ΔΙΑΜΟΡΦΩΣΗ ΤΩΝ ΚΑΤΕΥΘΗΝΤΗΡΙΩΝ. ΟΔΗΓΙΩΝ ΓΙΑ ΤΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΗΣ ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΑΣ Θεραπεύοντας με βάση τις αποδείξεις

ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 23/11/2011 ΔΥΝΑΜΙΚΗ ΔΙΑΜΟΡΦΩΣΗ ΤΩΝ ΚΑΤΕΥΘΗΝΤΗΡΙΩΝ ΟΔΗΓΙΩΝ ΓΙΑ ΤΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΗΣ ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΑΣ Θεραπεύοντας με βάση τις αποδείξεις Βασίλειος ΑΘΥΡΟΣ, MD, FESC, FRSPH, FASA, FACS Ιατρεία Αθηροσκλήρωσης και Μεταβολικού Συνδρόμου, Β Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική ΑΠΘ, Ιπποκράτειο Νοσοκομείο, Θεσσαλονίκη.

Τι γνωρίζαμε και που ήμασταν πριν 10 χρόνια

NCEP : ATP III JAMA 2001;285:2486-97. NCEP ΑTP III (2001) : Θεραπευτικοί στόχοι LDL-Χ και επίπεδα έναρξης ΑΤΖ και φαρμακευτικής θεραπείας σε διάφορες κατηγορίες κινδύνου. Κατηγορία κινδύνου Στόχος LDL-Χ (mg/dl) Επίπεδο LDL-Χ για ΑΤΖ (mg/dl) Επίπεδο LDL-Χ για φαρμακευτική αγωγή (mg/dl) 0 1 παράγοντες κινδύνου 2+ παράγοντες κινδύνου (10-ετής κίνδυνος 20%) ΣΝ ή ισοδύναμα (10-ετής κίνδυνος >20%) <160 <130 <100 160 130 100 190 (160 189: προαιρετική) 10-ετής κίνδυνος 10 20%: 130 10-ετής κίνδυνος <10%: 160 130 (100 129 mg/dl : προαιρετική)

NCEP : ATP III JAMA 2001;285:2486-97. ATP III ισοδύναμα ΣΝ ΟστόχοςαυτόςπαραμένειστοΑΤΡΙΙΙκαιεπεκτείνεταισε άλλες κατηγορίες ασθενών με ισοδύναμα ΣΝ που αθροιστικά αυξάνουν το 10-ετή κίνδυνο ΣΝ > 20% : Α. Σακχαρώδης διαβήτης Β. Άλλες αγγειακές νόσοι α. περιφερική αρτηριακή νόσος β. ανεύρυσμα της κοιλιακής αορτής γ. συμπτωματική νόσο των καρωτίδων

4S: Landmark Trial That Proved Secondary Prevention With Statins Could Lower Mortality and Reduce Events Primary End Point: Total Mortality Secondary End Point: Major Coronary Events Proportion alive 1.00 0.95 0.90 0.85 0.80 Simvastatin Placebo 30% Total mortality P=.0003 Proportion without major coronary event 1.00 0.90 0.80 0.70 0.60 0.50 Simvastatin Placebo 34% Major coronary events P=.00001 0 1 2 3 4 5 6 0 1 2 3 4 5 6 Years since Years since randomization randomization 4S=Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Primary end point of trial was total mortality. Secondary end point was first major coronary event defined as coronary death, nonfatal definite or probable myocardial infarction (MI), silent MI, or resuscitated cardiac arrest. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383-1389. 1389.

Early secondary prevention trials only focused on long-term event reductions in stable patients 15 CARE 20 LIPID Fatal CHD/nonfatal MI (%) 10 55 Placebo Pravastatin Risk reduction, 24% p=0.003 Fatal CHD/nonfatal MI (%) 15 10 55 Placebo Pravastatin Risk reduction, 24% p<0.001 00 00 00 11 22 33 44 55 66 Years 00 11 22 33 44 55 66 77 Sacks FM et al. N Engl J Med 1996;335:1001 1009. LIPID study group. N Engl J Med 1998;339:1349 1357.

Σταθερή Στεφανιαία Νόσος

HPS: Συμβάματα με βάση τα αρχικά επίπεδα της LDL Risk ratio and 95% CI Baseline LDL (mg/dl) Statin (10,269) Placebo (10,267) Statin better Statin worse <100 282 358 100 129 129 668 871 130 1083 1356 All patients 2033 (19.8%) 2585 (25.2%) 24% 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 www.hpsinfo.org 2002

0 GREACE: Νοσηρότητα & Θνητότητα: Ποσοστιαία μεταβολή Δομημένη έναντι Συνήθους Φροντίδας Στεφανιαία Ολική θνητότητα θνητότητα ΚΑ επεισόδια ΑΕΕ % ελάττωση ΣΚ -10-20 -30-40 -50-60 -43 p=0.0021-47 p=0.0017-54 p<0.0001 Athyros et al Current Medical Research & Opinion 2002;18(4):220-228. -47 p=0.034

Percentage Free of Nonfatal MI ALLIANCE: Χρόνος έως το μη θανατηφόρο ΕΜ ατορβαστατίνη έναντι συνήθους φροντίδας 100 98 96 94 92 90 0 1 2 3 4 5 6 Years Since Randomization Hunninghake D at al. JACC 2004 ;44 (9) 2 November 2004 :1772-1779 Ατορβα - 47% vs. συνήθης φροντίδα p=0.0002 Ατορβαστατίνη Συνήθης φροντίδα

ALLHAT-LLA: LLA: Primary Endpoint 20 15 Usual Care 35% on statins 11% RRR (P = NS) % With Event 10 5 Pravastatin 75% on Statin 0 0 1 2 3 4 5 6 7 Years ALLHAT Study Group.

NCEP ATP III: 2004 Updated LDL-C Goals, Treatment Cutpoints Risk Category LDL-C Goal Initiate TLC Consider Drug Therapy Lower risk: 0 1 risk factor <160 mg/dl 160 mg/dl 190 mg/dl Moderate risk: 2 risk factors (10-year risk<10%) <130 mg/dl 130 mg/dl 160 mg/dl Moderately high risk: 2 risk factors (10-year risk 10% 20%) <130 mg/dl optional: <100 mg/dl 130 mg/dl 130 mg/dl (100 129 mg/dl: consider drug options) High risk: CHD or CHD risk equivalents * (10-year risk >20%) <100 mg/dl optional: <70 mg/dl 100 mg/dl 100 mg/dl (<100 mg/dl: consider drug options)

Πρόληψη και Αντιμετώπιση του Καρδιαγγειακού Κινδύνου με Υπολιπιδαιμική Αγωγή σε ασθενείς με Αρτηριακή υπέρταση

Συνδυασμένη επίδραση της ΣΑΠ και ΟΧ στην Κ/Α θνητότητα Θάνατοι / 10.000 Ανθρωπο-έτη 13 12 (4 Χ) Ολική Χοληστερόλη mg/dl 6 17 10 6 >245) 221-244 203-220 182-202 21 8 6 4 <182 34 (11 Χ) 12 9 6 3 23 11 8 3 <118 18 8 6 17 5 132-141 125-131 118-124 MRFIT n=316.099 14 (4 Χ) 142+ ΣΑΠ (mm Hg) Neaton JD, Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group. Arch Intern Med. 1992;152:56-64.

ASCOT LLA : Ασθενείς που Συμμετείχαν στην Μελέτη 19,342 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αντιυπερτασική θεραπεία 10.305 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν στο υπολιπιδαιμικό σκέλος 5.168 ατορβαστατίνη 5.137 placebo 4928 εν ζωή με πλήρεις πληροφορίες 185 θάνατοι με πλήρεις πληροφορίες 4861εν ζωή με πλήρεις πληροφορίες 212 θάνατοι με πλήρεις πληροφορίες Ατελή στοιχεία για 55 ασθενείς (κάποιοι χάθηκαν στην παρακολούθηση, άλλοι αποσύρθηκαν κτλ.) Ατελή στοιχεία για 64 ασθενείς (κάποιοι χάθηκαν στην παρακολούθηση, άλλοι αποσύρθηκαν κτλ) Sever PS, et al, for the ASCOT Investigators. Lancet. 2003;361:1149-58

Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): Study Design Patient population Men and women aged 40-79 years Untreated HTN (SBP 160 mm Hg, DBP 100 mm Hg, or both) Treated HTN (SBP 140 mm Hg, DBP 90 mm Hg, or both) TC 251.4 mg/dl At least 3 additional CVD risk factors 19,342 patients with HTN 10,305 patients with TC 251.4 mg/dl Atorvastatin 10 mg (n=5168) Placebo (n=5137) 5 years Trial stopped at 3.3 years, 2 years earlier than expected Primary efficacy end point Nonfatal MI, including silent MI, and fatal CHD HTN=hypertension; SBP=systolic blood pressure; DBP=diastolic blood pressure; TC=total cholesterol; CVD=cardiovascular disease. Sever PS et al. Lancet. 2003;361:1149-1158.

Sever PS, et al, for the ASCOT Investigators. Lancet. 2003;361:1149-58 ASCOT LLA: Επίπεδα LDL-Χ Εναρξη μελέτης Μέση τιμή LDL-Χ= 130 mg/dl Τέλος μελέτης Μέση τιμή LDL-Χ= 90 mg/dl

Sever PS, et al, for the ASCOT Investigators. Lancet. 2003;361:1149-58 Aθροιστική συχνότητα 4 3 2 1 0 ASCOT: Πρωτεύον Τελικό Σημείo: Μη Θανατηφόρα Έμφραγμα Μυοκαρδίου - Θανατηφόρα Στεφανιαία Συμβάματα Aτορβαστατίνη 10 mg Αριθμός επεισοδίων 100 Placebo Αριθμός επεισοδίων 154 HR = 0.64 (0.50-0.83) 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 Έτη LDL=130 mg/dl 36% Μείωση LDL=90 mg/dl p=0.0005

ASCOT: Δευτερεύον Τελικό Σημείο: Θανατηφόρο και μη Θανατηφόρο ΑΕΕ Αθροιστική συχνότητα (%) 3 2 1 0 Ατορβαστατίνη10 mg Αριθμός επεισοδίων 89 Placebo Αριθμός επεισοδίων 121 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 Eτη HR = 0.73 (0.56-0.96) 27% Μείωση p=0.0236 Sever PS, et al, for the ASCOT Investigators. Lancet. 2003;361:1149-58

Kastelein JJP. Atherosclerosis 1999;143(suppl 1):S17-S21 Μελέτες Ορόσημα : Συμβάματα σε σχέση με τα επίπεδα LDL-X 10 Ποσοστό συμβαμάτων ΣΝ 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 AFCAPS-S ASCOT-S WOSCOPS-S AFCAPS-P ASCOT-P WOSCOPS-P Πρωτογενής πρόληψη Πραβαστατίνη Λοβαστατίνη Ατορβαστατίνη 90 110 130 150 170 190 LDL-C mg/dl 210 S = χορήγηση στατίνης, P = χορήγηση placebo

Ατιυπερτασικό και Υπολιπιδαιμικό Σκέλος : Βέλτιστη πρόληψη Κ/Α Συμβαμάτων Κ/Α Θνητότητα - Μη θανατηφόρο ΕΜ 0-10 % -20-30 -16-40 -50-60 -36 Ατορβαστατίνη -53 Ατορβαστατίνη + Αμλοδιπίνη Ατορβαστατίνη + Ατενολόλη Peter S Sever, et al for the ASCOT Investigators. AHA Dallas 15 Nov 2005.

The Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial lipid lowering arm: extended observations 2 years after trial closure Κ/Α Θνητότητα - Μη θανατηφόρο ΕΜ % Peter S Sever, et al for the ASCOT Investigators. Eur Heart J, Jan 5, 2008

NCEP ATP III: 2004 Updated LDL-C Goals, Treatment Cutpoints Risk Category LDL-C Goal Initiate TLC Consider Drug Therapy Lower risk: 0 1 risk factor <160 mg/dl 160 mg/dl 190 mg/dl Moderate risk: 2 risk factors (10-year risk<10%) <130 mg/dl 130 mg/dl 160 mg/dl Moderately high risk: 2 risk factors (10-year risk 10% 20%) <130 mg/dl optional: <100 mg/dl 130 mg/dl 130 mg/dl (100 129 mg/dl: consider drug options) High risk: CHD or CHD risk equivalents * (10-year risk >20%) <100 mg/dl optional: <70 mg/dl 100 mg/dl 100 mg/dl (<100 mg/dl: consider drug options)

Πρόληψη και Αντιμετώπιση του Καρδιαγγειακού Κινδύνου με Υπολιπιδαιμική Αγωγή σε ασθενείς με Σακχαρώδη Διαβήτη

Stamler J et al. Diabetes Care 1993;16:434-444. MRFIT: Diabetes Amplifies Risk from Other Risk Factors CVD Death Rate/10,000 Person Years (Age-Adjusted) Adjusted) 120 100 80 60 40 20 0 6 No Diabetes *TC > 200 mg/dl SBP > 120 mm Hg Current smoker 31 12 59 Diabetes 22 91 47 0 1 2 3 No. of Additional RFs* 125

Incidence of MI during a 7-Year 7 Follow-up in a Finnish Population Fatal or Non-fatal MI (%) 50 40 30 20 10 0 18.8 Prior MI P<0.001 3.5 No prior MI Nondiabetic subjects (n=1373) 45.0 Prior MI P<0.001 20.2 No prior MI Diabetic subjects (n=1059) Haffner SM et al. N Engl J Med 1998;339:229-234.

OASIS Study 0,25 Diabetes/CVD (n = 1148) Diabetes/No CVD (n = 569) RR=2.88 (2.37 3.49) 3.49) Event Rate 0,20 0,15 0,10 No Diabetes/CVD (n = 3503) No Diabetes/No CVD (n = 2796) RR=1.99 (1.52 2.60) 2.60) RR=1.71 (1.44 2.04) 0,05 RR=1.00 0,00 3 6 9 12 15 18 21 Months 24 Malmberg K et al. Circulation 2000;102:1014-1019.

% Relative Relative Risk Risk Reduction Reduction Τελικά σημεία σε διαβητικούς ασθενείς : 3-ετής ΕΣΚ νοσηρότητας και θνητότητας 0 Total Mortality Coronary Mortality Nonfatal + revascularization Stroke All events -10-20 -30-40 -50-60 -70-52 -59-62 -62-68 P=0.049 P=0.046 P=0.002 P=0.046 P=0.0001 01 Athyros VG, et al. Angiology 2003;54:679-90. 90.

Ασθενείς με ΣΔ : Καμπύλες συμβαμάτων Όλα τα συμβάματα Ποσοστό ασθενών με σύμβαμα % 35 30 25 20 15 10 5 0 Structured care Usual care Relative risk reduction 59%, p=0.0001 23.1% 15.2% 9.9% 7.3% 6.3% 3.1% Μήνες 30.3 % 12.5% 0 6 12 18 24 30 36 42 48 59% Ελάττωση κινδύνου P=0.0001 Athyros VG, et al. Angiology 2003;54:679-90. 90.

Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): Study Design Patient population Men and women aged 40-75 years Type 2 diabetes (defined by 1985 WHO criteria) At least 1 additional risk factor for CVD No history of prior CVD 2838 patients Atorvastatin 10 mg (n=1428) Placebo (n=1410) 5 years Trial stopped at 3.9 years, 2 years earlier than expected Primary efficacy end point Time to first occurrence of acute CHD events, coronary revascularization, or stroke Colhoun HM et al. Lancet. 2004;364:685-696.

CARDS: Επίπεδα LDL-Χ Εναρξη μελέτης Μέση τιμή LDL-Χ= 120 mg/dl Τέλος μελέτης Μέση τιμή LDL-Χ= 80 mg/dl Colhoun HM et al. Lancet 2004;364:685-96.

Colhoun HM et al. Lancet 2004;364:685-96. CARDS: 37% Reduction in primary Outcome in DM without CVD 15 10 Cumulative hazard 5 (%) Relative risk reduction 37% P = 0.001 LDL=120 mg/dl Placebo 127 events Atorvastatin 83 events LDL=80 mg/dl Placebo Atorvastatin 0 0 1 2 3 4 Years 4.75 1410 1351 1306 1022 651 305 1428 1392 1361 1074 694 328

Μελέτη CARDS (Collaborative AtoRvastatin Diabetes Study) 0 ΕΜ + θνητότητα ΑΕΕ -10-20 -30-40 -37-50 -48 % Ελάττωση σχετικού κινδύνου % Ελάττωση σχετικού κινδύνου -60 Colhoun HM et al. Lancet 2004;364:685-96.

CARDS Trial : Σημαντικότητα ελάττωσης Πρωγενούς Τελικού Σημείου με το χρόνο 30 Ημέρες p=0.058 90 Ημέρες p=0.008 Τέλος μελέτης p=0.001 0.5 0.75 1.0 1.25 1.5 Ατορβαστατίνη καλύτερη Placebo καλύτερο Colhoun HM et al. Lancet 2004;364:685-96.

NCEP ATP III: 2004 Updated LDL-C Goals, Treatment Cutpoints Risk Category LDL-C Goal Initiate TLC Consider Drug Therapy Lower risk: 0 1 risk factor <160 mg/dl 160 mg/dl 190 mg/dl Moderate risk: 2 risk factors (10-year risk<10%) <130 mg/dl 130 mg/dl 160 mg/dl Moderately high risk: 2 risk factors (10-year risk 10% 20%) <130 mg/dl optional: <100 mg/dl 130 mg/dl 130 mg/dl (100 129 mg/dl: consider drug options) High risk: CHD or CHD risk equivalents * (10-year risk >20%) <100 mg/dl optional: <70 mg/dl 100 mg/dl 100 mg/dl (<100 mg/dl: consider drug options)

Οξέα Στεφανιαία Σύνδρομα

Effect of Statin Use Within the First 24 Hours of Admission for Acute Myocardial Infarction on Early Morbidity and Mortality 18 16 14 N=300.823 16,1 % Θάνατος 12 10 8 6 4 4,6 2 0 Στατίνη Όχι στατίνη Fonarow GC at al. Am J Cardiol 2005;96 (Sep 2005):611-616 616

PROVE IT Trial : Primary Endpoint* Reduced vs. Pravastatin % Patients With Event 30 25 20 15 10 5 Pravastatin 40mg 26.3% 16% Reduction Atorvastatin 80mg 22.4% (P=0.005) 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 * All-cause mortality or major CV event Cannon CP et al. N Engl J Med 8 April 2004. Months of Follow-up

PROVE IT: Patients With the Lowest Levels of LDL C and CRP Experienced Fewer Recurrent Events 0.10 LDL-C >70 mg/dl, CRP >2 mg/l Recurrent myocardial infarction or coronary death (%) 0.08 0.06 0.04 0.02 0.00 LDL-C 70 mg/dl, CRP <2 mg/l LDL-C <70 mg/dl, CRP >2 mg/l LDL-C <70 mg/dl, CRP <2 mg/l LDL-C <70 mg/dl, CRP <1 mg/l 50 % Reduction 60 % Reduction 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 Follow-up (years) Adapted from Ridker PM et al. N Engl J Med. 2005;352:20-28; Ridker PM et al. Presented at AHA Scientific Sessions; 2004.

MIRACL: Η Ατορβαστατίνη Μείωσε Σημαντικά την Επανεμφάνιση Ισχαιμικών Επεισοδίων σε Ασθενείς με ACS 20 Σωρευτική επίπτωση της σύνθετης έκβασης* Σωρευτική έκβαση (%) 15 10 5 Εικονικό φάρμακο (n=1,548) Ατορβαστατίνη 80 mg (n=1,538) 16% RRR στο σύνθετο τελικό σημείο* P=0,048 0 0 4 8 12 16 Χρονικό διάστημα από την τυχαιοποίηση (εβδομάδες) *Θάνατος, μη θανατηφόρο οξύ ΕΜ, καρδιακή ανακοπή με ανάνηψη ή υποτροπιάζουσα συμπτωματική ισχαιμία με αντικειμενικές ενδείξεις, η οποία απαιτεί επείγουσα νοσηλεία. Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285:1711-1718.

A to Z: Treatment effect on primary outcome Aggrastat to Zocor N = 4497 with ACS 20 15 11% RRR HR = 0.89 (0.76-1.04) P = 0.14 Cumulative rate (%) 10 11% RRR 5 27% RRR P = 0.02 0 0 4 8 12 16 20 24 Time from randomization (months) Placebo/simvastatin 20 mg/d Simvastatin 40/80 mg/d CV death, MI, recurrent ACS hospitalization, stroke de Lemos JA et al. JAMA. 2004;292:1307-16.

Κλινικό Όφελος στις Μελέτες MIRACL και A to Z Σωρευτική επίπτωση κύριου τελικού σημείου* Σωρευτική επίπτωση (%) 20 15 10 5 MIRACL 16% RRR P=0,048 Εικονικό φάρμακο (n=1548) Ατορβαστατίνη 80 mg (n=1538) Εικονικό φάρμακο + σιμβαστατίνη 20 mg (n=2232) Σιμβαστατίνη 40-80 mg (n=2265) A to Z 11% RRR P=0,14 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Χρονικό διάστημα από την τυχαιοποίηση (μήνες) Οι πληθυσμοί ασθενών διέφεραν μεταξύ των μελετών. Κύριο συνδυαστικό τελικό σημείο της MIRACL=θάνατος, μη θανατηφόρο οξύ ΕΜ, καρδιακή ανακοπή με ανάνηψη ή υποτροπιάζουσα συμπτωματική μυοκαρδιακή ισχαιμία με αντικειμενικές ενδείξεις που χρήζει επείγουσας επαναληπτικής νοσηλείας. Κύριο τελικό σημείο της A to Z=σύνθετο τελικό σημείο CV θανάτου, μη θανατηφόρου ΕΜ, επανεισαγωγής για ACS και αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου. Προσαρμογή από Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285:1711-1718. Προσαρμογή από de Lemos JA et al. JAMA. 2004;292:1307-1316.

A to Z: Changes in LDL cholesterol Group Baseline LDL-C (mg/dl) 4 months (mg/dl) 24 months (mg/dl) Placebo/ simvastatin 20 mg Simvastatin 40 mg/ simvastatin 80 mg 111 124 81 112 62 66 De Lemos J et al. JAMA, September 15, 2004;292(11):1307-1316

NCEP ATP III: 2004 Updated LDL-C Goals, Treatment Cutpoints Risk Category LDL-C Goal Initiate TLC Consider Drug Therapy Lower risk: 0 1 risk factor <160 mg/dl 160 mg/dl 190 mg/dl Moderate risk: 2 risk factors (10-year risk<10%) <130 mg/dl 130 mg/dl 160 mg/dl Moderately high risk: 2 risk factors (10-year risk 10% 20%) <130 mg/dl optional: <100 mg/dl 130 mg/dl 130 mg/dl (100 129 mg/dl: consider drug options) High risk: CHD or CHD risk ACS or equivalents * (10-year risk >20%) <100 mg/dl optional: <70 mg/dl 100 mg/dl 100 mg/dl (<100 mg/dl: consider drug options)

A to Z: CRP differential in A to Z, MIRACL, and PROVE-IT CRP C-reactive protein differential (%) A to Z MIRACL PROVE-IT differential (%) 17 34 38 Nissen SE. JAMA, (Editorial) September 15, 2004;292(11):1335-1337

Of the 5 Major ACS Trials, Only MIRACL and PROVE IT Showed a Significant Benefit in Patients With ACS Study FLORIDA PACT A to Z MIRACL Intervention Fluvastatin 80 mg vs. placebo Pravastatin 20/40 mg vs. placebo Simvastatin 40/80 mg vs. placebo/simvastatin 20 mg Atorvastatin 80 mg vs. placebo Treatment Initiated Within N Follow- up RR (%) in 1º 1 end point P value 8 days 540 1 year 17 NS 24 hours 3408 30 days 6.4 5 days to 4 months 24 96 hours 4497 2 years 11.48 (NS).14 (NS) 3086 16 weeks 16 0.048 PROVE IT Atorvastatin 80 mg vs. pravastatin 40 mg 10 days 4162 4 months 2 years 19 16 0.03 0.005 FLORIDA=Fluvastatin on Risk Diminishing After Acute Myocardial Infarction; PACT=Pravastatin in Acute Coronary Treatment; RR=relative risk; 1º=primary. Definition of ACS according to trials: FLORIDA=acute MI (AMI) defined as chest pain >30 minutes, or development of new Q waves and an increase in creatine kinase (CK) or CK-myoglobin band twice the upper limit of normal; PACT=AMI or unstable angina (UA) pectoris; A to Z=non ST-elevation ACS or ST-elevation MI; MIRACL=UA or non-q-wave AMI; PROVE IT=non ST-elevation or ST-elevation AMI or high-risk UA. Bybee KA et al. Cardiol Rev. 2002;10:301-305; van Boven AJ et al. American Heart Association Scientific Session. 2000; Thompson PL et al. Am Heart J. 2004;148:e2; de Lemos JA et al. JAMA. 2004;292:1307-1316; Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285:1711-1718; Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504; Ray KK et al, Am J Cardiol. 2005. In press.

NCEP ATP III: 2006 (?) Updated LDL-C C Goals, Treatment Cutpoints Risk Category LDL-C Goal Initiate TLC Consider Drug Therapy Lower risk: 0 1 risk factor <160 mg/dl 160 mg/dl 190 mg/dl Moderate risk: 2 risk factors (10-year risk<10%) <130 mg/dl 130 mg/dl 160 mg/dl Moderately high risk: 2 risk factors (10-year risk 10% 20%) <130 mg/dl optional: <100 mg/dl 130 mg/dl 130 mg/dl (100 129 mg/dl: consider drug options) High risk: CHD or CHD risk equivalents * (10-year risk >20%) <100 mg/dl optional: <70 mg/dl CRP? 100 mg/dl 100 mg/dl (<100 mg/dl: consider drug options)

Σταθερή Στεφανιαία Νόσος

Proportion alive 1.00 0.95 0.90 0.85 0.80 0.00 Fatal CHD/nonfatal MI (%) 15 10 55 00 Secondary prevention trials in stable patients 4S Placebo Simvastatin Risk reduction, 30% Log-rank p=0.0003 00 11 22 33 44 55 66 CARE Placebo Risk reduction, 24% p=0.003 00 11 22 33 44 55 66 Years Pravastatin Fatal CHD/nonfatal MI (%) 4S Study Group. Lancet 1994;344:1383 1389. Sacks FM et al. N Engl J Med 1996;335:1001 1009. LIPID study group. N Engl J Med 1998;339:1349 1357. HPS Collaborative Group. Lancet 2002;360:7 22. Events (%) Events (%) 20 15 10 30 25 20 15 10 5 0 55 00 00 LIPID Placebo Pravastatin Risk reduction, 24% p<0.001 11 22 33 44 55 66 77 HPS Placebo Years Simvastatin Risk reduction, 24% p<0.001

TNT Ασθενείς και Κέντρα Καναδάς 1052 ΗΠΑ 5309 Βρετανία 299 Ιρλανδία 53 Γαλλία 207 Ισπανία 525 Ελβετία 91 Βέλγιο 300 Ολλανδία 788 Γερμανία 144 Αυστρία 29 Ιταλία 75 Ασθενείς: 10,001* Κέντρα: 256 Νότια Αφρική 523 Αυστραλία 608 La Rosa JC, et al. N Engl J Med. 2005:352

TNT: Σκοπός της μελέτης Η TNT είναι η πρώτη τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη με στόχο να εκτιμηθεί προοπτικά η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της θεραπευτικής μείωσης της LDL-C σε επίπεδα πολύ χαμηλότερα από 100mg/dl σε ασθενείς με σταθερή στεφανιαία νόσο Waters DD et al. Am J Cardiol. 2004;93:154-8

LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352. Όφελος από την επιθετική ελάττωση της LDL-Χ 30 25 Statin Placebo 4S 20 4S Event (%) 15 10 HPS LIPID CARE CARE HPS LIPID 5 0 0 70 90 110 130 150 170 190 210 LDL cholesterol (mg/dl)

TNT: Σχεδιασμός Patient population 250 centers in 14 countries (N = 10,001) LDL 130 250 mg/dl TG <600 mg/dl Atorvastatin 10 mg 8 εβδομάδες Atorvastatin 10 mg Atorvastatin 80 mg 4.9 έτη Waters DD et al. Am J Cardiol. 2004;93:154-8.

Ασθενείς με στεφανιαία συμβάματα (%) 30 25 20 15 10 5 0 ΤΝΤ (Treating to New Targets): Λογική της μελέτης? Ατορβαστατίνη 80mg TNT Ατορβαστατίνη 10mg 60 80 100 120 140 160 180 200 LDL-C C mg/dl Αρχικός έλεγχος Kastelein JJP. Atherosclerosis 1999;143(suppl 1):S17-S21

LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352. TNT: Επίδραση της θεραπείας στην LDL-Χ 160 140 120 Ατορβαστατίνη 10 mg LDL-Χ (mg/dl) 100 80 60 40 Ατορβαστατίνη 80 mg 20 0 Αρχικό 0 3 12 24 36 48 60 Τελικό Μήνες

TNT: Επίδραση της θεραπείας στο πρωτογενές τελικό σημείο ΚΑ Θάνατος, μη-θανατηφόρο ΕΜ, αναταχθείσα ανακοπή, ΑΕΕ. 0.15 Ατορβαστατίνη 10 mg 22% ελάττωση 0.10 κινδύνου Μείζον ΚΑ Σύμβαμα (%) 0.05 Ατορβαστατίνη 80 mg 0.00 0 1 2 3 4 5 6 Έτη HR = 0.78 (0.69 0.89) P < 0.001 LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352.

Μείωση της επίπτωσης της ΣΝ στις Μελέτες Δευτερογενούς Πρόληψης Μελέτη Στατίνη Placebo/Παράγοντας σύγκρισης* Επίπεδα LDL-C, mg/dl Επίπτωση ΣΝ (% ασθενών) Επίπεδα LDL-C, mg/dl Επίπτωση ΣΝ (% ασθενών) 4S 1 122 19.4 190 28.0 LIPID 2 112 12.3 150 15.9 CARE 3 98 10.2 135 13.2 HPS 4 TNT* 5 89 77 8.7 6.7 128 101 11.8 8.3 *Ο παράγονταςσύγκρισηςστημελέτηtnt ήταν η ατορβαστατίνη σε δόση 10mg 1. 4S Group. Lancet. 1994;344:1383-9 2. LIPID. N Engl J Med. 1998;339:1349-57 3. Sacks FM, et al. N Engl J Med. 1996;335:1001-9 4. HPS. Lancet. 2002;360:7-22 5. LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005;352

TNT: Επίδραση της θεραπείας στο ΑΕΕ 0.04 0.03 ΑΕΕ (%) 0.02 25% ελάττωση κινδύνου Ατορβαστατίνη 10 mg 0.01 Ατορβαστατίνη 80 mg 0.00 0 1 2 3 Έτη 4 5 6 HR = 0.75 (0.59 0.96) P = 0.02 LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352.

TNT diabetes analysis: Μείζονα Κ/Α συμβάματα 0.20 0.15 (%) 0.10 N=1.500 Ατορβαστατίνη 10 mg (n= 753) 25% ελάττωση κινδύνου 0.05 0.00 0 HR = 0.75, P = 0.026 1 2 3 Ατορβαστατίνη 80 mg (n= 748) Ετη 4 5 6 Shepherd J. American Diabetes Association 2005 Scientific Sessions; June 10-14, 2005; San Diego, CA.

TNT diabetes analysis: Επίδραση της θεραπείας στο ΑΕΕ (%) 0.15 0.10 0.05 N=1.500 Ατορβαστατίνη 10 mg (n= 753) 31% ελάττωση κινδύνου 0.00 0 HR = 0.69, P = 0.037 1 2 3 Ετη Ατορβαστατίνη 80 mg (n= 748) 4 5 6 Shepherd J. American Diabetes Association 2005 Scientific Sessions; June 10-14, 2005; San Diego, CA.

TNT: Aggressive statin therapy reduces major CV events n = 5,584 with CHD and MetS Major CV events (%) 16 14 12 10 8 6 4 2 0 29% RRR HR 0.71 (0.61 0.84) 0.84) P < 0.0001 30% RRR HR 0.70 (0.57 0.84) 0.84) P = 0.0002 0 1 2 3 4 5 6 Years All MetS Atorvastatin 10 mg (n = 2820) Atorvastatin 80 mg (n = 2764) MetS, no diabetes Atorvastatin 10 mg (n = 2191) Atorvastatin 80 mg (n = 2162) Deedwania et al. Lancet 2006;368:919-928. 928.

GREACE-MetS: Time course of vascular events in the two MetS groups Time course of vascular events in the two MetS groups [on statins (n=365) and no statins (n=347)] 30 No statins On statins % 20 10 0 Months 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Athyros VG, et al. Nephrol Dial Transplant 2007; 22: 118-127. 127.

Paramete r Reynolds Risk Score (%) PROCAM Risk Score (%) Framingham Risk Score (%) Expected CVD events from 6th month Total actual cardiovascular events 3yars Myocardial infarction /unstable angina / TIA/ revascularization Group A (LDL<100 mg/dl) n = 566 Men Wome n 7.2±1.8* (-71%) 1.9±0.9* (-80%) <0.001 9.3±2.4*(-63%) 2.9±1.3*(-70%) <0.001 6.3±1.5* (-72%) 2.5±1.1* (-74%) <0.001 8.1±2.1*(-64%) 2.8±1.1*(-70%) <0.001 5.2±1.4* (-74%) 2.4±1.0* (-72%) <0.001 6.7±1.9*(-66%) 2.1±1.0*(-73%) <0.001 Cardiovascular and other events 29 38 expected CVD events/10 years 1 (0.17%), p=0.0012 vs group B Group B (LDL<130 mg/dl) n = 557 p Men Wome n 35 50 expected CVD events/10 years 13 (2.33%) 1 (0.41%) 0 (0%) 7 (2.5%) 5 (1.7%) Cardiovascular death 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 1 Tumors 1 0 0 (0.35%) 2 Serious infections 1 0 1 0 Athyros V, et al. Curr Vasc Pharmacol 11 April 2011 (in press) p

ATTEMPT Event free survival 100 Group A Group B Δ% 99 98 97 96 95 p=0.0012 0 6 12 18 24 30 36 42 Months Athyros V, et al. Curr Vasc Pharmacol 11 April 2011 (in press)

Time to First Major Cardiovascular Event By Treatment Proportion of patients with major cardiovascular event* 0.20 0.15 0.10 0.05 Atorvastatin 10 mg (n=3324) Atorvastatin 80 mg (n=3225) Atorvastatin 10 mg (n=1505) Atorvastatin 80 mg (n=1602) Normal egfr Relative risk reduction = 15% (Absolute risk reduction = 1.4%) HR = 0.85 (95% CI 0.72, 1.00) P = 0.049 CKD Relative risk reduction = 32% (Absolute risk reduction = 4.1%) HR = 0.68 (95% CI 0.55, 0.84) P = 0.0003 0 0 1 2 3 4 5 6 Time (years) Shepherd J, Kastelein JJ, Bittner V, et al; Treating to New Targets Investigators. Clin J Am Soc Nephrol 2:1131-1139, 1139, 2007.

GREACE: Time course of change in e-gfr in the two treatment groups 15 10 Time course of change in e-gfr in the two groups [on statins and no statins ] No statins On statins 5 % 0-5 -10 0 6 w 6 m 12 m 18 m 24 m 30 m 36 m 42 m 48 m Athyros VG, et al; GREACE Study Collaborative Group. The effect of statins versus untreated dyslipidaemia on

Variables GREACE-Renal Renal Function: Backward stepwise logistic regression (Multivariate Cox Predictive Model) for all vascular related events in subjects with CHD on statin or not on statin treatment Multivariate Cox Predictive Model for all CHD-related events HR (95% CI) P value Age (years) 1.07 (1.02-1.11) 0.02 Statin treatment 0.51 (0.39-0.66) <0.0001 On treatment LDL-C <2.6 mmol/l 0.67 (0.49-0.84) <0.0001 On treatment LDL-C >3.6 mmol/l 1.32 (1.13-1.56) <0.0001 On treatment HDL-C >1.0 mmol/l 0.87 (0.79-0.94) 0.002 On treatment HDL-C <1.0 mmol/l 1.12 (1.04-1.28) 0.005 Use of beta-blockers during study 0.72 (0.58-0.89) <0.0001 Use of ACE inhibitors during study 0.84 (0.69-0.96) 0.01 egfr (with every 5% increase) 0.84 (0.73-0.95) 0.95) 0.003 egfr (with every 5% reduction) 1.10 (1.03-1.21) 1.21) 0.01 * Eighteen univariate predictors of all vascular events all with p < 0.10 (the above plus: gender male, gender female, current smoking, family history of premature coronary artery disease, history of hypertension, history of diabetes mellitus, litus, prior revascularisation, acute coronary syndrome, and prior myocardial infarction) were initially entered. Athyros VG, et al; GREACE Study Collaborative Group. The effect of statins versus untreated dyslipidaemia on renal function in patients with coronary heart disease. J Clin Pathol 2004; 57(7)::728-734.

12 8 4 Δ% 0-4 -8-12 ATTEMPT Renal post hoc Analysis GFR e GFR and SUA levels * * SUA GROUP A1 ^ 0 6 12 18 24 30 36 42 Months ^ Athyros V, et al. Curr Med Res Opinion 2011 (in press)

100 ATTEMPT Renal analysis Event free survival Group A Group B Δ% 99 98 97 96 95 p=0.014 0 6 12 18 24 30 36 42 Months Athyros V, et al. Curr Med Researc Opinion 14 April 2011 (in press)

NCEP ATP III: 2006 (?) Updated LDL-C C Goals, Treatment Cutpoints Risk Category LDL-C Goal Initiate TLC Consider Drug Therapy Lower risk: 0 1 risk factor <160 mg/dl 160 mg/dl 190 mg/dl Moderate risk: 2 risk factors (10-year risk<10%) <130 mg/dl 130 mg/dl 160 mg/dl Moderately high risk: 2 risk factors (10-year risk 10% 20%) <130 mg/dl optional: <100 mg/dl 130 mg/dl 130 mg/dl (100 129 mg/dl: consider drug options) High risk: CHD or CHD risk equivalents * (10-year risk >20%) <100 mg/dl optional: <70 mg/dl 100 mg/dl 100 mg/dl (<100 mg/dl: consider drug options)

Safety and efficacy of long term statin treatment for cardiovascular events in patients with coronary heart disease and abnormal liver tests in the Greek Atorvastatinand Coronary Heart Disease Evaluation (GREACE) Study: a post hoc analysis Vasilios G Athyros, Konstantinos Tziomalos, Thomas D Gossios, Theodora Griva, Panagiotis Anagnostis, Konstantinos Kargiotis, Efstathios D Pagourelias, Eleni Theocharidou, Asterios Karagiannis, Dimitri P Mikhailidis, for the GREACE Study Collaborative Group* Athyros V, et al. Lancet 2010 Dec 4;376(9756):1916 22.

Effect of statin treatment (mainly atorvastatin) on liver function tests in patients with NAFLD Time course of ALT AST change in the statin treated patients with NAFLD 60 50 40 IU/L 30 20 57 54 53 49 47 45 ALT * 50 40 * AST 44 36 40 30 37 26 10 0 6 12 18 24 30 36 Months Athyros V, et al. Lancet 2010 Dec 4;376(9756):1916-22.

Cardiovascular Relative Risk Reduction within and between the Treatment Groups 0 p<0.0001 statin vs no statin p<0.0001 statin vs no statin 20 % 40 60 39 80 68 NAFLD p=0.0074 Normal liver Function Athyros V, et al. Lancet 2010 Dec 4;376(9756):1916-22.

Safety and impact on cardiovascular events of long term multifactorial treatment in patients with metabolic syndrome and abnormal liver function tests A post hoc analysis of the ATTEMPT Study Vassilios G. Athyros, Christos Pitsavos, Olga Giouleme, Emmanouel S. Ganotakis, Apostolos Achimastos, Moses Elisaf, Konstantinos Tziomalos, Dimitrios Petridis, Asterios Karagiannis, Dimitri P. Mikhailidis; forthe AssessingThe TreatmentEffectin Metabolic Syndrome Without Perceptible diabetes (ATTEMPT) Collaborative Group* Athyros V, et al. Cur Med Res Opinion 2011 (in press)

ATTEMPT Liver post hoc Analysis Effect of atorvastatin treatment on liver function tests in patients with MetS & NAFLD Time course of AP, GTT, ALT, AST change in the statin treated patients with NAFLD Group A2 180 160 140 ALT AST GGT AP * IU/L 120 100 80 60 40 20 * * * 0 6 12 18 24 30 36 42 Months Athyros V, et al. Alimentary Pharmacology and Therapeutics 2011 (in Press).

ATTEMPT Liver post hoc Analysis Effect of atorvastatin treatment on Event free survival of A2 and B2 Time course of AP, GTT, ALT, AST change in the statin treated patients with NAFLD 100 Group A2 Group B2 % 99 98 97 log-rank p=0.024 96 0 6 12 18 24 30 36 42 Months Athyros V, et al. Alimentary Pharmacology and Therapeutics 2011 (in Press).

Αγγειακά Εγκεφαλικά Επεισόδια

CVD Is a Leading Cause of Death Worldwide Injuries Cancer Respiratory Diseases Diabetes Other Chronic Diseases 2.0% 13.0% 9.0% 9.0% 13.0% 30.0% 30.0% CVD (16.7 M) 43.0% CHD 33.0% 14.4% Stroke Other CVD All Other Rheumatic Heart Disease 2.4% Inflammatory Heart Disease 2.4% Hypertensive Heart Disease 5.4% Adapted from WHO. Preventing Chronic Diseases A Vital Investment 2005. Adapted from WHO. The Atlas of Heart Disease and Stroke 2004.

Original Article High-Dose Atorvastatin after Stroke or Transient Ischemic Attack The Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) Investigators N Engl J Med Volume 355(6):549-559 559 August 10, 2006

SPARCL ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ Σε ασθενείς με πρόσφατο ΑΕΕ ή παροδικό ΑΕΕ ακόμη και χωρίς ύπαρξη ΣΝ η χορήγηση 80 mg ατορβαστατίνης ελαττώνει σημαντικά την εμφάνιση νέου ΑΕΕ ή ΚΑΣ.

NCEP ATP III: 2008 (?) Updated LDL-C C Goals, Treatment Cutpoints Risk Category LDL-C Goal Initiate TLC Consider Drug Therapy Lower risk: 0 1 risk factor <160 mg/dl 160 mg/dl 190 mg/dl Moderate risk: 2 risk factors (10-year risk<10%) <130 mg/dl 130 mg/dl 160 mg/dl Moderately high risk: 2 risk factors (10-year risk 10% 20%) <130 mg/dl optional: <100 mg/dl 130 mg/dl 130 mg/dl (100 129 mg/dl: consider drug options) High risk: CHD or CHD risk equivalents * (10-year risk >20%) <100 mg/dl <80 mg/dl optional: <70 mg/dl 100 mg/dl 100 mg/dl (<100 mg/dl: consider drug options)

Μέχρι τώρα η επιλογή του στόχου γινόταν λαμβάνοντας υπόψη την αρχική LDL Συσχέτιση μεταξύ LDL C και C και Επίπτωσης Καρδιαγγειακών Συμβαμάτων Συμμάματα (%) 30 25 20 15 10 5 0 PROVE-IT Atv 40 (1.0) LDL-C, όσο χαμηλότερα τόσο καλύτερα TNT Atv80 60 (1.6) LIPID - Rx CARE - Rx HPS - Rx 80 (2.1) TNT Atv10 PROVE-IT - Pra AFCAPS - Rx ASCOT - Rx 100 (2.6) 4S - Rx 120 (3.1) LDL-C που επετεύχθη mg/dl (mmol/l) Δευτερογενής Πρόληψη HPS - Pl AFCAPS - Pl ASCOT - Pl CARE - Pl 140 (3.6) LIPID - Pl 6 WOSCOPS Pl WOSCOPS - Rx 160 (4.1) 4S - Pl Πρωτογενής Πρόληψη 180 (4.7) 200 (5.2) Rosenson RS. Exp Opin Emerg Drugs 2004;9(2):269 279, LaRosa JC et al. N Engl J Med 2005;352:1425 1435.

WOSCOPS Nonfatal MI and CHD Death Percent with Event 12 10 8 6 4 2 Baseline LDL-C=192 mg/dl Placebo (n = 3293) Pravastatin (n = 3302) 31% relative risk reduction P <.001 0 0 1 2 3 4 5 6 Years Adapted from Shepherd J, et al. N Engl J Med. 1995;333:1301-1307

Fatal/Nonfatal MI, Sudden Cardiac Death, Unstable Angina: AFCAPS/TexCAPS Cumulative incidence 0.07 0.06 0.05 0.04 0.03 0.02 0.01 placebo lovastatin 37% relative risk reduction p<0.001 0.00 0.0 1 2 3 4 5 >5 Years of follow-up Downs JR et al. JAMA 1998;279:1615 1622.

Primary End Point: Nonfatal MI and Fatal CHD 4 Atorvastatin 10 mg Number of events 100 Placebo Number of events 154 Cumulative Incidence (%) 3 2 1 Baseline LDL-C=133 mg/dl HR = 0.64 (0.50-0.83) 36% reduction p=0.0005 0 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 Years Sever PS, Dahlöf B, Poulter N, Wedel H, et al, for the ASCOT Investigators. Lancet. 2003;361:1149-58

Όμως ο ΚΡΔ κίνδυνος μπορεί αν είναι υψηλός ανεξάρτητα από τις τιμές των λιπιδίων Φύλο Ηλικία TC (mg/dl) BP Kάπνισμα CV Risk Γυναίκα 60 300 120 Ναι Γυναίκα 60 270 140 Όχι Άνδρας 60 230 160 Ναι Άνδρας 60 195 180 Όχι 5 3 16 10 European Guidelines on CVD Prevention, September 2007

Η πλειοψηφία των ασθενών Πρωτογενούς Πρόληψης που νοσηλεύονται για ΣΝ έχουν επίπεδα LDL C κάτω από 130mg/dl > 70% Sachdeva A. et al.am Heart J 2009;157:111 7.e2.

Η πλειοψηφία των ασθενών Δευτερογενούς Πρόληψης έχουν επίπεδα LDL C κάτω από 130mg/dl 136,905 Patients Hospitalized With CAD: 2000 2006 LDLC (mg/dl) < 130 130-160 > 160 Sachdeva et al, Am Heart J 2009;157:111-7.e2.

Η αναγκαιότητα της διαφορετικής προσέγγισης Το 50% των ασθενών που εμφανίζει ΕΜ δεν έχει υψηλή χοληστερόλη Το 40% των ασθενών με οξύ ΕΜ πεθαίνει πριν φθάσει στο Νοσοκομείο Το 6 8% πεθαίνει την πρώτη εβδομάδα Δηλαδή οι μισοί ασθενείς πεθαίνουν άμεσα Η πρωτογενής πρόληψη αφορά μεγάλο αριθμό ατόμων που κινδυνεύει από ΚΑ θάνατο αλλά στην δευτερογενή πρόληψη ο κίνδυνος νέου επεισοδίου ή θανάτου είναι μεγαλύτερος.

Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Dyslipidemia and Prevention of Cardiovascular Disease 2009

Στόχοι LDL C κατά τις Καναδικές κατευθυντήριες οδηγίες Risk Level Initiate treatment if: High Consider treatment in all patients CAD,PVD Atherosclerosis Most Pts with Diabetes FRS 20% RRS 20% Moderate (strive towards ) FRS 10 19% LDL C>3.5 mmol/l TC/HDL >5.0 hscrp >2 men 50+, women 60+ Family history and hscrp modulate risk Primary Primary LDL-C Alternate <2 mmol/l Or 50% LDL-C ApoB<0.80 Class I Level A Class I Level A A <2 mmol/l Or 50% LDL-C ApoB<0.80 Class IIA Level A Class IIA Level A A A A Low FRS<10% LDL C>5.0mmol/L 50% LDL-C A Genest J et al. Can J Cardiol 2009 Oct;25(10):567 79

ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΑΣ ΣΕ ΑΤΟΜΑ ΜΕ ΚΑΡΔΙΟΜΕΤΑΒΟΛΙΚΟ ΚΙΝΔΥΝΟ: ADA ΚΑΙ ACCF LDL CHOL Στόχοι non HDL CHOL ApoB Άτομα υψηλού κινδύνου με γνωστή αγγειακή νόσο ή διαβήτη 1 παράγοντα κινδύνου 70 100 80 Άτομα υψηλού κινδύνου: α. χωρίς διαβήτη ή αγγειακή νόσο αλλά με 2 επιπρόσθετους παράγοντες κινδύνου* β. με διαβήτη χωρίς άλλους παράγοντες κινδύνου 100 130 90 * κάπνισμα/υπέρταση/ θετικό οικογενειακό ιστορικό JACC 2008;151:1512 1524

Η LDL C παραμένει βασικός θεραπευτικός στόχος Στόχοι LDL C σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες του 2011

Lipid Guidelines For GREECE

Επίπεδο κινδύνου και έναρξη υπολιπιδαιμικής θεραπείας με στατίνες: Υψηλός Αρχίστε άμεσα στατίνη σε όλους τους ασθενείς με: Στεφανιαία νόσο Αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο Περιφερική αρτηριακή νόσο Τύπου 2 σακχαρώδης διαβήτη ή τύπου 1 > 40 ετών Χρόνια νεφρική νόσο με GFR <60 ml/min Framingham score >20% Μέτριος 2 τουλάχιστον παράγοντες κινδύνου χωρίς εγκατεστημένη αγγειακή νόσο Έναρξη αγωγής εάν μετά 3 μήνες υγιεινοδιαιτητικής παρέμβασης: LDL CHOL> 130 mg/dl Προαιρετική χορήγηση στατίνης σε άτομα με LDL CHOL 129 mg/dl Framingham score 10% 20% Χαμηλός 0 1 παράγοντες κινδύνου χωρίς στεφανιαία νόσο Έναρξη αγωγής όταν: LDL CHOL>190 mg/dl Προαιρετική χορήγηση στατίνης σε άτομα με LDL CHOL 160 190 mg/dl Framingham score <10% Πρωτογενής στόχος της αγωγής: Η μείωση της LDL χοληστερόλης <70 mg/dl ήμείωσητης LDL CHOL κατά 50% <100 mg/dl < 130 mg/dl (σε άτομα με οικογενή υπερχοληστερολαιμία ο στόχος είναι μείωση της LDL CHOL <100 mg/dl)

Συμπέρασμα: Ο ΚΡΔ κίνδυνος δεν καθορίζεται μόνο από την LDL C αλλά καθορίζει αυστηρούς στόχους για την LDL C

JUPITER ΣΧΕΔΙΑΣΜΟΣ

JUPITER Inclusion and Exclusion Criteria, Study Flow Ridker et al NEJM 2008 Men > 50 years Women > 60 years No CVD, No DM LDL < 130 mg/dl hscrp > 2 mg/l 89,890 89,863 Screened 4 week Placebo Run-In 17,802 Randomized Reason for Exclusion (%) LDL-C > > 130 130 mg/dl 53 52 hscrp < 2.0 mg/l 37 36 Withdrew Consent 5 4 Diabetes 1 1 Hypothyroid <1 Liver Disease <1 TG > 500 mg/dl <1 Age out of range <1 Current Use of HRT <1 Cancer <1 Poor Compliance/Other 3 8,901 Assigned to to Rosuvastatin 20 20 mg mg 8,901 Assigned to to Placebo 8,857 8,600Completed Study 44 120 Lost Lost to to follow-up 8,864 8,600 Completed Study 37 120Lost to follow-up 8,901 Included in Efficacy and Safety Analyses 8,901 Included in in Efficacy and Safety Analyses

JUPITER: Study Design Ridker PM et al. Am J Cardiol. 2007;100:1659-64. Randomized trial of rosuvastatin 20 mg daily in the primary prevention of CV events among individuals with low levels of LDL-C and elevated levels of CRP No History of CAD Men > 50, Women > 60 LDL-C < 130 mg/dl CRP > 2 mg/l 4 week Run-in *Rosuvastatin 20 mg (n = 8,901) MI Stroke Placebo (n = 8,901) Unstable Angina CVD Death CABG/PTCA Screening Visit Randomization Visit Safety Visit Bi-Annual Follow-Up Visits End of Study Visit LDL CRP FHS Lipids hscrp LFTs HbA1c Lipids hscrp LFTs *Η ροσουβαστατίνη/crestor ενδείκνυται για τη θεραπεία της δυσλιπιδαιμίας και δεν έχει ένδειξη για μείωση καρδιαγγειακών συμβαμάτων Lipids hscrp HbA1c

JUPITER Baseline Clinical Characteristics Ridker et al NEJM 2008 Rosuvastatin Placebo (N = 8901) (N = 8901) Age, years (IQR) 66.0 (60.0-71.0) 66.0 (60.0-71.0) Female, N (%) 3,426 (38.5) 3,375 (37.9) Ethnicity, N (%) Caucasian 6,358 (71.4) 6,325 (71.1) Black 1,100 (12.4) 1,124 (12.6) Hispanic 1,121 (12.6) 1,140 (12.8) Blood pressure, mm (IQR) Systolic 134 (124-145) 134 (124-145) Diastolic 80 (75-87) 80 (75-87) Smoker, N (%) 1,400 (15.7) 1,420 (16.0) Family History, N (%) 997 (11.2) 1,048 (11.8) Metabolic Syndrome, N (%) 3,652 (41.0) 3,723 (41.8) Aspirin Use, N (%) 1,481 (16.6) 1,477 (16.6) All values are median (interquartile range) or N (%)

JUPITER Halted after a median follow-up of 1.9 years: Rosuvastatin Significantly Reduces Cardiovascular Morbidity and Mortality March 29, 2008 (Chicago, IL)

JUPITER Primary Trial Endpoint : MI, Stroke, UA/Revascularization, CV Death Cumulative Incidence 0.00 0.02 0.04 0.06 0.08 HR 0.56, 95% CI 0.46-0.69 0.69 P < 0.00001 Ridker et al NEJM 2008 0 1 2 3 4 Placebo 251 / 8901 Rosuvastatin 142 / 8901 Number at Risk Follow-up (years) Rosuvastatin 8,901 8,631 8,412 6,540 3,893 1,958 1,353 983 544 157 Placebo 8,901 8,621 8,353 6,508 3,872 1,963 1,333 955 534 174 44 %

JUPITER Grouped Components of the Primary Endpoint Ridker et al NEJM 2008 Myocardial Infarction, Stroke, or Cardiovascular Death Arterial Revascularization or Hospitalization for Unstable Angina HR 0.53, CI 0.40-0.69 0.69 P < 0.00001 HR 0.53, CI 0.40-0.70 0.70 P < 0.00001 Cumulative Incidence 0.00 0.01 0.02 0.03 0.04 0.05 47 % 0 1 2 3 4 Placebo Rosuvastatin Cumulative Incidence 0.00 0.01 0.02 0.03 0.04 0.05 0.06 Placebo 47 % Rosuvastatin 0 1 2 3 4 Follow-up (years) Follow-up (years)

JUPITER Secondary Endpoint All Cause Mortality Cumulative Incidence 0.00 0.01 0.02 0.03 0.04 0.05 0.06 Number at Risk Rosuvastatin Placebo HR 0.80, 95%CI 0.67-0.97 0.97 P= 0.02 0 1 2 3 4 Follow-up (years) Ridker et al NEJM 2008 Placebo 247 / 8901 20 % Rosuvastatin 198 / 8901 8,901 8,847 8,787 6,999 4,312 2,268 1,602 1,192 683 227 8,901 8,852 8,775 6,987 4,319 2,295 1,614 1,196 684 246

JUPITER Primary Endpoint Understudied or Low Risk Subgroups Understudied Subgroups N HR (95%CI) Women 6,801 0.54 (0.37-0.80) Age > 70 Black, Hispanic, Other Low Risk Subgroups Framingham Risk < 10 % LDLC < 100 mg/dl 5,695 0.61 (0.46-0.82) 5,117 0.63 (0.41-0.98) 8,882 0.56 (0.38-0.83) 6,269 0.66 (0.47-0.92) BMI < 25 mg/m 2 4,073 0.59 (0.40-0.87) No Hypertension 7,586 0.62 (0.44-0.87) No metabolic Syndrome 10,296 0.49 (0.37-0.65) Elevated hscrp Only 6,375 0.63 (0.44-0.92) All Participants 17,802 0.56 (0.46-0.69) 0.25 0.5 1.0 2.0 4.0 Rosuvastatin Superior Rosuvastatin Inferior

Ο καρδιαγγειακός κίνδυνος πρέπει πλέον να αξιολογείται συνολικά. Cumulative Incidence of the Primary Endpoint According to Baseline IFG Status Cumulative Incidence 0.00 0.02 0.04 0.06 0.08 0.10 Impaired Fasting Glucose HR 0.69 (0.49-0.98), p=0.037 Placebo Rosuvastatin 0 1 2 3 4 Follow-Up (years) Cumulative Incidence 0.00 0.02 0.04 0.06 0.08 0.10 Normal Fasting Glucose HR 0.51 (0.40-0.67), p<0.0001 Placebo Rosuvastatin 0 1 2 3 4 Follow-Up (years)

Η αναγκαιότητα της διαφορετικής προσέγγισης Το 50% των ασθενών που εμφανίζει ΕΜ δεν έχει υψηλή χοληστερόλη Το 40% των ασθενών με οξύ ΕΜ πεθαίνει πριν φθάσει στο Νοσοκομείο Το 6-8% πεθαίνει την πρώτη εβδομάδα Δηλαδή οι μισοί ασθενείς πεθαίνουν άμεσα Για το λόγο αυτό δεν πρέπει να μιλάμε για πρωτογενή ή δευτερογενή πρόληψη αλλά για άτομα υψηλού κινδύνου (επιθετική αγωγή για να πιάσουμε τους στόχους) και άτομα μέτριου ή χαμηλού κινδύνου (λιγότερο επιθετική αγωγή) αλλά οι στόχοι της χοληστερόλης και στις δύο περιπτώσεις πρέπει να καθορίζονται από τον συνολικό καρδιαγγειακό κίνδυνο

Αυτά γνωρίζουμε σήμερα