Σακχαρώδης Διαβήτης και η σχέση του με τη νόσο Alzheimer Αθανάσιος Μουσιώλης Τμήμα Ενδοκρινολογίας, Διαβήτη και Μεταβολισμού, Α Παθολογική Κλινική, Π.Γ.Ν. ΑΧΕΠΑ
Eπιδημιολογία ΣΑΚΧΑΡΩΔΗΣ ΔΙΑΒΗΤΗΣ ΑΝΟΙΑ 366 εκατομμυρια ανθρωποι πάσχουν από διαβήτη σήμερα 35,6 εκατομμυρια ανθρωποι πάσχουν από ανοια σήμερα 552 εκατομμύρια (2030) 65,7 εκατομμυρια (2030) 115 εκατομμυρια (2050) 12-25% σε άτομα >65 έτη
Ν. Alzheimer-Παράγοντες κινδύνου Τροποποιήσιμοι Κατάθλιψη Διαβήτης Κάπνισμα Παχυσαρκία της μέσης ηλικίας Αρτηριακή υπέρταση μέσης ηλικίας Έλλειψη άσκησης Χαμηλό μορφωτικό επίπεδο Μη τροποποιήσιμοι Ηλικία Θήλυ φύλο Αγγειακή νόσος Τραύμα Οικογενειακό ιστορικό άνοιας Γενετικοί παράγοντες (Apo E-e4 allele)
Η σχέση ΣΔ και N. Alzheimer O ΣΔ2 σχετίζεται με φτωχότερη γνωστική λειτουργία και μεγαλύτερη νοητική έκπτωση σε σχέση με τον υγιή πληθυσμό (Biessels et al., 2014) Αύξηση του κινδύνου για άνοια σε διαβητικούς τύπου 2 εκτιμάται σε 50-150%! Αυξητική τάση (αύξηση προσδόκιμου ζωής-αύξηση συχνότητας ΣΔ2)
Η σχέση ΣΔ και N. Alzheimer 1/10 περιπτώσεις άνοιας παγκοσμίως μπορεί να αποδοθεί στο ΣΔ2 (Biessels et al., 2014) Η καλή ρύθμιση των παραγόντων κινδύνου, όπως ο ΣΔ2, φαίνεται ότι μπορεί να καθυστερήσει την έναρξη της άνοιας και να μειώσει τον ρυθμό εμφάνισης νέων περιστατικών παγκοσμίως (Johnson et al., 2007)
Η σχέση ΣΔ και N. AlzheimerΔεδομένα από απεικονιστικές μελέτες Συσχέτιση εγκεφαλικής ατροφίας με ΣΔ2 σε περιοχές του εγκεφάλου που επηρεάζονται από τη νόσο Alzheimer συμπεριλαμβανομένου του Ιπποκάμπου (Moran et al., 2013) Επιτάχυνση του ρυθμού εγκεφαλικής ατροφίας στο τριπλάσιο σε ασθενείς με ΣΔ2 (Kooistra et al., 2013, van Elderen et al., 2010) Μείωση της λευκής και φαιάς ουσίας σε ασθενείς με ΣΔ2-μειωμένη brain connectivity Συσχέτιση της ινσουλινοαντίστασης με μείωση στον όγκο της φαιάς ουσίας και της διάρκειας του ΣΔ2 με μείωση του όγκου του εγκεφάλου (Saczynski et al., 2009)
Αγγειοπάθεια και έκπτωση της νοητικής λειτουργίας Τα εγκεφαλικά έμφρακτα, και δείκτες μικροαγγειακής νόσου (διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια, μικροαλβουμινουρία) αποτελούν επισης δείκτες αυξημένου κινδύνου για μελλοντική άνοια (Saczynski et al., 2009) Πολλές φορές αντικρουόμενα αποτελέσματα
Αβ αμυλοειδές και μεταβολισμός γλυκόζης σε απεικονιστικές μεθόδους αρχόμενου ΣΔ2 Μειωμένος μεταβολισμός γλυκόζης σε FDG-PET Εναπόθεση Αβ αμυλοειδούς σε PIB PET Δυσλειτουργία των νευρώνων Ινσουλινοαντίσταση? Πιθανώς ο υπομεταβολισμός να είναι καλύτερος δείκτης για την ανάπτυξη γνωσιακών δυσλειτουργιών από τη συσσώρευση του Αβ αμυλοειδούς σε ΣΔ2 Αντικρουόμενα συμπεράσματα
Προτεινόμενη σχέση από in vivo μελέτες και μελέτες σε κυτταροκαλλιέργειες (πρώιμη) συσσώρευση Αβ αμυλοειδούς Προάγει ινσουλινοαντίσταση ΚΝΣ Επιτάχυνση νευροαποδόμησης!
Πιθανοί Παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί
Το σηματοδοτικό μονοπάτι της ινσουλίνης και ο ρόλος της δράση ινσουλίνης Πλαστικότητα των νευρικών συνάψεων Ισχυροποίηση της μνήμης Προάγει το δενδριτικό σκελετό και το σχηματισμό συνάψεων Νευροπροστασία Κυτταρική ανάπτυξη και επιδιόρθωση
Το σηματοδοτικό μονοπάτι της ινσουλίνης ινσουλινοαντίσταση Αύξηση εναπόθεσης Αβ αμυλοειδούς? Αύξηση ινσουλίνης ορού (χρόνια) Μειωμένη πρόσληψης ινσουλίνης από τον εγκέφαλο (downregulation IR) νευροαποδόμηση Δυσλειτουργία στα σηματοδοτικά μονοπάτια ινσουλίνης στον εγκέφαλο
Το σηματοδοτικό μονοπάτι της ινσουλίνης και ο ρόλος της Μειωμένα επίπεδα της ινσουλίνης στο ΕΝΥ εμφανίζονται σε ασθενείς με ΝΑ πρώιμο σημείο της νόσου Alzheimer Υποδοχείς ινσουλίνης (ΙR) και σηματοδοτικά μονοπάτια σε όλη την έκταση του εγκεφάλου (Υψηλά επίπεδα IR σε οσφρητικό βολβό, υποθάλαμο, εγκεφαλικό φλοιό, παρεγκεφαλίδα και Ιππόκαμπο) Η ομοιοστασία της γλυκόζης είναι σημαντική για την επιβίωση των νευρώνων,τη μεταφορά των νευρικών ερεθισμάτων, παραγωγή ενέργειας και νευρογένεση
(-) (-) (-) IKK JNK
Αβ και ινσουλινοαντίσταση Ινσουλινοαντίσταση επιταχύνει την παραγωγή Αβ αύξηση ενζύμων παραγωγής Αβ όπως BACE, γ secretase (Vandel et al., 2014) δυσλειτουργία στο σηματοδοτικό μονοπάτι προκαλεί αναστολή του mtor ενεργοποιείται μονοπάτι αυτοφαγίας συσσώρευση αυτοφαγοσωμάτων που αποτελούν σημεία παραγωγής Αβ
Αβ και ινσουλινοαντίσταση Υπερινσουλιναιμία αναστέλει την αποδόμηση του Αβ αμυλοειδους Αποδόμηση Αβ NEP ECE υπερινσουλιναιμια IDE ACE Insulin Degrading Enzyme Ανταγωνισμος ινσουλινης και Αβ ωσ προς το IDE (με προτιμηση την ινσουλινη) Μειωση στη διάσπαση του Αβ στην περιφέρεια Δίοδος αυξημένης ποσότητας Αβ διαμέσου του ΑΕΦ στο ΚΝΣ
ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΜΟΣ IDE cgf IDE ΥΠΕΡΙΝΣΟΥΛΙΝΑΙΜΙΑ ΕΠΑΓΕΙ ΤΥΠΟΥ 2 ΔΙΑΒΗΤΗ ΣΥΣΣΩΡΕΥΣΗ Αβ ΑΜΥΛΟΕΙΔΟΥΣ ΕΠΑΓΕΙ ν. ALZHEIMER Άλλα βιοχημικά σηματοδοτικά μονοπάτια όπως αυτό του Notch 1 που εμφανίζεται αυξημένο σε ασθενείς με ν Alzheimer μπορούν να μειώσουν το IDE Οι φλεγμονώδεις διαδικασίες (κυττοκίνες) μπορούν να μειώσουν το IDE CGF=CONNECTIVE TISSUE GROWTH FACTOR
Αβ αμυλοειδές και πιθανοί μηχανισμοί δράσης του ΝFT Αναστέλλει IRS1 Διεγείρει TNF-a/JNK Προωθεί τη φωσφορυλίωση του Akt και προάγει την tau φωσφορυλίωση και τις φλεγμονωδεις διεργασίες Τα επίπεδα NFT συσχετίζονται καλύτερα με τη βαρύτητα των κλινικών συμπτωμάτων σε ασθενείς με νόσο Alzheimer σε σχέση με την εναπόθεση Αβ αμυλοειδούς ΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΝΕΥΡΩΝΩΝ ΔΥΣΓΕΝΕΣΙΑ
Tau φωσφορυλίωση Υπερινσουλιναιμία (χρόνια) μείωση ινσουλίνης ΚΝΣ μείωση της Act δραστηριότητας GSK 3β Υπερφωσφορυλίωση της Tau
Φλεγμονώδης διαδικασία και ο ρόλος της στη σχέση ΣΔ2 και ν. Alzheimer ΦΛΕΓΜΟΝΗ ΣΔ2 Ν.Αlzheimer
Ρόλος φλεγμονής σε ΣΔ2 και ΝΑ ΠΡΟΑΓΕΙ ΤΗΝ ΑΜΥΛΟΕΙΔΟΓΕΝΕΣΗ BACE 1 Αβ ολιγομερή (μέσω RAGE) επίπεδα ινσουλίνης Ενεργοποιούν τα μικρογλοία IL-1β, IL-6, TNFa Φωσφορυλίωση IRS1 με κινάσες IKK, JNK,ERK2 Μπλοκάρει τις ενδοκυττάριες δράσεις της ινσουλίνης στο ΚΝΣ Νευροεκφυλιστικές αλλοιώσεις * RAGE αυξημένα σε ΣΔ2 και σε ΝΑ ΕΠΙΔΡΑ ΜΕ IR
Ελεύθερες ρίζες Ινσουλινοαντίστασηεπηρεασμένη σηματοδότηση της ινσουλίνης Αβ αμυλοειδές στις μιτοχονδριακές μεμβράνες Μιτοχονδριακη δυσλειτουργία Αύξηση οξειδωτικού stress Αύξηση παραγωγής ROS Νευροεκφυλιστικές βλάβες
c-jun N-terminal kinases (JNKs) Φωσφορυλιώνουν μεταγραφικούς παράγοντες όπως ΑΡ1,c-Jun, πολλές αποπτωτικές πρωτείνες και τις MAP ( microtubule associated proteins) Ανταποκρίνονται σε στρεσσογόνα ερεθίσματα Ρυθμίζει ενεργειακή παραγωγή μιτοχονδρίων,μειώνει παραγώμενο ATP Φαίνεται ότι παίζει ρόλο στην απόπτωση των β κυττάρων του παγκρέατος σε περιπτώσεις διαβήτη=ινσουλινοαντίστασηςπαχυσαρκίας Έχει αρνητική επίδραση στο μονοπάτι της σηματοδότησης της ινσουλίνης Μιτοχονδριακή δυσλειτουργία Ενεργοποίηση JNKs Αύξηση ελευθέρων ριζών Ινσουλινοαντίσταση σε μύες και ήπαρ και ρόλος στην απόπτωση β κυτταρου Μειωμένα επίπεδα ινσουλίνης και IR στον εγκέφαλο
Λοιποί παθογενετικοί μηχανισμοί συσχέτισης ΣΔ2 με ν. Alzheimer Υπεροξείδωση λιπαρών οξέων Το μονοπάτι της heme oxygenase-1 (υπερπαραγωγή CO και H2O2) To FOXO 1
Συνοπτικά
Συμπερασματικά Σύνθετη σχέση ΣΔ2 και Ν. Αlzheimer που απαιτεί περαιτέρω διερεύνηση Πιθανές κλινικές εφαρμογές στη φαρμακοθεραπεία της Ν. Αlzheimer αλλά και στην πρωτογενή και δευτερογενή πρόληψη
Ευχαριστώ για την προσοχή σας Τμήμα Ενδοκρινολογίας, Διαβήτη και Μεταβολισμού, Α Παθολογική Κλινική, Π.Γ.Ν. ΑΧΕΠΑ Διευθύντρια: Κ. Κώτσα Μαρία Γιαβροπούλου Ελένη Ράπτη Μαρία Γραμματίκη Πρόγραμμα Μεταπτυχιακών Σπουδών «Φροντίδα στο Σακχαρώδη Διαβήτη» Υπεύθυνος ΜΠΣ: Κ. Καζάκος