ΧΑΤΖΗΕΛΕΥΘΕΡΙΟΥ ΧΡΗΣΤΟΣ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ ΕΣΥ ΚΑΡΔΙΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΓΝ ΔΡΑΜΑΣ

ΧΑΤΖΗΕΛΕΥΘΕΡΙΟΥ ΧΡΗΣΤΟΣ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ ΕΣΥ ΚΑΡΔΙΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΓΝ ΔΡΑΜΑΣ

ΚΑΝΕΝΑ

1. Χυλομικροναιμία (κληρονομική ή επίκτητη): τριγλυκεριδίων (>1000 mg/dl) (συσχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο οξείας παγκρεατίτιδας) 2. Οικογενής υπερχοληστερολαιμία α. Ομόζυγη (1/160.000-1/1.000.000 άτομα): LDL χοληστερόλης β. Ετερόζυγη (1/200-500 άτομα): LDL χοληστερόλης 3. Μικτή υπερλιπιδαιμία α. Οικογενής μικτή (1/300 άτομα): LDL χοληστερόλης, τριγλυκεριδίων, HDL χοληστερόλης β. Οικογενής δυσβηταλιποπρωτεϊναιμία (νόσος των λιποπρωτεϊνικών καταλοίπων) (1:10.000 άτομα): LDL χοληστερόλης, τριγλυκεριδίων, HDL χοληστερόλης 4. Οικογενής υπερτριγλυκεριδαιμία (1/2.000άτομα) τριγλυκεριδίων 5. Οικογενής μείωση της HDL χοληστερόλης: HDL χοληστερόλης

Δευτεροπαθείς δυσλιπιδαιμίες Σε ασθενείς με παθολογικές τιμές των λιπιδαιμικών παραμέτρων πρέπει να αποκλεισθούν οι δευτεροπαθείς δυσλιπιδαιμίες, δηλαδή οι διαταραχές του μεταβολισμού των λιπιδίων που οφείλονται σε άλλα νοσήματα ή φάρμακα: 1. Σακχαρώδης διαβήτης 2. Υποθυρεοειδισμός 3. Χολόσταση 4. Χρόνια νεφρική νόσος-νεφρωσικό σύνδρομο 5. Παχυσαρκία 6. Κατάχρηση οινοπνεύματος 7. Φάρμακα που προκαλούν δυσλιπιδαιμία

Οικογενής υπερχοληστερολαιμία Οικογενής συνδυασμένη υπερλιπιδαιμία συνδυασμός στατίνης με εζετιμίμπη και/ή κολεσεβελάμη ΣΥΝΔΙΑΣΜΕΝΗ ΥΠΟΛΙΠΙΔΑΙΜΙΚΗ ΑΓΩΓΗ

Σπάνια διαταραχή (συχνότητα ετεροζύγων 1: 500) που οφείλεται σε δυσλειτουργία των LDL υποδοχέων Κληρονομείται με αυτοσωματικό επκρατούντα χαρακτήρα Προκαλεί πρώιμη αθηρωμάτωση πολύ πιθανή διάγνωση- οριστική 1) LDL:250-33O mg/dl αντιστοιχα 2) τενόντια ξανθώματα στον ασθενή ή σε 1ου βαθμού συγγενή Πιθανή διάγνωση -ετεροζυγωτία 1) LDL >190 mg/dl 2) οικογενειακό ιστορικό πρώιμης ΣΝ ή υπερχοληστερολαιμίας (>290 mg/dl)

Οικογενής συνδυασμένη υπερλιπιδαιμία Απαντάται στο 0,5-1% στο γενικό πληθυσμό Προκαλεί πρώιμη αθηρωμάτωση Εκδηλώνεται στο τέλος της εφηβείας ως 1) υπερχοληστερολαιμία 2) υπερτριγλυκεριδαιμία 3) μεικτή δυσλιπιδαιμία Ευμετάβλητος φαινότυπος στον ίδιο ασθενή Αυξημένη apob-100 Πιθανή η διάγνωση όταν υπάρχει θετικό οικογενειακό ιστορικό πρώιμης ΣΝ, δυσλιπιδαιμία (και δη απο Β >120 mg/dl) και δυσλιπιδαιμία σε τουλάχιστον 1 μέλος της οικογένειας

Τιμές τριγλυκεριδίων Φυσιολογικά <150 mg/dl Οριακή αύξηση 150-199 mg/dl Αυξημένα τριγλυκερίδια 200-499 mg/dl Πολύ αυξημένα τριγλυκερίδια 500 mg/dl Πανγκρεατιτις

Μικτή Αθηρογόνος Δυσλιπιδαιμία: Προφίλ λιπιδίων με βάση την EAS - Consensus paper, Atherosclerosis Suppl, Sep 2015

Αυξημένα Υπολείμματα VLDL Χαμηλή HDL-C Μικρές πυκνές LDL HYPERTRIGLYCERIDEMIA Μεταβολές πήξης Αυξημένο PAI-1 Αυξημένο Ινωδογόνο Αυξημένα Υπολείμματα Χυλομικρών PAI-1 = plasminogen activator inhibitor type 1. Source: Vascular Biology Working Group.

Liberopoulos E et al. Angiology 2011; Jun 15 Epub ahead of print

Οι διάφορες υποομάδες της LDL έχουν διαφορετικές ιδιότητες Πολύ μικρές Μικρές Μέτριες Μεγάλες Lp (a) Ελαττωμένη κάθαρση αίματος Μεγαλύτερη είσοδος στις αρτηρίες Γρηγορότερη οξείδωση Συνδιάζεται με το μεταβολικό σύνδρομο/σδ /παχυσαρκία Γενετικές επιδράσεις Πιο άφθονη υποομάδα στους υγιείς Πολλαπλά αθηρογόνα αποτελέσματα Πολύ ισχυρή γενετική επίδραση Η κατανομή των υποομάδων ποικίλλει ιδιαίτερα μεταξύ των ατόμων και είναι ανεξάρτητη της LDL-C

Relative Risk 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0 Men Women n = 5127 50 100 150 200 250 300 350 400 TG Level (mg/dl) Castelli WP. Am J Cardiol. 1992;70:3H-9H.

Groups CHD Cases Duration of follow-up 10 years 5902 <10 years 4256 Sex Male 7728 Female 1994 Fasting status Fasting 7484 Nonfasting 2674 Adjusted for HDL Yes 4469 No 5689 *Individuals in top vs bottom third of usual log-tg values; adjusted for at least age, sex, smoking status, and lipid concentrations; also adjusted for BP (in most studies). 1 1.72 (1.56-1.90) 2 CHD Risk Ratio* (95% CI) N = 262,525 Sarwar N, et al. Circulation. 2007;115:450-458.

Relative CHD Risk Η Non HDL-C ανώτερη της LDL-C στην πρόβλεψη του καρδιαγγειακού κινδύνου Non HDL-C, mg/dl TG>200 mg/dl 2,5 <160 160-189 >190 Non-HDL=TC-HDL 2 Ο στόχος της non- HDL-C είναι 30mg μεγαλύτερος από αυτόν της LDL-C 1,5 1 0,5 0 <130 130-159 >160 LDL-C, mg/dl Liu J, et al. Am J Cardiol. 2006;98:1363-1368.

HDL-C σχετίζεται ανάστροφα με τον καρδιαγγειακό κίνδυνο Η συσχέτιση είναι ανεξάρτητη της LDL-C *Men aged 50-70 years CAD Risk After 4 Years* 3 2 1 0 100 160 220 LDL-C, mg/dl 25 45 65 85 HDL- C mg/ dl Castelli W. Can J Cardiol. 1988;4(suppl A):5a-10a.

Incidence, per 1000 in 6 Years Prospective Cardiovascular Münster (PROCAM) Study 120 100 80 60 110 186 events, 4.407 men aged 40 65 years 40 20 30 21 0 <35mg/dL 35-55mg/dL >55mg/dL HDL-C HDL-C=high-density lipoprotein cholesterol; CHD=coronary heart disease Adapted from Assmann G et al. In: Lipid Metabolism Disorders and Coronary Heart Disease: Primary Prevention, Diagnosis and Therapy Guidelines for General Practice. 2nd ed. Munich: MMV Medizin Verlag; 1993:19 67. Permission pending.

ΑντιμολυσματικήΔ ράση Ανάστροφη Μεταφορά Χοληστερόλης Κυτταρική Εκροή Χοληστερόλης Αντιθρομβωτική Δράση HDL Αντιφλεγμονώδης Δράση Αντιαποπτωτική Δράση Αντιοξειδωτική Δράση Επιδιόρθωση Ενδοθηλίου Αγγειοδιασταλτική Δράση Chapman MJ, et al. Curr Med Res Opin. 2004;20:1253-1268. Assmann G, et al. Ann Rev Med. 2003;53:321-341.

Στη μελέτη ACCORD LIPID, παρά την επίτευξη του στόχου της LDL-C <80mg/dL, οι ασθενείς με αθηρογόνο προφίλ είχαν 70% μεγαλύτερο κίνδυνο σε σχέση με αυτούς χωρίς αθηρογόνο προφίλ ACCORD Study Group. NEJM 2010, 362: 1563-74

Patients Experiencing Major CHD Events, % 40 CHD events occur in patients treated with statins 30 28.0 19.4 20 10 15.9 12.3 13.2 10.2 11.8 8.7 7.9 Placebo Statin 10.9 5.5 6.8 0 4S 1 LIPID 2 CARE 3 HPS 4 WOSCOPS 5 AFCAPS/ TexCAPS 6 N 4444 9014 4159 20 536 6595 6605 LDL -35% -25% -28% -29% -26% -25% Secondary High Risk Primary 14S Group. Lancet. 1994;344:1383-1389. 2LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;339:1349-1357. 3Sacks FM, et al. N Engl J Med. 1996;335:1001-1009. 4HPS Collaborative Group. Lancet. 2002;360:7-22. 5Shepherd J, et al. N Engl J Med. 1995;333:1301-1307. 6 Downs JR, et al. JAMA. 1998;279:1615-1622.

Event Rate (No Diabetes) Event Rate (Diabetes) On Statin On Placebo On Statin On Placebo HPS 1 * (CHD patients) 19.8% 25.7% 33.4% 37.8% CARE 2 19.4% 24.6% 28.7% 36.8% LIPID 3 11.7% 15.2% 19.2% 22.8% PROSPER 4 13.1% 16.0% 23.1% 18.4% ASCOT-LLA 5 4.9% 8.7% 9.6% 11.4% TNT 6 7.8% 9.7% 13.8% 17.9% *CHD death, nonfatal MI, stroke, revascularizations CHD death, nonfatal MI, CABG, PTCA CHD death and nonfatal MI CHD death, nonfatal MI, stroke CHD death, nonfatal MI, resuscitated cardiac arrest, stroke (80-mg vs 10-mg atorvastatin) MI = myocardial infarction; PTCA = percutaneous transluminal coronary angioplasty. 1. HPS Collaborative Group. Lancet. 2003;361:2005-2016. 4. Shepherd J, et al. Lancet. 2002;360:1623-1630. 2. Sacks FM, et al. N Engl J Med. 1996;335:1001-1009. 5. Sever PS, et al. Lancet. 2003;361:1149-1158. 3. LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;339:1349-1357. 6. Shepherd J, et al. Diabetes Care. 2006;29:1220-1226.

Οι μισοί διαβητικοί τουλάχιστον έχουν μικτή δυσλιπιδαιμια

Men* n A LDL Subclass Int Percent Diabetic 29 28 21 51 Nondiabetic 87 47 29 24 Women** Diabetic 54 34 30 36 Nondiabetic 543 85 9 6 B * Feingold KR et al. Arterioscler Thromb 1992; 12:1496-1502. ** Selby JV et al. Circulation 1993; 88:381-387.

1. Οικογενής μικτή υπερλιπιδαιμία 2. Παχυσαρκία 3. Μεταβολικό Σύνδρομο 4. Σ. Διαβήτης τύπου 2

Hellenic Journal of Atherosclerosis 2014;5(3): 151-163 ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΑ* ΜΗ ΕΠΙΤΕΥΞΗ ΣΤΟΧΟΥ ΓΙΑ ΤΗΝ LDL CHOL ΣΤΑΤΙΝΗ** ΕΠΙΤΕΥΞΗ ΣΤΟΧΟΥ ΓΙΑ ΤΗΝ LDL CHOL ΤΙΤΛΟΠΟΙΗΣΗ ΤΗΣ ΔΟΣΗΣ ΤΗΣ ΣΤΑΤΙΝΗΣ*** ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΑ ΤΡΙΓΛΥΚΕΡΙΔΙΑ ΚΑΙ HDL CHOL CHOL ΥΨΗΛΑ ΤΡΙΓΛΥΚΕΡΙΔΙΑ ΚΑΙ ΧΑΜΗΛΗ HDL CHOL ΜΗ ΕΠΙΤΕΥΞΗ ΣΤΟΧΟΥ ΓΙΑ ΤΗΝ LDL CHOL ΣΤΑΤΙΝΗ + ΦΑΙΝΟΦΙΜΠΡΑΤΗ ΣΤΑΤΙΝΗ + ω-3 ΛΙΠΑΡΑ ΟΞΕΑ ΣΤΑΤΙΝΗ + ΕΖΕΤΙΜΙΜΠΗ ΣΤΑΤΙΝΗ + ΚΟΛΕΣΕΒΕΛΑΜΗ ΕΠΙΤΕΥΞΗ ΣΤΟΧΟΥ ΓΙΑ ΤΗΝ LDL CHOL, ΤΑ ΤΡΙΓΛΥΚΕΡΙΔΙΑ ΚΑΙ ΤΗΝ HDL CHOL ΜΕΓΙΣΤΟ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΟ ΟΦΕΛΟΣ *Αν τριγλυκερίδια νηστείας >500 mg/dl συνιστάται η άμεση χορήγηση μίας φιμπράτης ή/και ω-3 λιπαρών οξέων **Για την επίτευξη του στόχου της αγωγής συνιστάται η χορήγηση μιας στατίνης σε δόση που αναμένεται να επιτύχει το στόχο της θεραπείας ***Κάθε διπλασιασμός της δόσης μίας στατίνης οδηγεί σε 6% περαιτέρω ελάττωση της LDL CHOL

1. Η non-hdl χοληστερόλη=ολική χοληστερόλη HDL χοληστερόλη προτείνεται ως δευτερεύων στόχος της υπολιπιδαιμικής αγωγής. 2. Η μείωση των τριγλυκεριδίων (<150 mg/dl) και η αύξηση της HDL χοληστερόλης (>40 mg/dl για άνδρες και >50 mg/dl για γυναίκες) θεωρούνται επιθυμητοί στόχοι της υπολιπιδαιμικής αγωγής. Ο στόχος όσον αφορά την non-hdl χοληστερόλη είναι κατά 30 mg/dl υψηλότερος του στόχου όσον αφορά την LDL χοληστερόλη.

ESC/EAS Guidelines for the management of the dyslipidaemias Eur Heart J (2011) 32, 1769-1818

There is no evidence to support continued use of specific LDL-C and/or non high-density lipoprotein cholesterol (non HDL-C) treatment targets. Nonstatin therapies, whether alone or in addition to statins, do not provide acceptable ASCVD risk reduction benefits compared to their potential for adverse effects in the routine prevention of ASCVD.

Cases Reported per Million Prescriptions 10 9 8 7 6 8.6 5 4 15-Fold Increase 3 2 1 0 0.58 Fenofibrate Gemfibrozil *Excludes cases involving cerivastatin. Jones PH et al. Am J Cardiol. 2005;95:120-122.

Ιδιότητες Φαινοφιμπρατης Υπολειπόμενος Καρδιαγγειακός Κίνδυνος

Athyros VG, et al. Atherosclerosis 2001 155;263 264

Jones PH, et al. Atherosclerosis 2009 May;204:208-15.

Goldberg AC, et al. Am J Cardiol 2009 103(4):515-22.

The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Lipid Trial ACCORD Lipid was sponsored by the NIH. The fenofibrate used for study was provided by Abbott Laboratories.

ACCORD Lipid The only placebo-controlled, double-blind arm of the ACCORD Programme Simvastatin 20-40 mg + Fenofibrate 160 mg** (n=2,765) 5,518 patients with T2DM Simvastatin 20-40 mg* Simvastatin 20-40 mg + Placebo (n=2,753) Month 1 Mean 4.7-year follow-up LMA: lipid-modifying agent *According to patients LDL-C levels and CVD history **Bioequivalent to 200 mg micronised and 145 mg nanocrystal. Patients whose egfr was 30-50 ml/min/1.73 m 2 received a lower dose of fenofibrate, corresponding to 1/3 of the normal daily dose Ginsberg HN et al. Am J Cardiol 2007;99(12A):56i-67i. ACCORD Study Group. N Engl J Med. 2010. Epub.

Η Φαινοφιβράτη μειώνει τον κίνδυνο σε ασθενείς με αθηρογόνο προφίλ και ρυθμισμένη LDL <80mg/dl Η ACCORD ήταν μία μεγάλη μελέτη με 3 σκέλη: LIPID, BP και DIABETES Ο πληθυσμός ήταν ετερογενής (TG 60-300) και ήταν αδύνατο να φανεί το όφελος της φαινοφιβράτης. Παρόλα αυτά έδειξε 8% μείωση συμβάντων (p>0,05) Για το λόγο αυτό πρό-αποφασίστηκε να αναλυθούν καθορισμένες ομάδες με συγκεκριμένα χαρακτηριστικά Η ομάδα που έδειξε το όφελος ήταν αυτή που είχε TG>200 και HDL <40 ACCORD Study Group. NEJM 2010, 362: 1563-74

ACCORD Lipid Subgroup Simvastatin + Fenofibrate Simvastatin % of events (no. in group) Overall 10.52 (2,765) 11.26 (2,753) LDL cholesterol and HDL 34 mg/dl All others Glycated hemoglobin 8.0% 8.1% 12.37 (485) 10.11 (2264) 8.69 (1,324) 12.20 (1,435) Hazard ratio (95% CI) P value for interaction 84 mg/dl 9.38 (938) 12.23 (891) 85-111 mg/dl 9.85 (934) 11.17 (922) 112 mg/dl 12.43 (877) 10.57 (927) 0.12 HDL cholesterol 34 mg/dl 12.24 (964) 15.56 (906) 35-40 mg/dl 10.12 (860) 9.47 (866) 41 mg/dl 9.08 (925) 8.99 (968) 0.24 Triglycerides 128 mg/dl 9.88 (891) 11.29 (939) 129-203 mg/dl 10.50 (924) 9.86 (913) 204 mg/dl 11.13 (934) 12.84 (888) 0.64 Triglyceride-HDL cholesterol combination Triglyceride 204 mg/dl 17.32 (456) 10.11 (2284) 0.06 10.56 (1,335) 11.94 (1,415) 0.20 0 Simvastatin + Fenofibrate better 1 2 Simvastatin better ACCORD Study Group. N Engl J Med March 14, 2010. Epub.

Proportion with Event ACCORD Lipid Patients in the dyslipidaemia subgroup had a 70% higher relative risk of major CV events* compared to those with TG <204 mg/dl and HDL >34 mg/dl, despite achieving a mean LDL-C of 80 mg/dl 18 16 14 12 Simvastatin Simvastatin + Fenofibrate 17.32% 4.95% ARR, RRR-31% 10 8 6 4 2 0 10.11% 10.11% TG <204 mg/dl, HDL >34 mg/dl (n=4,548) 12.37% TG 204 mg/dl + HDL-C 34 mg/dl (n=941) ARR: absolute risk reduction *Major CV events defined as CV death, nonfatal MI and nonfatal stroke ACCORD Study Group. N Engl J Med March 14, 2010. Epub.

Ασφάλεια συνδυασμού Φαινοφιβράτης - Στατίνης στη μελέτη ACCORD- Lipid Η προσθήκη φαινοφιβράτης σε στατίνη παρουσιάζει εφάμιλλο προφίλ ασφάλειας σε σχέση με τη μονοθεραπεία με στατίνη Ανεπιθύμητες Ενέργειες n (%) Φαινοφιβράτη + Σιμβαστατίνη (n=2765) Placebo + Σιμβαστατίνη (n=2753) P-value Μυϊκά άλγη / πόνοι 1110 (40,1%) 1115 (40,5%) 0,81 Μυϊκά άλγη / πόνοι με CPK > 5 X ULN* 7 (0,3%) 8 (0,3%) 0,79 Μυοσίτιδα/ Ραβδομυώλυση 4 (0,1%) 4 (0,1%) 1,00 Αύξηση ALT > 5x ULN 16 (0,6%) 6 (0,2%) 0,03 Κρεατινίνη > 1,5 mg/dl (γυναίκες) 235 (27,9%) 157 (18,7%) <0,001 Κρεατινίνη >1,3 mg/dl (άνδρες) 698 (36,7%) 350 (18,5%) <0,001 ACCORD Study Group. NEJM 2010, 362: 1563-74 * ULN = upper limit of normal

Σε μετά-ανάλυση των μελετών ACCORD, FIELD, BIP, HHS και VA-HIT, φάνηκε ότι οι ασθενείς με αθηρογόνο προφίλ είχαν μεγαλύτερο όφελος από την επίδραση της φιβράτης σε σχέση με την ομάδα ελέγχου -35% Στατιστικά σημαντική μείωση στεφανιαίων επεισοδίων στις ομάδες θεραπείας με φιβράτη (TG>204mg/dl και HDL<34 mg/dl) από ότι στην ομάδα ελέγχου που ήταν 6% και μη στατιστικά σημαντικό Sacks et al. N Engl J Med 2010; 363: 693

Επιπρόσθετες μειώσεις λιπιδίων μετά 3 μήνες στατίνη Μεταβολή (%) στην LDL-C, HDL-C, TG και non- HDL στη 12 η εβδομάδα (συνολικό λιπιδαιμικό προφίλ)

Study n. Description of Study and Population n Ref. 1 (Europe) 2 (USA) 12-week study with two treatment arms, double-blind, double-dummy in high-risk patients with mixed hyperlipidemia not controlled by pravastatin 40 mg monotherapy, and randomized to either Pravafenix or 40 mg of pravastatin,, Followed by an extension study of 52 week open-label. 12-week study, three treatment arms, double-blind, double-dummy in patients with mixed hyperlipidemia, uncontrolled with 40 mg pravastatin alone and randomized to either Pravafenix or 40mg of pravastatin or 160 mg of fenofibrate, Followed by an extension study of 12 week open-label. 248 1, 2 481 a 3 (Europe) 12-week study with two treatment arms, double-blind in patients with type 2 diabetes, hyperlipidemia, mixed, and without CVD, uncontrolled with simvastatin 20 mg monotherapy and randomized to either Pravafenix or 20 mg simvastatin Followed by an extension study of 12 week open-label. 291 3 4 (Europe) 5 (Europe) 12-week study with two treatment arms, double-blind patients with type 2 diabetes, mixed hyperlipidemia, and CVD which are not controlled with 20 mg of simvastatin alone, and were randomized to either Pravafenix + 10 mg of ezetimibe or 20 mg of simvastatin + 10 mg of ezetimibe, Followed by an extension study of 12 week open-label. 273 4 Safety study with 24-week, open-label, non-comparative, in patients with mixed hyperlipidemia, randomized to Pravafenix. 344 a CVD = cardiovascular disease n= number of radnomized patients 1. Am J Cardiol 2010; 106: 787-92; 2. Curr Med Res Opin 2011; 27: 2165-73; 3. Clin Ther 2011; 33: 1-12; 4. Diab Vasc Dis Res 2012; Jan 6: online a. the results of these studies have not yet been published

Μετά-ανάλυση της επίπτωσης των διαφόρων στατινών στη νέα εμφάνιση σακχαρώδους διαβήτη Στατίνη New onset diabetes mellitus (σχετικός κίνδυνος) PRAVA 40mg 0.70 4 ROSUVA 20mg 1.25 1 ATORVA 40mg (20mg) 1.37 (1.28) 3 LOVASTATIN 1.38 2 SIMVA 40mg (20mg) 1.44 (1.37) 3-30% +25% +37% +38% +44% P<0,05 P<0,05 P<0,05 P<0,05 P<0,05 1.Am J Cardiol 2013;111: 1123-1130 2.Drug Aging 2012;29: 49 3.Kuopio Study 4.WOSCOPS

PRAVAFENIX + Εζετιμίμπη έναντι σιμβαστατίνη + εζετιμίμπη σε ασθενείς πολύ υψηλού κινδύνου (Population ITT) 5 0-5 -10-15 -20-25 -30-21,2 * -19,8-24,7-25,1 * p=0.089 pravastatin 40mg / fenofibrate 160mg + ezetimibe 10mg (n=133) * * p=0.05 *** 3,5 0,5 p=0.066-22,8-8,2 p=0.007 3,0 0,8 p=0.063-15,7 HDL C-LDL C-HDL TG ApoA-I ApoB * ** * -18,1 * p=0.149 * p < 0,0001; ** p=0,01; *** p=0,03 (compared to baseline with simvastatin 20 mg) other p values are comparisons between groups Diab Vasc Dis Res 2012; Jan 6: online

PRAVAFENIX + Εζετιμίμπη έναντι σιμβαστατίνη + εζετιμίμπη σε ασθενείς πολύ υψηλού κινδύνου Efficacy phase Safety phase Pravastatin 40mg / Fenofibrate 160mg + Ezetimibe 10mg (n = 137) Simvastatin 20mg + Ezetimibe 10mg (n = 135) Pravastatin 40mg / Fenofibrate 160mg + Ezetimibe 10mg (n = 256) All AEs angina pectoris gastrointestinal Musculoskeletal respiratory Treatment-related AEs Serious AEs Severe treatment-related AE Discontinuation due to AEs rhabdomyolysis 14,6 % 1,5 % 5,1 % 2,2 % 0,7 % 6,6 % 2,2 % 0,7 % 3,6 % 0 14,1 % 0 3,0 % 0,7 % 3,7 % 3,0 % 0.7 % 0 1,5 % 0 10,2 % 0,4 % 1,2 % 1,6 % 2,0 % 1,2 % 0,8 % 0 1,2 % 0

Cumulative Incidence of Major Coronary Events (%) Yokoyama M, et al. Lancet 2007;369:1090-8. 4 3 19% 2 Control EPA 1 Hazard ratio = 0.81 (0.69 0.95) p = 0.011 0 0 1 2 3 4 5 Years 18,645 Japanese (70% women, mean age 61 years) randomized to statin alone or statin + EPA (1.8 g/d) and followed for 5 years

Probability Probability 11,300 post-mi patients were given usual care with or without 850 mg EPA+DHA for 3.5 years Total mortality reduced by 28% (p=0.027) Sudden death reduced by 47% (p=0.0136) 1,00 0,99 0,98 0,97 0,96 0,95 Days 1,00 0,99 0,98 0,97 0,96 Days 0.59 (0.36 0.97) p=0.037 Marchioli R et al. Circulation 2002;105:1897-1903. 0.72 (0.54 0.96) p=0.027 n-3 PUFA Control 0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 0.47 (0.22 0.99) p=0.048 0.53 (0.32 0.88) p=0.0136 n-3 PUFA Control 0,95 0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360

Established LDL-C Reasonable Evidence HDL-C Not Established Lp(a) OxidizedLDL Small dense LDL Triglycerides Homocystein e CRP Coagulability

ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ

Κυκλοφορεί ήδη ένας σταθερός συνδυασμός πραβαστατίνης (40 mg) - φαινοφιμπράτης (160 mg) που έχει ήδη δείξει ασφάλεια και αποτελεσματικότητα. Αναμένεται η κυκλοφορία και σταθερού συνδυασμού σιμβαστατίνης (20 ή 40 mg) με φαινοφιμπράτη (145mg)

Patients Experiencing Major CVD Events, % Less, but Still Unacceptably High 40 Statistically significant, but clinically inadequate CVD reduction 1 30 20 26,3 22,4 Standard statin therapy Intensive high-dose statin therapy 10 13,7 12,0 10,9 8,7 0 n LDL-C*mg/dL PROVE IT-TIMI 22 2 4162 IDEAL 3 8888 95 62 104 81 TNT 4 10,001 101 77 1Superko HR. Br J Cardiol. 2006;13:131-136. 2 Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504. 3Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445. 4LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435. *Mean or median LDL-C after treatment

5-Year Risk of Major CVD Events, % 10 8 LDL-C 70 mg/dl on Statin a,b (Treating to New Targets (TNT) Study) Case: HDL-C 32; LDL-C 67 on statin 6 4 2 HDL-C Quintiles, a mg/dl 0 Q1 <37 Q2 37 to <42 Q3 42 to <47 Q4 47 to <55 Q5 55 Hazard Ratio Versus Q1* 0.85 0.57 0.55 0.61 aon-treatment level (3 months statin therapy); n = 2661 bmean LDL-C, 58 mg/dl; mean TG, 126 mg/dl *P=.03 for differences among quintiles of HDL-C Barter P et al. New Engl J Med. 2007;357:1301-1310.

Event Rate, % Event Rate, % 30 HPS: Patients With Diabetes 16 CARDS (diabetes) 25 20 25.1 20.2 22% Risk Reduction 14 12 10 13.4 9.4 32% Risk Reduction 15 8 10 5 78% Residual Risk 6 4 2 68% Residual Risk 0 Placebo Simvastatin 0 Placebo Atorvastatin

9795 patients, Age 50-75 years, type 2 diabetes diagnosed after age 35 years, no clear indication for cholesterol-lowering therapy at baseline (total cholesterol 116-251 mg/dl, plus either total cholesterol to HDL ratio 4.0 or triglyceride >88.6 mg/dl Fenofibrate (200 mg daily) n=4895 Placebo N=4900 ESC 2005

Composite CHD death or nonfatal MI at 5 Years (% of treatment arm) 6% 4% 2% 5,2% p=0.16 5,9% The primary composite endpoint of CHD death or non-fatal MI was not significantly lower in the fenofibrate group compared to the placebo group. 0% Fenofibrate Placebo AHA 2005

CHD death or nonfatal MI at 5 year follow-up (% of treatment arm) 4% 2% 0% P=0.22 2,2% 1,9% CHD Death Fenofibrate P=0.01 3,2% 4,2% Non-fatal MI Placebo CHD death was not significantly different between treatment groups Nonfatal MI was significantly lower in the fenofibrate group compared with the placebo group. AHA 2005

Secondary Composite Endpoint of Total CV events at 5 year Follow-up 15% 10% 5% 0% 12,5% Fenofibrate p=0.035 13,9% Placebo The secondary composite endpoint of total CV events was significantly lower in the fenofibrate group compared to the placebo group (% of treatment arm) AHA 2005

The results of this study may have been confounded by uneven use of statins between the two groups as 17% of the placebo group was prescribed a statin during the trial compared with 7% in the fenofibrate group Although adjusting for statin use yields a statistically significant reduction in the primary endpoint (19%, p=0.01) this may slightly overestimate the effect for the fenofibrate group since the use of statins was not randomized In terms of adverse effects, the fenofibrate group showed small increases in pancreatitis (0.5% vs 0.8%, p=0.031) and pulmonary embolism (0.7% vs 1.1%, p=0.022) Although fenofibrate reduced triglycerides and LDL, there was virtually no increase shown in HDL AHA 2005

Ο υπολειπόμενος κίνδυνος οφείλεται στην παρουσία αυξημένων TG και χαμηλής HDL Στη μελέτη 4S, οι ασθενείς με μικτή δυσλιπιδαιμία είχαν 72% μεγαλύτερο κίνδυνο για μείζονα στεφανιαία επεισόδια από εκείνους με μεμονωμένη αύξηση της LDL-C Ballantyne CM et al. 4S. Circulation 2001;104:3046-3051

Number (%) of patients who achieved target values non-hdl-c < 130 mg/dl LDL-C < 100 mg/dl non-hdl-c < 130 mg/dl & LDL-C <100 mg/dl 70 * p=0.001; ** p<0.05 vs. simvastatin 20 mg 60 40 30 20 10 0 * 6 1 (42.4 %) 49 (34.0 %) ** 41 (28.5 %) 35 (24.1 %) 40 (27.6 %) 26 (17.9 %) 50 pravastatin 40 mg + fenofibrate 160 mg simvastatin 20 mg Clin Ther 2011; 33: 1-12

Η ήπια υπερτριγλυκεριδαιμία φαίνεται να αποτελεί ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου για ΣΝ (δεν υπάρχει ομοφωνία) Δεν υπάρχει επαρκής τεκμηρίωση για ύπαρξη κλινικού οφέλους από την ελάττωση των επιπέδων τους Η μεταγευματική υπερτριγλυκεριδαιμία φαίνεται να έχει μεγαλύτερη σημασία σε σχέση με τα τριγλυκερίδια νηστείας Υπάρχει σημαντική μεταβλητότητα των τιμών των τριγλυκεριδίων (>20% ενώ της χοληστερόλης 5-10%)

Major CVD Event Rate Trial N Control Drug RRR Primary Prevention HHS 1 * 292 13.0% 3.9% 71% FIELD 2 7664 10.8% 8.9% 19% Secondary Prevention BIP 3 1470 18.4% 14.1% 25% VA-HIT 4 769 29.4% 21.2% 32% P <.005.004.03.004 *Patients with TG >204 mg/dl and an LDL:HDL >5 (may or may not have had diabetes or metabolic syndrome). Patients with diabetes and no prior CVD. Patients with metabolic syndrome. Patients with diabetes. 1. Manninen V, et al. Circulation. 1992;85:37-45; 2. Keech A, et al. Lancet. 2005;366:1849-1861; 3. Tenenbaum A, et al. Arch Intern Med. 2005;165:1154-1160; 4. Rubins HB, et al. Arch Intern Med. 2002;162:2597-2604.

AC32 Adverse events, no. (%) Out of the ordinary severe muscle aches/pains: Regardless of CK Plus CK > 5 X ULN Plus CK > 10 X ULN Simvastatin + Fenofibrate (N=2765) Simvastatin + Placebo (N=2753) p value 1110 (40%) 1115 (41%) 0.81 7 (0.3%) 8 (0.3%) 0.79 1 (0.04%) 2 (0.07%) 0.56 Any non-hypoglycemic SAE 54 (2.0%) 43 (1.6%) 0.27 Any myopathy/myositis/ rhabdomyolysis SAE 4 (0.1%) 4 (0.1%) 1.00 Any hepatitis SAE 3 (0.1%) 0 (0.0%) 0.18 Any SAE attributed to lipid meds 27 (1.0%) 19 (0.7%) 0.24 ULN, upper limit of normal CK, creatine kinase SAE, serious adverse event ACCORD Study Group. N Engl J Med March 14, 2010. Epub.

(modified ITT population) pravastatin 40mg / fenofibrate160mg (n=144) simvastatin 20mg(n=145) 10 5 6,3 1,8 5,0 3,6 3,2 0-5 -10-15 -6,8-12,9 p=0,008-5,3-6,8 NS p=0,008 NS -8,9 NS -5,8-20 -25-30 -35 p<0.001 non-hdl-c LDL-C HDL-C TG ApoA-I ApoB -28,6 NS = Not significant Clin Ther 2011; 33: 1-12

(ITT Population) pravastatin 40mg / fenofibrate 160mg (n=120) pravastatin 40mg(n=119) 10 5 6,5 2,3 5,5 2,8 0-5 -10-6,1-5,9-2,0-3,8-15 -14,1-11,7-12,6-20 -25-22,6-30 -35 non-hdl-c LDL-C HDL-C TG ApoA-I ApoB Am J Cardiol 2010; 106: 787-92

ΡΟΣΕΓΓΙ

LDL ApoB* Λιποπρωτείνες που περιέχουν ApoB 1 LDL η πιο κοινή/η πιο σημαντική IDL VLDL /VLDL υπολείμματα Υπολείμματα Χυλομικρών Lp(a) *ApoB is a component of all lipoprotein particles currently considered atherogenic 2 Apo = apolipoprotein; IDL = intermediate-density lipoprotein; VLDL = very low-density lipoprotein; Lp(a) = lipoprotein (a) 1. Olofsson SO et al. Vasc Health Risk Manag. 2007;3:491-502. 2. Grundy SM. Circulation. 2002;106:2526-2529. 3. Kunitake ST et al. J Lipid Res. 1992;33:1807-1816. Images available at: http://www.mc.vanderbilt.edu/lens/article/?id=186&pg=999. Accessed January 2010. Adapted with permission.

Η μείωση των Apo B λιποπρωτεινών ελαττώνει την πιθανότητα διατήρησης της φλεγμονώδους διεργασίας Apo B lipoprotein particles Monocytes bind to adhesion molecules Blood Modification Smooth muscle Macrophage Inflammatory response Foam cell Tabas I et al. Circulation. 2007;116:1832-1844. Williams KJ et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1995;15:551-561. Hoshiga M et al. Circ Res. 1995;77:1129-1135. Williams KJ et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005;25:1536-1540. Merrilees MJ et al. J Vasc Res. 1993;30:293-302. Nakata A et al. Circulation.1996;94:2778-2786. Steinberg D et al. N Engl J Med. 1989;320:915-924.

ΜΕΛΕΤΕΣ-ΔΙΑΒΗΤΗΣ

Athyros VG, et al. Atherosclerosis 2001 155;263 264

Η αντιμετώπιση της μικτής υπερλιπιδαιμίας χρειάζεται συνδυασμό υπολιπιδαιμικών Ouwens M, et al. Current Medical Research & Opinion, 2015, 31:12, 2273-2285 Περίληψη χαρακτηριστικών προϊόντος

Farnier M, Steinmetz A, Retterstøl K, CsászárA. Clinical Therapeutics 2011; 33: 1-12