροντίδας και αντιρετροϊκής αγωγής από ιατρούς με εμπειρία στην HIV λοίμωξη οδηγεί σε καλύτερη έκβαση των ασθενών Απαιτείται συνεχής εκπαίδευση και ενασχόληση NEJM 1996;334:701, JAIDS 2000;24:106, Arch Intren Med 2005;165:1133 AIDS 1998;12:417, AnYvir Ther 2003;8:471
DHHS 2014
Grobler, Curr Opin Virol 2014
Μπορούμε να αναζητούμε την αντοχή των INSTI πριν την έναρξη αγωγής;