Σχέσεις γονότυπου-φαινότυπου Νεοκλής Α. Γεωργόπουλος Ενδοκρινολόγος
Γενετική αιτιολογία υπογοναδισμού-υπογονιμότητας
Από τον φαινότυπο στον γονότυπο. Το παράδειγμα του συνδρόμου Κallmann
Ανεπάρκεια GnRH Συχνότης : 1/10.000-1/200.000? / : 1/6-8 Κλινική εικόνα: υπογοναδισμός ανοσμία (σύνδρομο Kallmann) αχρωματοψία κινήσεις καθρέπτου παρεγκεφαλιδικά σύνδρομα αγενεσία νεφρού
Ανεπάρκεια GnRH Maestre de San Juan 1856 Kallmann 1944 De Morsier G 1954 Hoffman, Spratt 1982-1987 Franko, Legouis 1989-1990 Petit, Hardelin 1993 De Roux 1997
In subjects with hypogonadotrofic hypogonadism there is a gene deletion in the vicinity of the STS locus leading to decreased LHRH synthesis in hypothalamus, a situation analogous to that observed in the hypogonadal mouse.
Ανεπάρκεια GnRH Contiguous gene syndromes : Steroid sulfatase (ichthyosis) Chondrodysplasia punctuata Kallmann syndrome
Ανεπάρκεια GnRH Contiguous gene syndromes : Georgopoulos N.A, 2006
Ανεπάρκεια GnRH X chromosome-linked Kallmann syndrome:stop mutations validate the candidate gene. Hardelin J-P et al. 1992 Proc Natl Acad Sci USA 89:8190-8194. Hetereogeneity in the mutations responsible for the chromoasome-x linked Kallmann syndrome. Hardelin J-P et al. 1993 Hum Mol Genet. 4:373-377.
Γονίδιο KAL-1
J Clin Endocrinol Metab 82:231-217. Μεταλλάξεις στο γονίδιο ΚΑL-1 Georgopoulos et al. 1997
Σύνδρομο Kallmann Schwanzel-Fukuda
Σύνδρομο Kallmann Georgopoulos et al. 1997 J Clin Endocrinol Metab 82:231-217.
Συχνότης μεταλλάξεων στο γονίδιο KAL-1 Hardelin J-P et al. 1993 Georgopoulos et al. 1997
Σύνδρομο Kallmann και δυσγενεσία νεφρού Συχνότητα μεταλλάξεων Σε σποραδικούς ασθενείς: 10% A Σε σποραδικούς B ασθενείς Γ Δ με δυσγενεσία νεφρού: 89% Georgopoulos ΝΑ et al. Fertil Steril 2007
Aπεικόνιση των 2 σημειακών μεταλλάξεων του γονιδίου KAL1 που εντοπίστηκαν στον ασθενή με σύνδρομο Kallmann, και δυσγενεσία νεφρού. EXON 11 1540G A EXON 13 1978G A A B Georgopoulos et al. 2005
Aπεικόνιση των 2 σημειακών μεταλλάξεων του γονιδίου KAL1 που εντοπίστηκαν στη μητέρα του ασθενή με σύνδρομο Kallmann, και δυσγενεσία νεφρού. EXON 11 EXON 13 A B Δ Γ Georgopoulos et al. 2005
Γενετική διάγνωση συνδρόμου Kallmann στη προεφηβική ηλικία. A B Δ Γ Aντικατάσταση της βάσης 853 Α σε Τ στο εξόνιο 5 του γονιδίου KAL1 η οποία προκαλεί την αλλαγή θρεονίνης σε θέση σερίνης στο
Μοριακή αιτιοπαθογένεια σ. Kallmann A B Δ Γ
Μοριακή αιτιοπαθογένεια σ. Kallmann Σ. Kallmann καί οικογενής σφαιροκύττωση A B Δ Γ Vermeulen S, Am J Med Genet 108 :315-318, 2002
Μοριακή αιτιοπαθογένεια σ. Kallmann FGFR1 A B Δ Γ Vermeulen S, Am J Med Genet 108 :315-318, 2002, Nature Genetics 2003
Μοριακή αιτιοπαθογένεια σ. Kallmann FGFR1 A B Δ Γ Nature Genetics, 2003
Μοριακή αιτιοπαθογένεια σ. Kallmann Pitteloud N, PNSA 2006
Μοριακή αιτιοπαθογένεια σ. Kallmann A B Δ Γ Dode C, 2006
Μοριακή αιτιοπαθογένεια σ. Kallmann A B Δ Γ Dode C, 2006
Φαινοτυπικές διαφορές με παραπλήσιο γονότυπο. Το παράδειγμα του υποδοχέα της GnRH
Υποδοχέας της GnRH Stojilkovic et al.1994 Endocrine reviews 15(4):462-499.
Μοριακή αιτιοπαθογένεια ΙΥΥ Μεταλλάξεις του υποδοχέα GnRH De Roux et al. 1997 NEJM 337(22):1597-1602.
30 ετών 24 ετών 18 ετών Τρ. Εφηβαίου: Πρ. αμμηνόρροια Πρ. αμμηνόρροια Tanner ΙΙΙ Αυτ.Θηλαρχή:15 Αυτ.Θηλαρχή:14 Πέος: 5.5 cm E2: 85 pg/ml E2: 85 pg/ml Ορχεις: 3 ml LH: 0.5 IU/L LH: 2.7 IU/L LH: 1.2 IU/L FSH: 0.5 IU/L FSH: 2.3 IU/L FSH: 3.5 IU/L Testo:1.9nmol/L GnRH test: U/S ωοθηκών: U/S ωοθηκών: LH: 24.IU/L Δ: 1.7 ml Δ: 1.9 ml FSH: 8.9 IU/L Α: 1.8 ml Α: 1.6 ml
Μοριακή αιτιοπαθογένεια ΙΥΥ Μεταλλάξεις του υποδοχέα GnRH De Roux et al. 1997 NEJM 337(22):1597-1602.
Μοριακή αιτιοπαθογένεια ΙΥΥ Μεταλλάξεις του υποδοχέα GnRH De Roux et al. 1997 NEJM 337(22):1597-1602.
Μεταλλάξεις του υποδοχέα της GnRH De Roux et al. JCEM 84:567-572, 1999.
Μοριακή αιτιοπαθογένεια ΙΥΥ Μεταλλάξεις του υποδοχέα GnRH De Roux et al. 1997 NEJM 337(22):1597-1602.
Μεταλλάξεις του υποδοχέα της GnRH Pitteloud N et al, JCEM 87:152-160, 2002
Pro146Ser ΑΔΕΛΦΕΣ ΜΗΤΕΡΑ GA Vagenakis et al, Fertil Steril 2005
Μοριακή αιτιοπαθογένεια ΙΥΥ Αντίσταση του υποδοχέα GnRH Βαγενάκης Γ, 2004
Συμπεράσματα Οι ασθενείς με αντίσταση στην GnRH δεν έχουν απαραίτητα μετάλλαξη στον υποδοχέα της, αλλά η διαταραχή μπορεί να εντοπίζεται στα μονοπάτια της ενδοκυττάριας μετάδοσης του σήματος. GA Vagenakis et al, Fertil Steril 2005
Μικρές διαφορές στο γονότυπο προκαλλούν τεράστιες διαφορές στο φαινότυπο. Το παράδειγμα του υποδοχέα των ανδρογόνων
Διαμόρφωση έξω γεννητικών οργάνων ανδρογεννητικού συνδρόμου
Male pseudohermaphroditism Disorders of Testosterone action Testicular feminization syndrome
Μεταλλάξεις του υποδοχέα των ανδρογόνων (AR)
Μεταλλάξεις του υποδοχέα των ανδρογόνων Hiort O et al 2000, JCEM 85:2810-2815
Μεταλλάξεις του υποδοχέα των ανδρογόνων
Ο "θρίαμβος" του γονότυπου. Το παράδειγμα της 5α-αναγωγάσης
Αρρεν ψευδερμαφροδιτισμός Ανεπάρκεια 5α-αναγωγάσης
Αρρεν ψευδερμαφροδιτισμός Ανεπάρκεια 5α-αναγωγάσης
Αρρεν ψευδερμαφροδιτισμός Ανεπάρκεια 5α-αναγωγάσης 60 50 40 30 20 T DHT 10 0 before after hcg test: Testo, DHT
Αρρεν ψευδερμαφροδιτισμός Ανεπάρκεια 5α-αναγωγάσης Ανατροφή σαν θήλεα -they wear underpants, encouraged to stay with their mothers, participate in household activities, play near the house- Ανατροπή φυλετικής ταυτότητας στην εφηβεία
Αρρεν ψευδερμαφροδιτισμός Ανεπάρκεια 5α-αναγωγάσης Ετεροφυλετική ήβη
Αρρεν ψευδερμαφροδιτισμός Ανεπάρκεια 5α-αναγωγάσης Εφηβεία απουσία ανάπτυξης μαστών και σημεία αρρενοποίησης H φωνή αποκτά ανδρική χροιά η μυική μάζα μεγαλώνει κατά τον ανδρικό σωματότυπο ο φαλλός αυξάνει οι όρχεις αρχίζουν τη κάθοδο προς το όσχεο το όσχεο αρχίζει να παρουσιάζει μελάγχρωση και πτυχώσεις
Male pseudohermaphroditism Disorders of Testosterone action 5α Aromatase deficiency Genetic defects in the exon 5 of the gene for the isoenzyme α of 5α-reductase
Male pseudohermaphroditism Disorders of Testosterone action 5α Aromatase deficiency