Διαγνωστική προσέγγιση ασθενών µε αύξηση των ηπατικών ενζύµων Νικόλαος Κ. Γατσέλης Γεώργιος Ν. Νταλέκος

Διαγνωστική προσέγγιση ασθενών µε αύξηση των ηπατικών ενζύµων Νικόλαος Κ. Γατσέλης Γεώργιος Ν. Νταλέκος Παθολογική Κλινική & Οµώνυµο Ερευνητικό Εργαστήριο Πανεπιστηµίου Θεσσαλίας

Ασυµπτωµατική αύξηση ηπατικών ενζύµων Ο εργαστηριακός έλεγχος ρουτίνας έχει αυτοµατοποιηθεί και αποτελεί συχνά τµήµα ενός γενικού ελέγχου

Ασυµπτωµατική αύξηση ηπατικών ενζύµων Αποτελεί «πρόβληµα» της Α Βάθµιας, Β Βάθµιας αλλά και της Γ Βάθµιας περίθαλψης

Ασυµπτωµατική αύξηση ηπατικών ενζύµων Επανέλεγχος προς επιβεβαίωση των παθολογικών τιµών Αναζήτηση προηγούµενων εργαστηριακών εξετάσεων Εκτίµηση του βαθµού της αύξησης Διαφορετικός ο διαγνωστικός αλγόριθµος της τρανσαµινασαιµίας από εκείνον της αύξησης των χολοστατικών ενζύµων

Διαγνωστική προσέγγιση ασυµπτωµατικών «ασθενών» µε αυξηµένα επίπεδα αµινοτρανσφερασών

Αµινοτρανσφεράσες AST & ALT Ευαίσθητοι δείκτες ηπατοκυτταρικής βλάβης Συνήθως υποδηλώνουν νέκρωση ALT: παράγεται κυρίως στο ήπαρ AST: ήπαρ, καρδιά, µύες, νεφρούς, εγκέφαλο Μολονότι τα επίπεδά τους αντανακλούν στην έκταση της νέκρωσης ΔΕΝ σχετίζονται µε την έκβαση της νόσου

Διαγνωστική προσέγγιση «ασθενών» µε αυξηµένα επίπεδα αµινοτρανσφερασών Ποιες είναι οι φυσιολογικές τιµές? Χρόνια ηπατίτιδα C Έχει λάβει ήδη 2 σχήµατα αντιικής θεραπείας στο παρελθόν 10.6 kpa F3 κατά Metavir προχωρηµένη ίνωση

Συνήθη & σπάνια αίτια αυξηµένων τιµών αµινοτρανσφερασών σε ασυµπτωµατικούς «ασθενείς» Συχνά αίτια Χρήση κατάχρηση οινοπνεύµατος Σχετικά σπάνια αίτια Αυτοάνοση ηπατίτιδα Αρκετά έως εξαιρετικά σπάνια αίτια Κοιλιοκάκη Χρόνια ηπατίτιδα Β ή C Υπερθυρεοειδισµός ν. Addison NAFLD Φάρµακα, τοξικές ουσίες και/ή «υγιεινά» συµπληρώµατα διατροφής Έντονη µυική άσκηση Νόσος Wilson Ανεπάρκεια α1- αντιθρυψίνης Αιµοχρωµάτωση (πρωτοπαθής ή δευτεροπαθής) Κληρονοµικές δτρχες του µεταβολισµού των µυικών κυττάρων Επίκτητες παθήσεις των µυών (π.χ. πολυµυοσίτις)

Συχνά αίτια αύξησης AST / ALT Χρήση οινοπνεύµατος Αγχολυτικό Κοινωνικό «ελιξήριο» Μικρό ποσοστό των χρηστών αναπτύσσουν εξάρτηση Συχνή η συνύπαρξη & άλλων ηπατικών νοσηµάτων (HBV, HCV)

Συχνά αίτια αύξησης AST / ALT Χρήση οινοπνεύµατος Ενδελεχές ιστορικό. Κλινική εξέταση AST>ALT > 2:1 (90%) ΚΛΙΝΙΚΟ ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑ 2 AST<8x και ALT<5x ή κ.φ. γ-gt Μακροκυττάρωση (^MCV) US: ναι CT ή MRI: όχι Βιοψία ήπατος ΔΕΝ απαιτείται Ελεγχος για HBV και HCV διόγκωση)παρωτίδων) ρινόφυμα)

Συχνά αίτια αύξησης AST / ALT Χρήση οινοπνεύµατος Κλινικό Παράδειγµα 3 Νηπιαγωγός 28 ετών µε ασκίτη πυλαίας υπέρτασης HBV & HCV (-), AST/ALT = 1:1 Φάρµακα (-), Αλκοόλ (-) Έλεγχος ΑΗ και για αγγειακά αίτια (-) α1-ατ, Wilson, αιµοχρωµάτωση (-) Σπάνια συστηµατικά νοσήµατα (-)

Συχνά αίτια αύξησης AST / ALT Χρήση οινοπνεύµατος Κλινικό Παράδειγµα 3 Ερώτηση που δεν έγινε... Ερώτηση: Πίνετε; Απάντηση: Όποτε βγαίνω έξω... Ερώτηση: Κάθε πότε βγαίνετε έξω; Απάντηση: Σχεδόν καθηµερινά!!!

Συχνά αίτια αύξησης AST / ALT Χρόνια ηπατίτιδα Β Το µέγεθος του προβλήµατος HBsAg (%) σε αιµοδοτικό πληθυσµό

Συχνά αίτια αύξησης AST / ALT Χρόνια ηπατίτιδα Β Το µέγεθος του προβλήµατος HBsAg (%) σε µετανάστες Albanian Albanian & Asian Kurdish

Συχνά αίτια αύξησης AST / ALT Χρόνια ηπατίτιδα Β Το µέγεθος του προβλήµατος HBsAg (%) σε άλλες οµάδες υψηλού κινδύνου Malliori Addiction 1998, Giotakos Epidemiol Infecti 2003, Dalekos Eur J Epidemiol 1996, Elefsiniotis J Clin Virol 2004, Tsakris Genitourin Med 1997, Antypa-Theodoropoulou J Chemother 2005. Mina World J Gastroenterol 2010. Panis, Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1986. Gogos, Eur J Epidemiol 2003. Mariolis, Public Health 2006.

Συχνά αίτια αύξησης AST / ALT Χρόνια ηπατίτιδα Β Το µέγεθος του προβλήµατος Stefos et al, Eur J Intern Med 2009 Γενικός πληθυσµός, 18-80 ετών

Descriptive epidemiology of chronic hepatitis B by using data from a hepatitis registry in Central Greece (n=303) Stefos, Eur J Intern Med 2009 Origin Residence Geographic distribution of HBV-infected patients in Central Greece (n=838)

Συχνά αίτια αύξησης AST / ALT Χρόνια ηπατίτιδα Β Το µέγεθος του προβλήµατος!"#$: %& ( ) * ) #+, -. (/ 01)! 2)*)#+,$3 4*+5+,$3! 50&+6("µ1) 7 8066 *1 3

Συχνά αίτια αύξησης AST / ALT Χρόνια ηπατίτιδα Β HBsAg anti-hbs anti-hbc HBsAg (+) anti-hbs (-) anti-hbc (+) HBsAg (-) anti-hbs (+) anti-hbc (+) HBsAg (-) anti-hbs (+) anti-hbc (-) ΧΡΟΝΙΑ HBV ΛΟΙΜΩΞΗ HBeAg & anti-hβe ΦΥΣΙΚΗ ΑΝΟΣΙΑ ΕΜΒΟΛΙΑΣΜΟΣ

Συχνά αίτια αύξησης AST / ALT Χρόνια ηπατίτιδα Β Resolution Stabilisation Compensated Cirrhosis Acute Infection Chronic Hepatitis Cirrhosis Liver Cancer Chronic Carrier Progression 30-50 Years Decompensated Cirrhosis (Death)

Συχνά αίτια αύξησης AST / ALT Χρόνια ηπατίτιδα Β Κλινικό Παράδειγµα 4 Γυναίκα 73 ετών νοσηλεύεται το 2012 στην κλινική λόγω πρωτοεµφανιζόµενου ασκίτη υπό τάση 1993: στα πλαίσια εθελοντικής αιµοδοσίας ενηµερώθηκε ότι HBsAg (+) Απευθύνθηκε τότε στον οικογενειακό της ιατρό...

Συχνά αίτια αύξησης AST / ALT Χρόνια ηπατίτιδα Β Κλινικό Παράδειγµα 4 Τι έπρεπε να είχε γίνει στην ασθενή µας; 1.Παραποµπή της ασθενούς σε Ειδικό Ηπατολογικό Ιατρείο από το 1993 2.Έλεγχος του πρώτου βαθµού συγγενών 3.Εµβολιασµός των οροαρνητικών ατόµων 4.Δεν πρέπει να γίνεται αποµόνωση του πάσχοντος αλλά τήρηση των στοιχειωδών κανόνων υγιεινής (ξεχωριστή οδοντόβουρτσα, ατοµικά ξυραφάκια, νυχοκόπτες, κλπ.)

Συχνά αίτια αύξησης AST / ALT Χρόνια ηπατίτιδα Β Υπερηχογράφηµα ήπατος έλεγχος για ΗΚΚ Προσδιορισµός AFP Εµβολιασµός για HAV, εφόσον anti-hav IgG (-) Προσδιορισµός του HBV DNA Βιοψία ήπατος ΕΙΔΙΚΟ ΗΠΑΤΟΛΟΓΙΚΟ ΚΕΝΤΡΟ Ενδεχόµενη έναρξη αντιικής θεραπείας Έλεγχος για ηπατίτιδα δέλτα...

Ηπατίτιδα Δέλτα (HDV) Πρόκειται για ιό που υπάρχει µόνο σε ασθενείς µε χρόνια ηπατίτιδα Β

Ηπατίτιδα Δέλτα Ένα υπαρκτό πρόβληµα ακόµα! Smedile'et'al,'Am'J'Epidemiol'1983.'Sagnelli'et'al,'J'Hepatol'1992.'Sagnelli'et'al,'J'Hepatol'1997.'Gaeta'et'al,'Hepatology' 2000.'Degertekin,'Turk'J'Gastroenterol'2006.'Cross'et'al,'J'Med'Virol'2008.'Wedemeyer'et'al,'Hepatology'2007.'Gaeta'et'al,' Hepatology'2007.'Dalekos'et'al,'EJGH'1995'

Ηπατίτιδα Δέλτα (HDV) HBV-HDV συλλοίµωξη Οξεία HBV Οξεία HDV 95% κάθαρση Συχνά κεραυνοβόλος HBV-HDV επιλοίµωξη Οξεία HDV Χρόνια HΒV 90% χρόνια δέλτα Σοβαρότερη νόσος από την χρόνια HBV Κίρρωση 60-70% ΗΚΚ 3x Hadziyannis,'J'Gastroenterol'Hepatol'1997.'Farci,'J'Hepatol'2003.'FaLovich'et'al,'Gut'2000.'BuP'et'al,'J'Viral'Hepat'2010.'

Ηπατίτιδα Δέλτα anti-hdv! Ο έλεγχος πρέπει να γίνεται σε όλους τους ασθενείς µε HBV λοίµωξη στην αρχή της παρακολούθησης και έκτοτε περιοδικά HDV RNA! διακρίνει ασθενείς µε ενεργό ηπατίτιδα δ! συµβάλλει στην απόφαση έναρξης αγωγής! παρακολούθηση του θεραπευτικού αποτελέσµατος

Παθολογική Κλινική & Οµώνυµο Ερευνητικό Εργαστήριο Πανεπιστηµίου Θεσσαλίας Gatselis&&&Zachou&2012& Cobas&TaqMan&48&(Roche)& TaqMan&probe&

Συχνά αίτια αύξησης AST / ALT Χρόνια ηπατίτιδα C Το µέγεθος του προβλήµατος 1.8 1.6 1.4 1.2 1 0.8 0.6 0.4 0.2 0 αντι-hcv (+) 0.34 Ν. Λάρισας (n=483) 0.9 Ν. Καρδίτσας (n=112) Gatselis et al, Eur J Intern Med 2007 Γενικός πληθυσµός, 18-80 έτη 0 Ν. Τρικάλων (n=579) 0.34 Σύνολο 3 Νοµών (n=1174)

Συχνά αίτια αύξησης AST / ALT Χρόνια ηπατίτιδα C Το µέγεθος του προβλήµατος Οµάδες υψηλού κινδύνου Malliori, Addiction 1998. Lionis, J Viral Hepat 1997. Tsakris, Int J STD AIDS 1997. Kakisi, Psychiatric Services 2009.

Risk factors associated with HCV infection in semirural areas of central Greece Gatselis, Eur J Intern Med 2007 Origin Residence The use of multiple-use glass syringes (OR=2.3; CI 95%=1.1-4.9) was significantly associate with place of birth and/or residence.

ΕΛΕΓΧΟΣ ΓΙΑ ΗΠΑΤΙΤΙΔΑ C ανίχνευση των anti-hcv Abs KAI επιβεβαίωση των θετικών αποτελεσµάτων σε 2ο δείγµα (ευαισθησία της ΕΙΑ 92-97%)

anti-hcv (+) Ανεξαρτήτως τιµών AST/ALT παραποµπή σε ηπατολογικό κέντρο HCV RNA, γονότυπος βιοψία ήπατος

Συχνά αίτια αύξησης AST / ALT Λιπώδης διήθηση και/ή στεατοηπατίτιδα µη αλκοολικής αιτιολογίας Πολύ καλό ιστορικό ALT > AST US: ανάδειξη υπερηχογενούς ή λευκού ήπατος (ενισχύει την κλινική διάγνωση) ΔΕΝ χρειάζεται CT ή MRI Ακριβής διάγνωση µε βιοψία αλλά ΔΕΝ απαιτείται πάντα Πρόγνωση: σχετικά καλοήθης

Συχνά αίτια αύξησης AST / ALT Λιπώδης διήθηση και/ή στεατοηπατίτιδα µη αλκοολικής αιτιολογίας Διαιτολογικά Μεταβολικά αίτια Παχυσαρκία Φαρµακευτικά Τοξικά αίτια Αµιοδαρόνη, νιφεδιπίνη Χειρουργικές επεµβάσεις πεπτικού Νηστιδοειλεϊκή ή ειλεοκολονική παράκαµψη ΣΔ ή IGT Υπερτριγλυκεριδαιµία Ταµοξιφαίνη, µεθοτρεξάτη Γλυκοκορτικοειδή, συνθετικά οιστρογόνα σ. Cushing Τετρακυκλίνη Ταχεία απώλεια βάρους Ολική παρεντερική σίτιση Βαλπροϊκό οξύ Τετραχλωράνθρακας Εκτεταµένη εκτοµή λεπτού εντέρου Γαστροπλαστική

Μη-Αλκοολική Λιπώδης Νόσος του Ήπατος Λιπώδες ήπαρ Στεάτωση Μη-αλκοολική Στεατοηπατίτιδα Ίνωση Κίρρωση ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ παχυσαρκία υπερινσουλιναιµία περιφερική αντίσταση στην ινσουλίνη διαβήτης υπερτριγλυκεριδαιµία υπέρταση Πρόκειται για µια «σχετικά καλοήθη» νόσο

ΠΡΟΣΟΧΗ!!! Oι ασθενείς ΔΕΝ έχουν εξ ορισµού µόνο NAFLD/ NASH? ΑΠΑΙΤΕΙΤΑΙ ΠΑΝΤΟΤΕ Ο ΑΠΟΚΛΕΙΣΜΟΣ ΣΥΝΥΠΑΡΞΗΣ ΑΛΛΩΝ ΧΡΟΝΙΩΝ ΗΠΑΤΟΠΑΘΕΙΩΝ Ή ΑΚΟΜΑ ΚΑΙ Η ΠΑΡΟΥΣΙΑ ΜΟΝΟ ΑΛΛΗΣ ΗΠΑΤΟΠΑΘΕΙΑΣ

Συχνά αίτια αύξησης AST / ALT Φάρµακα τοξικές ουσίες Μη στεροειδή αντιφλεγµονώδη Αντιβιοτικά συνθετικές πενικιλλίνες, κινολόνες, κετοκοναζόλη, φλουκοναζόλη, ισονιαζίδη, ριφαµπικίνη Αντιεπιληπτικά φαινυτοΐνη, καρβαµαζεπίνη Υπολιπιδαιµικά Αναβολικά Οµοιοπαθητικά φάρµακα και «υγιεινά» συµπληρώµατα διατροφής Τοξικές ουσίες κοκαΐνη, «έκσταση», LSD, κόλλες-διαλυτικά ΒΙΟΨΙΑ ΗΠΑΤΟΣ ΣΥΝΗΘΩΣ ΔΕΝ ΑΠΑΙΤΕΙΤΑΙ ΔΙΑΚΟΠΗ ΤΩΝ «ΥΠΟΠΤΩΝ» ΟΥΣΙΩΝ & ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ

Συχνά αίτια αύξησης AST / ALT Φάρµακα τοξικές ουσίες Κλινικό Παράδειγµα 6 Άνδρας 25 ετών ALT: 85 U/ml και AST: 60 IU/ml Ιολογικός έλεγχος αρνητικός Δεν υπάρχει κατανάλωση αλκοόλ Γυµνάζεται καθηµερινά!!!

Συχνά αίτια αύξησης AST / ALT Φάρµακα τοξικές ουσίες Κλινικό Παράδειγµα 7 Άνδρας 45 ετών ALT: 250 U/ml και AST: 220 IU/ml Προοδευτικά παρουσιάζει ίκτερο και παράταση του INR Ιολογικός έλεγχος αρνητικός Δεν λαµβάνει φαρµακευτική αγωγή Δεν υπάρχει κατανάλωση αλκοόλ Ανοσολογικός έλεγχος αρνητικός Σερουλοπλασµίνη, αντιθρυψίνη, χαλκός ορού / ούρων: κ.φ.

Σπανιότερα αίτια Ασυµπτωµατικής αύξησης AST / ALT Νόσος Wilson:! Σερουλοπλασµίνη! Δακτύλιος Kayser - Fleicher! Xαλκός ορού / ούρων 24ώρου! Γενετικός έλεγχος σε άτοµα <40 ετών! Βιοψία ήπατος Ανεπάρκεια α1-αντιθρυψίνης! Ηλεκτροφόρηση λευκωµάτων (µέιωση των α1 σφαιρινών)! Μέτρηση α1-αντιθρυψίνης Αιµοχρωµάτωση 1 ο παθής ή 2 ο παθής! Fe ορού, TIBC, φεριττίνη! γενετικός έλεγχος για αιµοχρωµάτωση (C282Y, H63D του γονιδίου HFE)! Αλκοολική ηπατοπάθεια, επαναλαµβανόµενες µεταγγίσεις κ.α. Κοιλιοκάκη! Deamidated anti-gliadin antibodies (IgA)

Αυτοάνοση ηπατίτιδα Γιατί οι ασθενείς έχουν εξ ορισµού µόνο NAFLD/ NASH? Υπάρχει Ιατρικός Νόµος που αποκλείει συνύπαρξη αυτοανόσου ηπατίτιδας ή ακόµα και την παρουσία µόνο αυτοανόσου ηπατίτιδας?

Αυτοάνοση ηπατίτιδα Ορισµός Είναι µία χρόνια φλεγµονώδης νόσος του ήπατος που χαρακτηρίζεται από: 1. υπεργαµµασφαιριναιµία 2. κυκλοφορούντα αυτοαντισώµατα 3. περιπυλαία ηπατίτιδα στη βιοψία ήπατος Χωρίς θεραπεία: 10ετής επιβίωση είναι 10%

Αυτοάνοση ηπατίτιδα Το µέγεθος του προβλήµατος Εκτιµώµενος επιπολασµός: 10-20/100000 στην Ευρώπη και Β. Αµερική SLE, PBC, Myasthenia gravis Υποδιάγνωση λόγω µη εξοικειωµένων εργαστηριών, παθολογοανατόµων, κλινικών ιατρών Δεν είναι νόσος γυναικών νεαρής ηλικίας 35 30 25 20 15 10 5 0 7 Number of patients 14 18 23 0-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 > 70 31 32 Zachou et al, J Hepatol 2011 21

Αυτοάνοση ηπατίτιδα Κλινικό Παράδειγµα 8 Γυναίκα 50 ετών check up Θεράπων ιατρός καµία ενέργεια Αιτιολογία AST/ ALT???? ΕΚΤΙΜΗΣΗ ΜΕΤΑ 10 ΜΗΝΕΣ!! Διακοπή κορτικοστεροειδών ANA: 1/320 fine sp. SMA: 1/160 f-actin Anti-SLA/LP pos Anti-Ro52 pos Βιοψία ήπατος ευτυχώς ΟΧΙ κίρρωση ΑΛΛΑ αναγεννητικό παρέγχυµα

Αυτοάνοση ηπατίτιδα ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ Δεν υπάρχει χαρακτηριστικό σηµείο ή σύµπτωµα Μη ειδικά συµπτώµατα (60%): αρθραλγίες µικρών αρθρώσεων, κόπωση, σταγονοειδής ακµή, καταβολή, ανορεξία, ναυτία, απώλεια βάρους, κνησµός, low-grade πυρετός & κοιλιακό άλγος Οξεία ικτερική ηπατίτιδα (20-30%) or FHF (σπάνια) Ασυµπτωµατική νόσος (10-20%??) Φυσική εξέταση: µπορεί χωρίς ευρήµατα ΑΛΛΑ ΚΑΙ σηµεία προχωρηµένης νόσου Συνύπαρξη & άλλων αυτοανόσων νοσηµάτων στον ασθενή ή 1 ου βαθµού συγγενή

Αυτοάνοση ηπατίτιδα Κλινικό Παράδειγµα 8 Νεαρός 16 ετών Ακµή AST / ALT: 120 / 150 IU/L IgG: 1790 mg/dl anti-lkm-3 pos anti-lc-1 pos

Αυτοάνοση ηπατίτιδα ΚΑΘΥΣΤΕΡΗΣΗ ΣΤΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ 60 50 40 30 20 10 0 48,6 22,8 14,3 14,3 Καθυστέρηση διάγνωσης (mo) 0-6 7-24 25-48 > 48 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 23,2 41,7 13,8 9,2 3,1 4,2 1,8 1,8 1,2 Πρώτη διάγνωση ΑIΗ Cryptogenic cirrhosis Cryptogenic hepatitis ALD/NASH PBC Past HBV Hepatosplenomegaly Drug hepatitis Viral hepatitis Zachou et al, J Hepatol 2013. Zachou et al, Aliment Pharmacol Ther 2012. Zachou et al, Aliment Pharmacol Ther 2013.

Αυτοάνοση ηπατίτιδα ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΑ AST/ALT (0.5-50x UNL) Bilirubin (0.5-50x UNL) γ-σφαιρίνες (IgG, 1.1 5.0x UNL)* ALP κ.φ. ή µέτρια αυξηµένη *Δυστυχώς ο προσδιορισµός της συχνά δεν γίνεται. Τιµές φυσιολογικές µπορούν να βρεθούν σε ηλικιωµένους ή οξείες περιπτώσεις

Αυτοάνοση ηπατίτιδα ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ Don t forget also occult or full-blown celiac disease Dalekos et al Liver Intern 2008 Gatselis et al Clin Chim Acta 2012

Αυτοάνοση ηπατίτιδα TAΞΙΝΟΜΗΣΗ & ΑΥΤΟΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑ

Αυτοάνοση ηπατίτιδα Η AH πρέπει να εξετάζεται σοβαρά σε όλες τις περιπτώσεις αδιευκρίνιστης οξείας ή χρόνιας ηπατοπάθειας ανεξάρτητα από την ηλικία, το φύλο, τίτλο Abs, την παρουσία ή απουσία συµπτωµάτων & υπό προϋποθέσεις ακόµα και όταν υπάρχει γνωστή άλλη ηπατοπάθεια Hennes et al, Hepatology 2008. Papamichalis et al, J Autoimmune Dis 2007. Gatselis et al, Dig Liver Dis 2010. Rigopoulou et al, Ann Hepatol 2013.

Διαγνωστική προσέγγιση ασυµπτωµατικών «ασθενών» µε αυξηµένα επίπεδα χολοστατικών ενζύµων

Αλκαλική φωσφατάση ALP ήπαρ, οστά, πλακούντας, έντερο, νεφροί, λευκά αιµοσφαίρια υψηλότερες τιµές στα παιδιά, τους εφήβους και τους ηλικιωµένους ^ σε χολοστατικά σύνδροµα (το επίπεδο της αύξησης δε διακρίνει ενδο- & εξω-ηπατική απόφραξη) ^σε νοσήµατα που διηθούν το ηπατικό παρέγχυµα, π.χ. ΗΚΚ, σαρκοείδωση, φυµατίωση, αµυλοείδωση, ηπατικά αποστήµατα Άλλα αίτια αύξησης: νοσήµατα των οστών µε οστεοβλαστική δραστηριότητα, εγκυµοσύνη

γ-γλουταµυλική τρανσφεράση γ-gt «πανταχού παρούσα»: ήπαρ, πάγκρεας, σπλήνας, καρδιά, σπερµατοδόχος κύστη, νεφροί, εγκέφαλος υψηλότερες τιµές στους άνδρες ^ σε παθήσεις του παγκρέατος, χρόνιος αιθυλισµός, χρόνια χρήση φαινυτοΐνης & βαρβιτουρικών, έµφραγµα το µυοκαρδίου, νεφρική ανεπάρκεια, ΧΑΠ, ΣΔ ευαίσθητος δείκτης στα νοσήµατα του ήπατος και των χοληφόρων όταν κινείται παράλληλα µε την ALP αποκλεισµός νοσηµάτων οστών σε ασθενείς µε αυξηµένη ALP

Διαγνωστική προσέγγιση ασυµπτωµατικών «ασθενών» µε αύξηση γ-gt / ALP ΧΟΛΟΣΤΑΤΙΚΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ Πρωτοπαθής χολική κίρρωση Πρωτοπαθής ή δευτεροπαθής σκληρυντική χολαγγειίτιδα Μερική απόφραξη του χοληδόχου πόρου ΔΙΗΘΗΤΙΚΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ ΤΟΥ ΗΠΑΤΟΣ Ηπατοκυτταρικός καρκίνος Μεταστατικός καρκίνος ήπατος Κοκκιωµατώδη νοσήµατα (σαρκοείδωση, φυµατίωση, ν. Wegener, λέπρα) Φαρµακευτική χολόσταση (π.χ. αναβολικά στεροειδή) Αποστήµατα ήπατος Αµυλοείδωση

Διαγνωστική προσέγγιση ασυµπτωµατικών «ασθενών» µε αύξηση γ-gt / ALP Πολύ καλό ιστορικό και κλινική εξέταση (π.χ. λεµφαδένες) Υπερηχογράφηµα ήπατος-χοληφόρων

Διαγνωστική προσέγγιση ασυµπτωµατικών «ασθενών» µε αύξηση γ-gt / ALP ΑΜΑ θετικά PBC Βιοψία ήπατος Θεραπεία Χωρίς διατάσεις ή εστιακές βλάβες ΑΜΑ US ήπατος χοληφόρων AMA αρνητικά Βιοψία ήπατος MRCP / ERCP Παρουσία διατάσεων των χοληφόρων MRCP / ERCP

Διαγνωστική προσέγγιση ασυµπτωµατικών «ασθενών» µε αύξηση γ-gt / ALP Πρωτοπαθής χολική κίρρωση 1. ALP ορού 2x UNL γυναίκες µέσης ηλικίας κόπωση κνησµός υποθυρεοειδισµός (TSH) 2. Θετικά αντιµιτοχονδριακά αντισώµατα (ΑΜΑ) αύξηση IgM (ηλεκτροφόρηση λευκωµάτων ορού) υπερχοληστερολαιµία (έλεγχος λιπιδίων) µελάγχρωση 3. ξανθελάσµατα Συµβατή βιοψία ήπατος Poupon RE J Hepatol 2000

Αντιμιτοχονδριακά&αντισώματα& Η&ανίχνευση&των&ΑΜΑ&αποτελεί& τον&ακρογωνιαίο&λίθο&στη& διάγνωση&της&πρωτοπαθούς& Χολικής&Κίρρωσης& Liver&& Stomach&& Kidney&&

Αντιπυρηνικά αντισώµατα ειδικά για την PBC RLM pattern MND pattern anti-gp210 Δυσµενής προγνωστικός παράγοντας όσον αφορά τη βαρύτητα και την πρόγνωση της νόσου anti-sp100 Δυσµενής προγνωστικός παράγοντας. Αυξηµένη συχνότητα ουρολοιµώξεων. Rigopoulou & Dalekos, Expert Opin Med Diagn 2008. Ruffatti, J Clin Immunol 1985. Rigopoulou, Gut 2005. Muratori, Autoimmunity 2009. Gao, Clin Exp Med 2008. Nakamura, J Hepatol 2005. Nakamura, Hepatol Res 2007. Davis, Proc Natl Acad Sci USA 1987. Invernizzi, J Hepatol 2001. Rigopoulou, Gut 2005.

Η σηµασία της έγκαιρης διάγνωσης στην πρωτοπαθή χολική κίρρωση ΣΙΩΠΗΡΗ ΠΟΡΕΙΑ ΑΜΑ (+) LFTs: κ.φ. ΑΜΑ (+) χολόσταση ΑΜΑ (+) χολόσταση συµπτώµατα ΠΡΟΚΛΙΝΙΚΟ ΣΤΑΔΙΟ ΑΣΥΜΠΤΩΜΑΤΙΚΟ ΣΤΑΔΙΟ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΙΚΟ ΣΤΑΔΙΟ ΗΠΑΤΙΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ µήνες ή πολλά χρόνια 80% θα εξελιχθεί διάµεσος χρόνος 5.6 έτη εύρος 1-20 έτη µήνες ή πολλά χρόνια 75% θα εξελιχθεί σε 5 έτη µήνες ή χρόνια 50% θα εξελιχθεί σε 5 έτη Metcalf, Lancet 1996. Balasubramanian, Gastroenterology 1990.

Διαγνωστική προσέγγιση ασυµπτωµατικών «ασθενών» µε αύξηση γ-gt / ALP Πρωτοπαθής σκληρυντική χολαγγειίτιδα χρόνια χολοστατική νόσος άνδρας ηλικίας 40 ετών συσχετίζεται µε ΙΦΕΝ στο 60-80% ασυµπτωµατική => αποφρακτικός ίκτερος => κίρρωση, ChCa panca απεικονιστικός έλεγχος µε MRCP και/ή ERCP βιοψία ήπατος

ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ (-) Σε ποιο εργαστήριο; Πόσες φορές κατά τη διάρκεια της νόσου; Με ποια µέθοδο; Εµπορικές ή in-house; Ποια αραίωση θεωρείται θετική (&.9. AMA 1:10 015 + /5"(+,:;) Ποιο υπόστρωµα χρησιµοποιήθηκε; Ποιο conjugate;

4 παιδιά (Νοσοκοµείο Παίδων)