ΓΕΝΕΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΣΤΗΝ ΙΦΝΕ Μ. ΜΥΛΩΝΑΚΗ Γαστρεντερολόγος Τ. Επιμελήτρια Α Γενικό Κρατικό Νοσοκομείο Νίκαιας
Altered gut immunity Infections, antibiotics, diet.. Clinical heterogeneity Gaya et al. Lancet 2006;367:1271-84
Διαταραχές του ανοσολογικού συστήματος του βλεννογόνου Επιθηλιακός φραγμός Αύξηση της διαπερατότητας του βλεννογόνου Αύξηση των προσκολλημένων βακτηριδίων Μείωση της έκφρασης των defensins.. Κληρονομική ανοσία (Nods, TLRs) Επίκτητη ανοσία (Th1, Th2, Treg, Th 17) Cobrin GM, Arbeu MT. Immunological review 2005; 206: 277
Κληρονομική ανοσία
Επίκτητη ανοσία: Th1, Th2 & Th 17 Mangan PR,et al. Nature 2006; 441:231 4. Steinman L. Nat Med 2007;13:139 45
ΕΠΙΘΗΛΙΑΚΟΣ ΦΡΑΓΜΟΣ ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ Abraham C et al. N Engl J Med 2009; 361
Συμμετοχή γενετικών παραγόντων Επιδημιολογικές μελέτες Οικογενής επίπτωση CD: 30x, UC: 10x Οικογενειακό ιστορικό σε 10-20% των ασθενών επίπτωση σε μονοζυγωτικούς vs διζυγωτικούς διδύμους Crohn: 50% vs 8%, UC: 15% vs 4% Φυλετικές και εθνικές διαφορές στην εμφάνιση των μεταλλάξεων (SNPs) Probert et al. Gut 1993 Low et al. Inflamm Bowel Dis; 2009 Brant SR et al. Inflamm Bowel Dis 2011; 17: 1-2
Σκοπός των γενετικών μελετών Ανακάλυψη υπεύθυνων γονιδίων Κατανόηση των μηχανισμών Ανακάλυψη φαρμάκων Φαρμακογενετική Ανεύρεση προγνωστικών δεικτών Πρόληψη των νοσημάτων
ΕΠΙΘΗΛΙΑΚΟΣ ΦΡΑΓΜΟΣ ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ ΥΓΙΕΙΣ vs ΑΣΘΕΝΕΙΣ Abraham C et al. N Engl J Med 2009; 361
Single Nucleotide Polymorphism (SNP)
ΜΕΛΕΤΕΣ ΣΥΝΔΕΣΗΣ
2007: The Year of GWA Studies Hokusai, K. The Great Wave
Genome-wide-association studies (GWAS)
ΕΞΕΛΙΞΗ ΤΩΝ ΓΕΝΕΤΙΚΩΝ ΜΕΛΕΤΩΝ
CARD15/NOD2 SNP8 SNP12 SNP13 Hugot J-P et al. Nature 2001; 411: 599 Ogura Y et al. Nature 2001; 411: 603
ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ NOD2/CARD15 Khor B et al. Nature 2011; 74: 307
Παθογένεια ΙΦΝΕ: NOD2 Απώλεια της λειτουργίας του γονιδίου (?) Φορείς μετάλλαξης NOD2 2-4x κινδύνου ν. Crohn Φορείς 2 μεταλλάξεων NOD 2 20-40 x κινδύνου ν. Crohn Εντόπιση της νόσου στον τελικό ειλεό.
A Genome Wide Association Study identifies IL23 as an Inflammatory Bowel Disease Gene. > 500 περιστατικά με Crohn ειλεού και μάρτυρες GWAS: ελέγχθησαν 300,000 SNPs IL23R SNP rs11209026: κινδύνου ανάπτυξης ν. Crohn Χρωμόσωμα 1p31 Duerr RH, Taylor KD, Brant SR et al. Science 2006; 314: 1461
Αυτοφαγία & παθογένεια νόσου Crohn Αυτοφαγοσώματα-αυτολυσοσσώματα-φαγοκυττάρωση Μηχανισμός αντιμετώπισης της πείνας των κυττάρων Βασικός βιολογικός μηχανισμός ομοιόστασης Απομάκρυνση κατεστραμμένων οργανυλλίων Περιορισμός ενδοκυττάριων βακτηριδίων Yoshimori T. Cell 2007;128: 833 Xu Y, et al. Immunity 2007; 27: 135
Μηχανισμός Αυτοφαγίας A Genome-Wide Association Scan of nondynonymous SNP identifies a susceptibility variant for Crohn s disease in ATG16L1 Genome Wide Association study identifies new susceptibility loci for Crohn s Disease and implicates autophagy in disease pathogenesis Sequence variants in the autophagy gene IRGM and multiple other replicating loci contributes to Crohn s disease susceptibility Hampe J, Franke A, Rosential P, et al. Nature Genetics 2007; 39 Rioux JD, Xavier RJ, Taylor KD, et al. Nat Genet 2007; 39: 596-604. Parkes M et al. Nature Genetics 2007; 39 (7): 830
ATG16L1- IRGM-NOD 2
Inflammatory Bowel Disease and Mutations Affecting the Interleukin-10 Receptor Erik-Oliver Glocker N Engl J Med 2009; 361:2033-2045
Host microbe interactions have shaped the genetic architecture of inflammatory bowel disease Μετανάλυση 15 μελετών 75.000 άτομα (25.000 νέα περιστατικά) Immunochip: 200K SNPs 163 θέσεις αναγνωρίσθηκαν (71 νέες θέσεις) Jostins L et al.nature 2012; 491(7422): 119
ΓΟΝΙΔΙΑ - ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟΙ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ Khor B et al. Nature 2011;474: 307
Inherited determinants of Crohn s disease and ulcerative colitis phenotypes: a genetic association study 30.000 ασθενείς από 49 κέντρα Φαινοτυπικός έλεγχος Γονοτυπικός έλεγχος : 150,000 SNPs Έναρξη νόσου - εντόπιση της νόσου ( NOD2, MHC, 3p21) NOD2 : Crohn λεπτού εντέρου MHC : Crohn παχέος εντέρου MHC : εκτεταμένη ελκώδη κολίτιδα και κολεκτομή 8.1 HLA haplotype Cleynen I et al. Lancet 2016; 387: 156 67
Inherited determinants of Crohn s disease and ulcerative colitis phenotypes: a genetic association study Cleynen I et al. Lancet 2016; 387: 156 67
Φαρμακογενετική: εξατομικευμένη θεραπεία Θεραπεία ανάλογα με το γενετικό προφίλ Αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Καμία μετάλλαξη δεν έχει ικανοποιητική ειδικότητα και ευαισθησία με εξαίρεση αζαθειοπρίνη/ TPMT
Προληπτική Ιατρική