Ασθενείς Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2: Γλυκαιμική ρύθμιση και καρδιαγγειακό όφελος με ένα αντιδιαβητικό δισκίο

Ασθενείς Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2: Γλυκαιμική ρύθμιση και καρδιαγγειακό όφελος με ένα αντιδιαβητικό δισκίο Δρ. Α. Μελιδώνης Συντονιστής Διευθυντής Α Παθ. Κλινικής και Διαβητολογικού Κέντρου Γ.Ν. Πειραιά «ΤΖΑΝΕΙΟ» -

Δήλωση σύγκρουσης συμφερόντων Η ομιλία αντανακλά τις απόψεις του ομιλητή O ομιλητής έχει λάβει τιμητικές αμοιβές (honoraria) για διαλέξεις σε συνέδρια, επιστημονικές ημερίδες/εκδηλώσεις και συμβουλευτική από τις εταιρίες: EliLilly, Novo Nordisc, Novartis, AstraZeneca, MSD, Servier, Angelini, Vianex

Ασθενείς Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2: Γλυκαιμική ρύθμιση και καρδιαγγειακό όφελος με ένα αντιδιαβητικό δισκίο Ινσουλινοαντίσταση και TZDs Πιογλιταζόνη: Δεδομένα αποτελεσματικότητας και ασφάλειας Πιογλιταζόνη και NAFLD NASH Πιογλιταζόνη και καρδιαγγειακές επιδράσεις Νέα δεδομένα Συμπερασματικά

Η πορεία προς τον Σακχαρώδη Διαβήτη Τύπου 2 H ινσουλινοαντίσταση και η δυσλειτουργία του β- κυττάρου ουσιώδεις παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη ΣΔ ΙΙ Life Style - έλλειψη άσκησης αύξηση Σ.Β. Λειτουργικότητα Γλυκόζη ΚΑΙ ΟΧΙ ΜΟΝΟ 350 300 250 200 150 100 50 250 200 150 100 50 0 Διάγνωση Σ.Δ. Μεταγευματική Γλυκόζη 200 126 Γλυκόζη Νηστείας Stress & Ανεπάρκεια των -κυτάρων Ινσουλινοαντισταση Ανεπάρκεια β-κυττάρων -10 ΜΑΚΡΟ -5 0 ΜΙΚΡΟ 5 10 15 20 Ινσουλινοεκκριση 25 30 Διάρκεια Διαβήτη (έτη)

Η ινσουλινοαντίσταση στο ΣΔ ΙΙ: Αντίσταση στο ενδοκυττάριο μονοπάτι IRS 1 / PI-3 Am. Journal of Medicine 2010;123:s38-s48

Παράγοντες που οδηγούν στην προοδευτική έκπτωση της λειτουργίας του β-κυττάρου Υπεργλυχαιμία (γλυκοτοξικότητα) Γενετικά επιβαρημένο -κύτταρο Αντίσταση στην Ινσουλίνη FFA* Λιποκίνες κυτταροκίνες Λιπονεκτίνη (Λιποτοξικότητα) * FFA = free fatty acids Adapted from Kahn SE. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:4047 4058 and Ludwig DS. JAMA 2002; 287:2414 2423.

Η πολυπαραγοντική παθογένεια της υπεργλυκαιμίας Lancet 2011;378:182-197

Η στοχευμένη αντιμετώπιση της πολυπαραγοντικής παθογένειας της υπεργλυκαιμίας Σουλφονυλουριες Μεγλιτινιδες TZDs Ινκετινικες αγωγες (αναστολεις DPP-4 Αγωνιστες GLP-1) Αναστολείς SGLT-2 Μετφορμινη Lancet 2011;378:182-197

TZDs: Ενεργοποιητές των PPARγ υποδοχέων PGC-1 INSULIN Συνενεργοποιητής Συνενεργοποιητής PPARg Retinoid X Receptor Activation DNA Suppression Response Element Μεταγραφή γονιδίων Adapted from Kersten S, et al. Nature 2000;405(6785):421-424.

ΕΠΙΔΡΑΣΗ TZDs ΣΤΗΝ ΕΚΦΡΑΣΗ ΜΕΡΙΚΩΝ ΓΟΝΙΔΙΩΝ ΚΑΙ ΤΕΛΙΚΟ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΟ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑ ΓΟΝΙΔΙΟ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑ GLUT 1 Πρόσληψη γλυκόζης GLUT 4 Πρόσληψη γλυκόζης Γλυκοκινάση Φωσφορυλίωση γλυκόζης Φωσφοενολοπυροσταφυλική Καρβοξυκινάση Νεογλυκογένεση Φωσφοδιεστεράση 3Β Λιπόλυση Λιποπρωτεϊνική Λιπάση Απομάκρυνση Τριγλυκεριδίων από την κυκλοφορία Am. Journal of Medicine 2010;123:s38-s48

Θειαζολιδινεδιόνες- Ο μηχανισμός δράσης τους Αυξάνει την έκφραση των GLUT4 Αυξάνει αδιπονεκτίνη Μειώνει ρεσιστίνη,tnfa Μειωμένη νεογλυκογένεση Μικρά λιποκύτταρα υποδόριο λιπώδη ιστό Αυξάνει ινσουλινοευαισθησία και την ικανότητα για πρόσληψη γλυκόζης και εναπόθεση λίπους Μειωμένη Λιπόλυση με συνέπεια μειωμένη διαθεσιμότητα γλυκερόλης και ΕΛΟ Ευγλυκαιμία Αυξάνει διαφοροποίηση PPARγ Θειαζολιδινεδιόνες (Pioglitazone) PPARγ Μειωμ. TG προλιποκύτταρα Αυξάνει πρόσληψη γλυκόζης

Pioglitazone : Διαφορετικοί και συνεργικοί μηχανισμοί δράσης Pioglitazone Δρα στοχεύοντας απευθείας Μειώνει την ηπατική την αντίσταση στην ινσουλίνη παραγωγή γλυκόζης Αυξάνει την πρόσληψη Improved Μικρή ινσουλινοblood glucose γλυκόζης από τους μυς, τον ευαισθητοποιό δράση control λιπώδη ιστό και το ήπαρ Inzucchi SE. JAMA 2002; 287:360 372.

Οι παθοφυσιολογικές πτυχές του διαβήτη τύπου ΙΙ και οι αντίστοιχες θεραπευτικές παρεμβάσεις Am. Journal of Medicine 2010;123:s38-s48

Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes : A Patient-Centered Approach Position Statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD)

Κατευθύνσεις αντιυπεργλυκαιμικής θεραπείας στο ΣΔΙΙ ADA 2015 1. Αποτελεσματικότητα (μείωση HbA1c 1-1,5 %) 2. Μικρή συχνότητα παρενεργειών (σωματικό βάρος υπογλυκαιμία ) 3. Χαμηλό κόστος 4. Καρδιοαγγειακό όφελος T2DM Antihyperglycemic Therapy: General Recommendations Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print]

March 2010 vol. 33 no. 3 501-506 Δευτεροπαθής αστοχία σε μονοθεραπεία με μετφορμίνη Σε διάστημα παρακολούθησης 5 ετών, 1.799 ασθενείς (το 42% - n =748) είχαν δευτεροπαθή αστοχία Ο μέσος ρυθμός αποτυχίας ήταν 17% ανά έτος Nichols. Diabetes Care 2008

Χρόνος στον οποίο οι ασθενείς βρίσκονται σε HbA1c > 8.0% μέχρι να προστεθεί 2ο φάρμακο 25 Μήνες 20 20 μήνες 14 μήνες 15 10 5 0 Μόνο Μετφορμίνη n = 354 Μόνο Σουλφονυλουρία n = 2517 *May include uptitration. Length of time between first HbA 1c > 8% and switch/addition in therapy could include periods where patients had subsequent HbA 1c test values below 8%. Based on nonrandomized retrospective database analysis. Data from Kaiser Permanente Northwest 1994 2002. Patients had to be continuously enrolled for 12 months with HbA1c lab values Brown & Nichols. Diabetes 2003; 52 (Suppl 1):A61

ΑDA,EASD 2015 Healthy eating, weight control, increased physical activity & diabetes education Monotherapy Efficacy* Hypo risk Weight Side effects Costs high low risk neutral/loss GI / lactic acidosis low If HbA1c target not achieved after ~3 months of monotherapy, proceed to 2-drug combination (order not meant to denote any specific preference - choice dependent on a variety of patient- & disease-specific factors): Dual therapy Efficacy* Hypo risk Weight Side effects Costs Sulfonylurea Thiazolidinedione DPP-4 inhibitor SGLT2 inhibitor GLP-1 receptor agonist Insulin (basal) high moderate risk gain hypoglycemia low high low risk gain edema, HF, fxs low intermediate low risk neutral rare high intermediate low risk loss GU, dehydration high high low risk loss GI high highest high risk gain hypoglycemia variable If HbA1c target not achieved after ~3 months of dual therapy, proceed to 3-drug combination (order not meant to denote any specific preference - choice dependent on a variety of patient- & disease-specific factors): Triple therapy Sulfonylurea Thiazolidinedione DPP-4 Inhibitor SGLT-2 Inhibitor GLP-1 receptor agonist Insulin (basal) 1. Αποτελεσματικότητα (μείωση HbA1c TZD TZD SU SU και διατήρηση SU SU TZD TZD or DPP-4-i μακροχρόνια του γλυκαιμικού ελέγχου ) or TZD or DPP-4-i or DPP-4-i or or or Insulin or SGLT2-i or SGLT2-i or DPP-4-i or SGLT2-i or SGLT2-i 2. Υπογλυκαιμία / Πρόσκτηση σωματικού or GLP-1-RA or GLP-1-RA or Insulin or Insulin or GLP-1-RA βάρους/μείζονες παρενέργειες or Insulin or Insulin 3. Καρδιαγγειακό ώφελος,επιδράσεις 4. Κόστος If HbA1c target not achieved after ~3 months of triple therapy and patient (1) on oral combination, move to injectables, (2) on GLP-1 RA, add basal insulin, or (3) on optimally titrated basal insulin, add GLP-1-RA or mealtime insulin. In refractory patients consider adding TZD or SGL T2-i: Combination injectable therapy Mealtime Insulin or GLP-1-RA Basal Insulin Diabetes Care 2015;38:140-149; Diabetologia 2015;10.1077/s00125-014-3460-0

ΑDA,EASD 2015 Healthy eating, weight control, increased physical activity & diabetes education Monotherapy Efficacy* Hypo risk Weight Side effects Costs high low risk neutral/loss GI / lactic acidosis low If HbA1c target not achieved after ~3 months of monotherapy, proceed to 2-drug combination (order not meant to denote any specific preference - choice dependent on a variety of patient- & disease-specific factors): Dual therapy Efficacy* Hypo risk Weight Side effects Costs Sulfonylurea Thiazolidinedione DPP-4 inhibitor SGLT2 inhibitor GLP-1 receptor agonist Insulin (basal) high moderate risk gain hypoglycemia low high low risk gain edema, HF, fxs low intermediate low risk neutral rare high intermediate low risk loss GU, dehydration high high low risk loss GI high highest high risk gain hypoglycemia variable If HbA1c target not achieved after ~3 months of dual therapy, proceed to 3-drug combination (order not meant to denote any specific preference - choice dependent on a variety of patient- & disease-specific factors): Triple therapy Sulfonylurea Thiazolidinedione DPP-4 Inhibitor SGLT-2 Inhibitor GLP-1 receptor agonist Insulin (basal) 1. Αποτελεσματικότητα (μείωση HbA1c TZD TZD SU SU και διατήρηση SU SU TZD TZD or DPP-4-i μακροχρόνια του γλυκαιμικού ελέγχου ) or TZD or DPP-4-i or DPP-4-i or or or Insulin or SGLT2-i or SGLT2-i or DPP-4-i or SGLT2-i or SGLT2-i 2. Υπογλυκαιμία / Πρόσκτηση σωματ. or GLP-1-RA or GLP-1-RA or Insulin or Insulin or GLP-1-RA βάρους/μείζονες παρενέργειες or Insulin or Insulin 3. Καρδιαγγειακό ώφελος,επιδράσεις 4. Κόστος If HbA1c target not achieved after ~3 months of triple therapy and patient (1) on oral combination, move to injectables, (2) on GLP-1 RA, add basal insulin, or (3) on optimally titrated basal insulin, add GLP-1-RA or mealtime insulin. In refractory patients consider adding TZD or SGL T2-i: Combination injectable therapy Mealtime Insulin or GLP-1-RA Basal Insulin Diabetes Care 2015;38:140-149; Diabetologia 2015;10.1077/s00125-014-3460-0

Μέση αλλαγή από την έναρξη Μελέτη ΕCLA: 121 ελληνικά κέντρα, n=2.291, t=12μήνες Mείωση ΗbA1c P=<0,0001 Karamanos B. et al. Curr Med Res Opin 2011; 27:303 13

Η αποτελεσματικότητα του συνδυασμού Pioglitazon συγκριτικά με τον συνδυασμό metformin. gliclazide Δεδομένα 2 ετών παρακολούθησης GlicMet 0,8% PioMet 1,1% * Ασθενείς που ακολούθησαν θεραπεία για τουλάχιστον 18 μήνες Charbonnel et al. Diabetologia 48:1093-1104 (2005).

Η επίδραση των διαφόρων αντιδιαβητικών αγωγών στην HbA1C, το σωματικό βάρος και τις υπογλυκαιμίες, όταν προστίθενται στη μετφορμίνη. (vs. placebo) Μετανάλυση 20 μελετών % Change in HbA1C Group vs Placebo No. of Trials Change in Body Weight, kg Overall Hypoglycemia WMD (95%CI) No. of Trials WMD (95%CI) No. of Trials WMD (95%CI) Sulfonylurea 3-0.79 (-1.15 to 0.43)a 2 1.99 (0.86 to 3.12) 3 2.63 (0.76 to 9.13)a Glinides 2-0.71 (-1.24 to 0.18) 2 0.91 (0.35 to 1.46) 2 7.92 (1.45 to 43.21) Thiazolidine diones 3-1.00 (-1.62 to 0.38)b 1 2.30 (1.70 to 2.90) 2 1,54 (0.50 to 8.23) AGIs 2-0.65 (-1.11 to 0.19) 1-1.80 (-2.83 to -0.77) 2 0.60 (0.08 to 4.55) DPP-4 inhibitors 8-0.65 (-0.94 to 0.63)b 4-0.09 (-0.47 to -0.30)b 8 0.67 (0.30 to 1.50) GLP-1 analogs 2-0.99 (-1.19 to 0.78)b 2-1.76 (-2.90 to -0.62) 2 0.94 (0.42 to 2.12) JAMA 2010;303:1410-1418

H αποτελεσματικότητα των 8 αντιδιαβητικών θεραπευτικών κατηγοριών 118 RCTs 77950 άτομα με ΣΔ ΙΙ Κ. Esposito et al Diab. Obes.& Metab. 2012;14:228-233

Η διατήρηση της γλυκαιμικής ρύθμισης με Sulfonylurea Hanefeld (n=250 Tan (n=297) 1 UKPDS (n=1.573) PERISCOPE (n=181) Glyburide Change in HbA1c (%) Glimepiride Glyburide 0 Glyburide Gliclazide Glyburide -1-2 Chicago (n=230) ADOPT (n=1.441) UKPDS, Lancet 352:837-83,1998 ADOPT, NEJM 355:2427-43,2006 Chicago JAMA 296:2572-81,2006 Hanefeld, Cur Med Res Open 22:121115,2006 Tan, Diabetic Care 28:544-50,2005 Periscope, JAMA 299:1567-73,2008 0 1 2 3 4 TIME (Years) 5 6 10

Η διατήρηση της γλυκαιμικής ρύθμισης με TZDs Hanefeld (n=250 Tan (n=297) 1 Chicago (n=230) ADOPT (n=1.441) PERISCOPE (n=181) Change in HbA1c (%) 0 PIO PIO -1-2 Rosiglitazone PIO ADOPT, NEJM 355:2427-43,2006 Chicago JAMA 296:2572-81,2006 Hanefeld, Cur Med Res Open 22:121115,2006 Tan, Diabetic Care 28:544-50,2005 Periscope, JAMA 299:1567-73,2008 PIO 0 1 2 3 4 TIME (Years) 5 6 10

Η Πιογλιταζόνη προλαμβάνει την απώλεια των β κυττάρων σε παχύσαρκα ZDF ποντίκια Αδύνατα ποντίκια ποντίκια control control Αδύνατα Εβδ. 00 παρατήρησης παρατήρησης Εβδ. παχύσαρκα παχύσαρκα control control ZDF ποντίκια ποντίκια ZDF ZDF ποντίκια εβδ. 6 6 παρατήρησης παρατήρησης εβδ. εβδ. 6 παρατήρησης παχύσαρκα control ZDF ποντίκια εβδ. 10 παρατήρησης παχύσαρκα control control παχύσαρκα παχύσαρκα control ZDF ποντίκια ποντίκια ZDF ZDF ποντίκια εβδ. 0 0 παρατήρησης παρατήρησης εβδ. εβδ. 0 παρατήρησης PIO-θεραπευόμενα RSG-θεραπευόμενα παχύσαρκα παχύσαρκαzdf ZDFποντίκια ποντίκια Εβδ. Εβδ.66παρατήρησης παρατήρησης PIO- θεραπευόμενα παχύσαρκα ZDF ποντίκια Εβδ.10 παρατήρησης Finegood et al. Diabetes 2001;50:1021-29.

Pioglitazone: επίδραση στην απόπτωση των β κυττάρων Islet cell death 15 15 * 10 10 10 555 00 vehicle h-iapp h-iapp PIO RSG Human-islet amyloid polypeptide (h-iapp) applied to b-cells forms toxic oligomers which induce cell death, and is one potential mechanism for increased b-cell death in T2D *P < 0.0001 vs. vehicle; P < 0.0001 vs. h-iapp Lin C, et al. Diabetes 2004; 53 (Suppl. 2):A32.

Pioglitazone reduced the risk of conversion of impaired glucose tolerance to type 2 diabetes mellitus by 72%. ACT NOW Study 72% DeFronzo RA et al. N Engl J Med 2011;364:1104-1115.

Υπογλυκαιμικές επιπτώσεις: σύγκριση μεταξύ των διαφόρων αντιδιαβητικών φαρμακευτικών κατηγοριών Μεταανάλυση 47 μελετών Bolen, S. et. al. Ann Intern Med 2007; Volume 147 Issue 6

Μέση απόλυτη διαφορά στο σωματικό βάρος μεταξύ ομάδων που συγκρίνουν αντιδιαβητική αγωγή με placebo σε τυχαιοποιημένες placebo μελέτη Μεταανάλυση Σύγκριση Μελέτες τυχαιοποιημένες με δεδομένα Απόλυτη διαφορά στο σωματικό βάρος μεταξύ των ομάδων σε kg (95% CI) Pioglitazone vs. control 6 3.0 (2.0-3.9) Rosiglitazone vs. control 4 3.1 (1.1-5.1) vs. control 6 0.3 (-0.3-0.9) Sulfonylureas vs. control 4 3.8 (3.6 4.0) Meglitinides vs. control 2 - Acarbose vs. control 16-0.1 (-0.5 0.2) Bolen, S. et. al. Ann Intern Med 2007; Volume 147 Issue 6

Επίδραση της Pioglitazone στη μάζα του Σπλαχνικού και του Υποδόριου Λίπους σε διαβητικούς Τύπου 2 15% 14% 10% 5% -5% -10% 4 kg Σωματικό βάρος Περιοχή υποδόριου λίπους Περιοχή Σπλαχνικού λίπους Αναλογία Σπλαχνικού/ Υποδόριο -10% -15% -20% -25% -25% Miyazaki Y, Mahankali A et al Diabetes 49, suppl 1, A299, 2008

Πιογλιταζόνη και καρκίνος ουροδόχου κύστεως Πολυεθνική, πολυκεντρική ανάλυση Men Women D. Levin et al Diabetologia December 2014

Of the 193,099 adults with diabetes, 34,181 received pioglitazone during follow-up and 1261 (0.65%) received a diagnosis of bladder cancer. The crude incidence of bladder cancer was 89.8 and 75.9 per 100,000 person-years in pioglitazone users and nonusers, respectively. Cancer stage did not differ between pioglitazone users and nonusers. After adjustment for potential confounders, there was no association between ever use of pioglitazone and bladder cancer, with a hazard ratio (HR) of 1.06. Use of other diabetes medications was also not associated with bladder cancer risk.

TZDs και κατάγματα ADOPT trial: ο σχετικός κίνδυνος για κατάγματα στην ομάδα της rosiglitazone ήταν 2.18 στις γυναίκες και 1.18 στους άνδρες συγκριτικά με τις ομάδες των άλλων φαρμ.αγωγών (NEJM 2006; 355: 2427). TAKEDA company report: στο database με 24.000 ανθρωποέτη F.U. στις γυναίκες σε αγωγή με pioglitazone η επίπτωση καταγμάτων ήταν 1.9 ανά 100 ανθρώπους (vs. 1.1/ 100 ανθρωποέτη στις γυναίκες με αγωγή Placebo). Στους άνδρες δεν υπήρχε σ.σ διαφορά (Letter to Health Care providers March 2007;).

Κατάγματα Κατάγµατα παρατηρήθηκαν σε 2.6% των γυναικών που έλαβαν πιογλιταζόνη έναντι 1.7% των γυναικών που έλαβαν συγκριτικό φάρµακο (μετφορμίνη ή σουλφονυλουρίες ή εικονικό φάρμακο ). Tα κατάγματα αυτά παρατηρήθηκαν στα άκρα και όχι στη σπονδυλική στήλη ή στο ισχίο. εν παρατηρήθηκε καµία αύξηση στα ποσοστά καταγµάτων σε άντρες που έλαβαν πιογλιταζόνη (1.3%) έναντι του συγκριτικού φαρµάκου (1,5%). Kanis JA, Burlet N, Cooper C, Delmas PD, Reginster, JY, Borgström F, Rizzoli R, on behalf of the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis (ESCEO). European guidance for the diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women. Osteoporos Int (2008) 19:399-428.

Ασθενείς Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2: Γλυκαιμική ρύθμιση και καρδιαγγειακό όφελος με ένα αντιδιαβητικό δισκίο Ινσουλινοαντίσταση και TZDs Πιογλιταζόνη: Δεδομένα αποτελεσματικότητας και ασφάλειας Πιογλιταζόνη και NAFLD NASH και ΧΝΝ Πιογλιταζόνη και καρδιαγγειακές επιδράσεις Νέα δεδομένα Συμπερασματικά

Μη Αλκοολική Λιπώδης Ηπατική Νόσος Ευρύ φάσμα ηπατικών δτρχών Λιπώδες ήπαρ (Στεάτωση)NAFLD Φυσιολογικόliver ήπαρ Normal 20-30% 10% 15% κίρρωση Στεατοηπατίτις NASH Φλεγμονή Ίνωση

Πιογλιταζόνη και λιπώδες ήπαρ N Engl J Med 2006;355:2297-307

Πιογλιταζόνη και λιπώδες ήπαρ N Engl J Med 2006;355:2297

Η ευνοϊκή δράση της pioglitazone στη λιπώδη διήθηση ήπατος διαμεσολαβείται από την αύξηση της adiponectin μ g/ml 15 10 5 0-5 PIOADA PIOPC MetfADA ADIPONECTIN (Mean ± SEM) J Diabetes Complications. 2009 Jul 3. [Epub ahead of print]

NASH ΠΙΟΓΛΙΤΑΖΟΝΗ EASD 2015

NASH - ΠΙΟΓΛΙΤΑΖΟΝΗ ΜΕΘΟΔΟΣ EASD 2015

NASH - ΠΙΟΓΛΙΤΑΖΟΝΗ ΠΡΩΤΕΥΟΝ ΤΕΛΙΚΟ ΣΗΜΕΙΟ EASD 2015

NASH - ΠΙΟΓΛΙΤΑΖΟΝΗ ΕΠΙΠΕΔΑ ΑΔΙΠΟΝΕΚΤΙΝΗΣ ΠΛΑΣΜΑΤΟΣ 2 ΜΗΝΕΣ ΙΣΤΟΛΟΓΙΑ ΗΠΑΤΟΣ DEFINING RESPONDERS EASD 2015

Χορήγηση TZDs επί συνύπαρξης μεταβολικού συνδρόμου ή μη αλκοολικής λιπώδους ηπατικής νόσου (NAFLD) AACE October 2009

ΧΝΝ-1 Μετφορμίνη Γλιβενκλαμίδη ΧΝΝ-2 Χωρίς προσαρμογή δόσης ΧΝΝ-3 ΧΝΝ-4 ΧΝΝ-5 8501,5g/24h ΟΧΙ 500mg/24h ΟΧΙ Γλινκλαζίδη Έναρξη με τη χαμηλότερη δόση και τιτλοποίηση σε 4 εβδομάδες Γλιμεπιρίδη Μειωμένη δόση από 1 mg/24 ωρο και τιτλοποίηση ΟΧΙ Χωρίς προσαρμογή δόσης? Ρεπαγλινίδη Νατεγλινίδη Χωρίς προσαρμογή δόσης Ακαρβόζη Χωρίς προσαρμογή δόσης Πιογλιταζόνη Σιταγλιπτίνη Βιλταγλιπτίνη Σαξαγλιπτίνη Λιναγλιπτίνη Εξενατίδη Λιραγλουτίδη Νταπαγλιφλοζίνη Kαναγλιφλοζίνη ΙΝΣΟΥΛΙΝΗ 60 mg/24h ΟΧΙ ΟΧΙ Χωρίς προσαρμογή δόσης Χωρίς προσαρμογή δόσης Χωρίς προσαρμογή 50mg/24h Χωρίς προσαρμογή δόσης Χωρίς προσαρμογή 5mg/24h 25mg/24h 50 mg/24h δόσης Χωρίς προσαρμογή 2.5 mg/24h δόσης Χωρίς προσαρμογή δόσης δόσης Χωρίς προσαρμογή δόσης Χωρίς προσαρμογή ΌΧΙ??? ΟΧΙ ΟΧΙ δόσης egfr <50 : 25%, egfr<10 : 50% Arnouts P et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2013;ndt.gft462

Η πιογλιταζονη επιδρά ευεργετικά στους κλασσικούς αλλά και σε νεότερους παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου Πιογλιταζονη PPAR-γ Γλυκόζη Αντίσταση στην ινσουλίνη Ινσουλίνη & Προϊνσουλίνη FFA TG HDL-C Αρτηριακή Αντιθρομβωτική και Κεντρική Αντιφλ. δράση Πίεση παχυσαρκία Μικρολ/ρία PAI -1 CRP,IL-6 ROS, MCP-1 Βελτίωση Παραγόντων Καρδιαγγειακού Κινδύνου Μειώνει τη καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνητότητα? Chu NV et al. Diabetes Care 2002; 25: 542, Suwattee et al. The Endocrinologist. 2002; 12; 126-34, Natali A et al. Diabetes Care 2004; 27: 1349-57, Satoh N et al. Diabetes Care 2003; 26: 2493-99

Η Pioglitazone βελτιώνει την μυοκαρδιακή αιματική ροή Fu = 16 εβδομάδες Rossi P. Naoumova et al, JACC, Vol. 50, No. 21, 2007, 2052-2057

Μέση μεταβολή στο πάχος του έσω μέσου χιτώνα της καρωτίδας p=0,017 Πάχος της έσω μέσω καρωτίδας του οπίσθιου τοιχώματος (mm) 0,020 Το πάχος της έσω μέσω καρωτίδας στην αρχική εκτίμηση LS Μέσο (SE) CHICAGO Study 0,015 0,010 Γλιμεπιρίδη 0,012 Πιογλιταζόνη 0,005 0,000-0,001-0,005-0,010 ΓΛΙ (N=186) 0,779 (0,0085) mm Διαφορά ομάδας θεραπείας, Τελική επίσκεψη ΠΙΟ (N=175) -0,013 (95% διάστημα εμπιστοσύνης: -0,024,-0,002) 0,771 (0,0085) mm

Η pioglitazone μειώνει τον όγκο του αθηρώματος στις στεφανιαίες αρτηρίες PERISCOPE study Διπλή τυφλή τυχαιοποιημένη μελέτη 97 κέντρα 543 ασθενείς με ΣΔ ΙΙ και ΣΝ Τυχαιοποίηση σε Glimepiride ή Pioglitazone για 8 μήνες Έλεγχος εξέλιξης αθηρωματικής διαδικασίας με μέτρηση του ΡΑV (Per cent Atheroma Volume) με IVUS αρχή και τέλος της μελέτης Η μέση PAV αυξήθηκε 0,73% στην ομάδα της Glumeripide Η μέση PAV μειώθηκε 0,16% στην ομάδα της Pioglitazone Η διαφορά PAV μεταξύ των 2 ομάδων στατ. σημαντική: P < 0,002 Η ομάδα της Pioglitazone συγκριτικά με την ομάδα Glimepiride παρουσίασε: Μεγαλύτερη μείωση της A1C (0.55% vs 0.36% p=0.03) Μεγαλύτερη μείωση των TG (16.3mg% vs 3mg% p<0.01) Μεγαλύτερη αύξηση της HDL (5.7mg vs 0.9mg% p<0.05) Μείωση των επιπέδων ινσουλίνης (έναντι αύξηση στην ομάδα της Glimepiride):p<0,001 JAMA 2008;299:1561-73

Ο κίνδυνος θνησιμότητας στα άτομα με διαβήτη σε σχέση με το είδος αντιδιαβητικής αγωγής Αναδρομική UK μελέτη (1990 2005), 92000 άτομα με ΣΔ ΙΙ Θνησιμότητα BMJ 2009;339:b 4731

Ο Συνδυασμός μετφορμίνης και γλιταζόνης στο ΣΔτ2 μετά Ο.Ε.Μ μειώνει τη θνητότητα 8872 acute MI patients, mean age 76.4 years, discharged on glucose-lowering medication No insulin sensitizer (n = 6641) Thiazolidinediones (n = 1273) (n = 819) TZD MET (n = 139) 1.00 0.95 0.95 Proportion of patients 0.90 0.90 surviving 48% Relative risk reduction 0.85 0.85 0.80 0.80 0 50 50 50 100 150 200 200 250 100 150 250 200 150 100 Days from discharge 300 300 350 Inzucchi SE et al. Diabetes Care. 2005;28:1680-9.

Proactive: Σχεδιασμός Προοπτική, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη Πληθυσμός: 5238 άτομα με Σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου 320 ερευνητικά κέντρα, 19 Ευρωπαϊκές χώρες Διάρκεια παρακολούθησης: 3 χρόνια Actos (15-45 mg) στην υπάρχουσα θεραπεία Υπάρχουσα Θεραπεία πχ. δίαιτα, Σουλφ/ρία, μετφορμίνη, Ινσουλίνη Placebo στην υπάρχουσα θεραπεία Πρωταρχικά καταληκτικά σημεία: Ο χρόνος από τη χρονική στιγμή ένταξης έως την εμφάνιση ενός από τα παρακάτω: Θάνατος από οποιοδήποτε αίτιο, μη θανατηφόρο ΕΜ, ΑΕΕ, μείζων ακρωτηριασμός κάτω άκρων (πάνω από το επίπεδο των σφυρών), Οξύ στεφανιαίο σύνδρομο

PROactive: μη στατιστικά σημαντική διαφορά στο πρωτεύον σύνθετο τελικό σημείο* Kaplan Meier event rate 0.25 Μείωση Σχετικού Κινδύνου: 10% 0.20 Εικονικό Φάρμακο (572 επεισόδια) Πιογλιταζόνη (514 επεισόδια) 0.15 P = 0.095 0.10 0.05 0.0 N σε κίνδυνο 0 : 5238 6 5018 12 18 24 4786 4619 4433 Χρόνος από Τυχαιοποίηση (μήνες) 30 36 4268 693 (228) * Όλες οι αιτίες θανάτου, μη θανατηφόρων εμφραγμάτων του μυοκαρδίου (εκτός από σιωπηλό), αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια, ακρωτηριασμοί κάτω άκρου, οξύ στεφανιαίο σύνδρομο, καρδιαγγειακή επέμβαση συμπεριλαμβανομένης αρτηριοστεφανιαίας παράκαμψης ή στεφανιαίας αγγειοπλαστικής, επαναγγείωση κάτω άκρου, Πιογλιταζόνη έναντι εικον. Φαρμάκου Σ.Κ: 0.90; 95% CI: 0.80 1.02. Dormandy JA, et al. Lancet 2005; 366:1279 1289.

PROactive: Στατιστικά σημαντική διαφορά στο πρωτεύον από τα δευτερεύοντα τελικά σημεία (Θάνατος/ Ο.Ε.Μ. / Ε.Ε) Kaplan Meier ποσοστό επεισοδίου 0.15 Μείωση Σχετικού Κινδύνου: 16% Εικονικό Φάρμακο (n = 358) Πιογλιταζόνη (n = 301) 0.10 P = 0.027 0.05 0.0 0 N at risk: 5238 6 12 18 24 30 36 5102 4991 4877 4752 4651 785 (256) Χρόνος από τυχαιοποίηση (μήνες) Πιογλιταζόνη vs. Εικονικό φάρμακο: HR: 0.84; 95% CI: 0.72 0.98 Dormandy JA, et al. Lancet 2005; 366:1279 1289.

H pioglitazone μειώνει σημαντικά τα μείζονα καρδιαγγειακά συμβάματα σε ασθενείς με ΣΔ και γνωστή Στεφανιαία Νόσο Proactive Study 28% J Am Cardiol. 2005;45:1925 1931

PROactive: Η πιογλιταζόνη μείωσε τον κίνδυνο εμφάνισης θανατηφόρου ή μη ΑΕΕ σε ασθενείς με προηγούμενο ΑΕΕ κατά 47% 47% HR Pioglitazone vs placebo : 0,53 p value 0,009 Wilcox R et al. Stroke 2007;38:865-873

Proactive: Οι πιθανοί παράγοντες που συνέβαλλαν στην σημαντική βελτίωση Pioglitazone Placebo Difference with Pio P A1C (% of Hb) -0.8-0.3-0.5 <0.0001 Triglycerides (% of baseline) -11.4 1.8-13.2 <0.0001 LDL cholesterol (% of baseline) 7.2 4.9-2.3 0.003 HDL cholesterol (% of baseline) 19.0 10.1 8.9 <0.0001 Syst BP (mm Hg) -9.5-4.2-3.0 <0.0001 Can t distinguish direct from indirect vascular effect Dormandy JA et al. Lancet 2006; 366: 1279-89

Ο κίνδυνος CVD συμβαμάτων από την θεραπεία με pioglitazone σε διαβητικούς ασθενείς τύπου ΙΙ σε σχέση με control διαβητικούς Μετανάλυση 19 RCTs: 16390 ΣΔΙΙ M. Lincoff et al JAMA 2007;298: 1180

PROactive: Δεν παρατηρήθηκε αύξηση της θνησιμότητας από καρδιακή ανεπάρκεια Πιογλιταζόνη Placebo Καρδιακή Ανεπάρκεια (με νοσηλεία) Καρδιακή ανεπάρκεια (θάνατος) Ισχαιμικά επεισόδια p 149 (5.7%) 108 (4.1% ) 0.007 25 (0.96%) 22 (0.84%) NS 34.9% 47.2% 0.025 Data from the PROactive 08 Study Diabetes Care 30:2773, 2007

TZDs(Pioglitazone) και καρδιακή ανεπάρκεια Αναμφισβήτητη η σημαντική σχέση μεταξύ TZDs και καρδιακής ανεπάρκειας Η καρδιακή ανεπάρκεια που προκαλούν τα TZDs προκύπτει σαν αποτέλεσμα υπερφόρτωσης υγρών, διαστολής του εξωκυττάριου όγκου. Δεν προκύπτει τοξική βλάβη των TZDs στο μυοκάρδιο και εξ αυτής της βλάβης ανάπτυξη Κ.Α. Το περιφερειακό οίδημα κάτω άκρων είναι το κατ εξοχήν προειδοποιητικό κλινικό σύμπτωμα που προηγείται της εμφάνισης συμπτωμάτων Κ.Α.

Ασθενείς Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2: Γλυκαιμική ρύθμιση και καρδιαγγειακό όφελος με ένα αντιδιαβητικό δισκίο Ινσουλινοαντίσταση και TZDs Πιογλιταζόνη: Δεδομένα αποτελεσματικότητας και ασφάλειας Πιογλιταζόνη και NAFLD NASH και ΧΝΝ Πιογλιταζόνη και καρδιαγγειακές επιδράσεις Νέα δεδομένα Συμπερασματικά

Η επίδραση της θεραπείας με TZDs σε φλεγμονώδεις παράγοντες στον ΣΔΙΙ Μετανάλυση 27 RCTs CRP MMP-9 R. Chen et al PLOS ONE 2015

Η επίδραση της θεραπείας με TZDs σε προθρομβωτικούς παράγοντες στον ΣΔΙΙ Μετανάλυση 27 RCTs PAI-1 Fibrinogen R. Chen et al PLOS ONE 2015

PROACTIVE: Η 6ετής μελέτη παρακολούθησης μετά την RCT μελέτη: Τα πρωτογενή και δευτερογενή καταληκτικά σημεία Ε. Erdamann et al Diabetes, Obesity and Metabolism 2014;16:63-74

PROACTIVE: 6ετής μελέτη παρακολούθησης μετά το τέλος της RCT: Ο κίνδυνος καρκίνου Ε. Erdamann et al Diabetes, Obesity and Metabolism 2014;16:63-74

Πιογλιταζόνη vs ινσουλινοθεραπεία στο ΣΔΙΙ: Η επίδραση στη θνησιμότητα Αναδρομική μελέτη 56536 ΣΔΙΙ. Fu=8 έτη HR= 0,33 J. Yang et al Current Medical Research & Opinion 2014

Έναρξη βασικής ινσουλινοθεραπείας σε αρρύθμιστους διαβητικούς τύπου ΙΙ με συνέχιση η μή της pioglitazone: Η αποτελεσματικότητα και η πρόσκτηση βάρους Fu=13 Μήνες Pioglitazone Pioglitazone Pioglitazone Μ. Mojjtahedzadeh et al J. of Diab. And its compl. 2015

Exenatide pioglitazone metformin vs συμβατική αγωγή σε νεοδιαγνωσμένους διαβητικούς: η αποτελεσματικότητα EDICT study, FU= 2 έτη Diabetes Obesity and Metabolism 2015;17:268-275

Exenatide pioglitazone metformin vs συμβατική αγωγή σε νεοδιαγνωσμένους διαβητικούς: Ο χρόνος αστοχίας της θεραπείας (HbA1c > 6,5%) EDICT study, FU= 2 έτη Diabetes Obesity and Metabolism 2015;17:268-275

Volume 17, Issue 03, Pages: 268 275 Conventional Triple Therapy Therapy 87% 90% 46% 15% Edema 1.3% 5.3% GI side effects 21% 33% 1 0-1,2 kg 4,1 kg Any adverse event Hypoglycemia Cancer Σωματικό Βάρος 0 0 The most common adverse event was hypoglycaemia, reported by 46 and 14% Fractures of participants receiving conventional and triple therapy, respectively. The overall frequency of hypoglycaemic events was greater in participants receiving conventional therapy (2.2 vs. 0.31 events/participant per year; p<0.0001).

Υes, we still need pioglitazone for the treatment of T2DM. 1. H Πιογλιταζόνη παραμένει ένα αποτελεσματικό και χρήσιμο φάρμακο έχοντας έναν μοναδικό μηχανισμό δράσης : αυξάνοντας την ευαισθησία στην ινσουλίνη 2. Κανένα από τα νεότερα αντιδιαβητικά φάρμακα δεν στοχεύουν την αντίσταση στην ινσουλίνη Schernthaner G et al. Dia Care 2013;36:S155-S161

Επιπλέον Οφέλη της πιογλιταζόνης : Σύγκριση με σουλφονυλουρίες και αναστολείς DPP-4 και SGLT-2 Δράσεις Πιογλιταζόνη Λειτουργία β-κυττάρων Αντίσταση στην ινσουλίνη Επίδραση στα λιπίδια Σουλφ/ρίες Αναστ. DPP-4 Αναστ. SGLT-2 ΟΧΙ ΟΧΙ ΟΧΙ ΟΧΙ ΟΧΙ ΟΧΙ ΟΧΙ Μακροχρόνια αποτελεσματικότητα ΟΧΙ?????? Μείωση καρδιοαγγειακού κινδύνου???????

Πλεονεκτήματα συνδυασμού μετφορμίνης/γλιταζόνης (TZDs) Μείωση αντίστασης ινσουλίνης (κυρίως TZDs) Ασκείται καρδιοπροστασία (MET/TZDs)? Προστασία β-κυττάρου (TZDs)Καλύτερη επίτευξη ρύθμισης και διατήρηση μακροχρόνια (TZDs) Δυνατότητα επιθετικής /ενωρίς ρύθμισης με λιγότερες παρενέργειες για μείωση επιπλοκών κόστος. ΌΧΙ υπογλυκαιμίες Ελαχιστοποίηση αύξησης βάρους (ΜΕΤ)

Μελέτη ECLA Συμμόρφωση n=1618 σε μονοθεραπεία που άλλαξαν: ή σε συνδυασμό σταθερής δοσολογίας Μετφ.-Πιογλιταζόνης ή σε συνδυασμό ξεχωριστών δισκίων B. Karamanos et al Curr Med Res Opinion 2011; 27(2): 303 313

Γιατί είναι σημαντική η αύξηση της συμμόρφωσης με την αγωγή; Αύξηση της συμμόρφωσης με τη θεραπεία= μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα Schectman J. et al, Diabetes Care 25:1015 1021, 2002

Διαβήτης Τύπου 2: Η Πρόκληση του 2ου θερ/κού βήματος Όχι στη Συντηρητική και αναποτελεσματικη αντιμετώπιση του διαβητικού ασθενούς Στόχευση στην μείωση της ιστικής ινσουλινοαντίστασης και στην διατήρηση λειτουργίας των βκυττάρων Ανάγκη αιτιολογικής αποτελεσματικής θεραπείας Πιογλιταζόνη Πρόληψη / καθυστέρηση εμφάνισης των Μικροαγγειακών αλλά και των καρδιαγγειακών επιπλοκών Στόχευση σε αγωγές που βελτιώνουν την γλυκαιμική αλλά και την πολυπαραγοντική ρύθμιση

Ευχαριστώ για την προσοχή σας!!!!!! Μικρολίμανο, Πειραιάς Λευκός Πύργος, Θεσσαλονική