Φαρμακευτικές επιλογές στην αντιμετώπιση του ΣΔτ2 βασισμένες στην παθοφυσιολογία Από τη γνωστή τρόϊκα στη σύγχρονη οκτάδα

Φαρμακευτικές επιλογές στην αντιμετώπιση του ΣΔτ2 βασισμένες στην παθοφυσιολογία Από τη γνωστή τρόϊκα στη σύγχρονη οκτάδα Ν. Τεντολούρης Α' Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική και Ειδική Νοσολογία Πανεπιστημίου Αθηνών & Διαβητολογικό Κέντρο Γ. Ν. Α. Λαϊκό Διάλεξη Γαληνός, ΕΜΠΑΚΑΝ 2016

Δεν υπάρχει σύγκρουση συμφερόντων από την παρούσα παρουσίαση

Αντιδιαβητικά φάρμακα για τον διαβήτη τύπου 2 Κατηγορία Διγουανίδια Σουλφονυλουρίες Μεγλιτινίδες (γλινίδες) Θειαζολιδινεδιόνες (γλιταζόνες) Αναστολείς α-γλυκοσιδασών Αναστολείς DPP-4 (γλιπτίνες) Ανάλογα του GLP-1 (ινκρετινομιμητικά) Αναστολείς SGLT2 Ινσουλίνες Φάρμακα Μετφορμίνη Γλικλαζίδη, Γλιμεπιρίδη Ρεπαγλινίδη, νατεγλινίδη Πιογλιταζόνη Ακαρβόζη Σιταγλιπτίνη, Βιλδαγλιπτίνη, Σαξαγλιπτίνη, Λιναγλιπτίνη, Αλογλιπτίνη Εξενατίδη, λιραγλουτίδη, λιξισενατίδη, εξενατίδη LAR Δαπαγλιφλοζίνη, Εμπαγλιφλοζίνη, Καναγλιφλοζίνη Πολλές

Κατευθυντήριες οδηγίες αντιδιαβητικής αγωγής ΕΔΕ 2013 ΕΔΕ - 2013

Current antidiabetic treatment options and mode of action Liver Reduced glucose production Pancreatic β-cells Increased insulin secretion Sulfonylureas Glinides GLP-1 analogs (Glucose dependent) DPP-4 inhibitors (Glucose dependent) Metformin TZDs Therapeutic alternatives Muscle and adipose tissue Increased glucose uptake GLP-1 analogs DPP-4 inhibitors Intestine Reduced carbohydrate absorption Kidney Reduced glucose reabsorption SGLT-2 inhibitors Exercise & diet TZDs Metformin Adapted from: Inzucchi SE. JAMA 2002;287:360 372 Inzucchi SE, et al. Diabetes Care 2012;35:1364 1379 α-glucosidase inhibitors

ADA/EASD 2016 recommendations

Monotherapy Efficacy * Hypo risk Weight Side effects Me ormin Costs intolerance or contraindica on HbA1c 9% Dual therapy Efficacy * Hypo risk Weight Side effects Costs Healthy eating, weight control, increased physical activity & diabetes education Metformin high low risk neutral/loss GI / lactic acidosis low If HbA1c target not achieved after ~3 months of monotherapy, proceed to 2-drug combination (order not meant to denote any specific preference - choice dependent on a variety of patient- & disease-specific factors): Metformin + Sulfonylurea high moderate risk gain hypoglycemia low Metformin + Thiazolidinedione high low risk gain edema, HF, fxs low Metformin + DPP-4 inhibitor intermediate low risk neutral rare high Metformin + SGLT2 inhibitor intermediate low risk loss GU, dehydration high Metformin + GLP-1 receptor agonist high low risk loss GI high Metformin + Insulin (basal) highest high risk gain hypoglycemia variable Triple therapy Metformin + Sulfonylurea + If HbA1c target not achieved after ~3 months of dual therapy, proceed to 3-drug combination (order not meant to denote any specific preference - choice dependent on a variety of patient- & disease-specific factors): TZD Metformin + Thiazolidinedione + SU Metformin + DPP-4 Inhibitor + SU Metformin + SGLT-2 Inhibitor + SU Metformin + GLP-1 receptor agonist + SU Metformin + Insulin (basal) + TZD or DPP-4-i or DPP-4-i or TZD or TZD or TZD or DPP-4-i Uncontrolled hyperglycemia (catabolic features, BG 300-350 mg/dl, HbA1c 10-12%) Combination injectable therapy or or or SGLT2-i GLP-1-RA Insulin or or or SGLT2-i GLP-1-RA Insulin or or Basal Insulin + SGLT2-i Insulin or or DPP-4-i Insulin or or Insulin SGLT2-i GLP-1-RA If HbA1c target not achieved after ~3 months of triple therapy and patient (1) on oral combination, move to injectables, (2) on GLP-1 RA, add basal insulin, or (3) on optimally titrated basal insulin, add GLP-1-RA or mealtime insulin. In refractory patients consider adding TZD or SGL T2-i: Metformin + Mealtime Insulin GLP-1-RA Diabetes Care 2015;38:140-149; Diabetologia 2015;58:429-442 or or

Εξατομίκευση Εξατομικεύω τη θεραπεία: Προσαρμόζω τη θεραπεία σε κάθε ατομική περίπτωση Η εξατομίκευση απαιτεί δράση, συζήτηση με τον ασθενή, κρίση και ενέργεια Απαιτείται εξατομίκευση της θεραπευτικής αγωγής των στόχων της γλυκαιμικής ρύθμισης

Η ανάγκη για εξατομίκευση είναι συνέπεια: Της ύπαρξης πολλών διαφορετικών κατηγοριών φαρμάκων για τη θεραπεία του ΣΔτ2 Της καλύτερης γνώσης της παθοφυσιολογίας της νόσου Της γνώσης που έχει υπάρξει από μεγάλες μελέτες για τις ιδιαίτερες δράσεις των αντιδιαβητικών φαρμάκων Της γνώσης που υπάρχει για τους στόχους της γλυκαιμικής ρύθμισης Της συν-νοσηρότητας

Η πρόκληση της συν-νοσηρότητας Στην Ευρώπη, 24 έως 34% των ατόμων άνω των 65 ετών λαμβάνει 5 ή περισσότερα φάρμακα 1 Σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες, μία γυναίκα 79 ετών με ΧΑΠ, ΣΔ2, οστεοπόρωση, ΑΥ και οστεοαρθρίτιδα θα πρέπει να λαμβάνει 12 διαφορετικά φάρμακα, με τον αντίστοιχο κίνδυνο αλληλεπιδράσεων 2 1.Junius-Walker et al. (2007) Prevalence and predictors of polypharmacy among older primary care patients in Germany, Fam Pract, 24: 14 19. 2.Boyd et al. (2005) Clinical practice guidelines and quality of care for older patients with multiple comorbid diseases, JAMA, 294: 716 24.

Γνώση της νεφρικής λειτουργίας

Oral Class Mechanism Advantages Disadvantages Cost Biguanides Sulfonylurea s Meglitinides Activates AMPkinase (?other) Hepatic glucose production Closes K ATP channels Insulin secretion Closes K ATP channels Insulin secretion Extensive experience No hypoglycemia Weight neutral? CVD Extensive experience Microvascular risk Postprandial glucose Dosing flexibility Gastrointestinal Lactic acidosis (rare) B-12 deficiency Contraindications Hypoglycemia Weight Low durability? Blunts ischemic preconditioning Hypoglycemia Weight? Blunts ischemic preconditioning Dosing frequency Low Low Mod. TZDs PPAR-g activator Insulin sensitivity No hypoglycemia Durability TGs (pio) HDL-C? CVD events (pio) Table 1. Properties of anti-hyperglycemic agents Weight Edema/heart failure Bone fractures LDL-C (rosi) Low Diabetes Care 2015;38:140-149; Diabetologia 2015;58:429-442

Oral Class Mechanism Advantages Disadvantages Cost a- Glucosidase inhibitors DPP-4 inhibitors Bile acid sequestrants Dopamine-2 agonists Inhibits a- glucosidase Slows carbohydrate digestion / absorption Inhibits DPP-4 Increases incretin (GLP-1, GIP) levels Bind bile acids? Hepatic glucose production Activates DA receptor Alters hypothalamic control of metabolism insulin sensitivity No hypoglycemia Nonsystemic Postprandial glucose? CVD events No hypoglycemia Well tolerated No hypoglycemia LDL-C No hypoglyemia? CVD events SGLT2 Inhibits SGLT2 in Weight inhibitors proximal nephron No hypoglycemia Table 1. Properties Increases of anti-hyperglycemic glucosuria BP agents Gastrointestinal Dosing frequency Modest A1c Angioedema / urticaria? Pancreatitis? Heart failure Gastrointestinal Modest A1c Dosing frequency Modest A1c Dizziness, fatigue Nausea Rhinitis GU infections Polyuria Volume Mod. High High High High Diabetes Care 2015;38:140-149; Diabetologia 2015;58:429-442

Injectable Class Amylin mimetics GLP-1 receptor agonists Insulin Mechanism Advantages Disadvantages Cost Activates amylin receptor glucagon gastric emptying satiety Activates GLP-1 R Insulin, glucagon gastric emptying satiety Activates insulin receptor Myriad Weight Postprandial glucose Weight No hypoglycemia Postprandial glucose Some CV risk factors Universally effective Unlimited efficacy Microvascular risk Table 1. Properties of anti-hyperglycemic agents Gastrointestinal Modest A1c Injectable Hypo if insulin dose not reduced Dosing frequency Training requirements Gastrointestinal? Pancreatitis Heart rate Medullary ca (rodents) Injectable Training requirements Hypoglycemia Weight gain? Mitogenicity Injectable Patient reluctance High High Variabl e Diabetes Care 2015;38:140-149; Diabetologia 2015;58:429-442

Εξατομίκευση της αντιδιαβητικής αγωγής 15

Κριτήρια επιλογής αντιδιαβητικής αγωγής Αποτελεσματικότητα Υπογλυκαιμίες Επίδραση στο σωματικό βάρος Ανεπιθύμητες ενέργειες Κόστος 18

Αποτελεσματικότητα αντιδιαβητικών φαρμάκων ως μονοθεραπεία Παρεμβάσεις Αναμενόμενη της HbA1c Δίαιτα και άσκηση 1.0-2.0 Μετφορμίνη 1.0-2.0 Σουλφονυλουρίες 1.0-2.0 Αναστολείς α-γλυκοσιδασών 0.5-0.8 Γλινίδες 0.5-1.5 Γλιταζόνες 0.5-1.4 DPP-4 0.5-0.8 GLP-1 ανάλογα 1.0-1.5 Αναστολείς SGLT2 0.6-1.0 Ινσουλίνη 1-3.6 ΕΔΕ 2013, Ann Intern Med 2011; 154: 602 613

Effect of noninsulin antidiabetic drugs added to metformin therapy on glycemic control, weight gain, and hypoglycemia in type 2 diabetes % change in HbA1c No. of trials WMD (95% CI) All groups 20-0.79 (-0.90 to -0.68) Sulfonylureas 3-0.79 (-1.15 to -0.43) Glinides 2-0.71 (-1.24 to -0.18) TZDs 3-1.0 (-1.62 to -0.38) AGIs 2-0.65 (-0.11to -0.19) DPP-4 inhibitors 8-0.79 (-0.94 to -0.63) GLP-1 analogs 2-0.99 (-1.19 to -0.78) n=11.198 Phung QJ wt al. Effect of noninsulin antidiabetic drugs added to metformin therapy on glycemic control, weight gain, and hypoglycemia in type 2 diabetes. JAMA 2010; 303: 1410-8

ADA 2016 Συστάσεις θεραπευτικής αντιμετώπισης

Fig. 2. T2DM Antihyperglycemic Therapy: General Recommendations Diabetes Care 2012;35:1364 1379 Diabetologia 2012;55:1577 1596

Μετφορμίνη Πλεονεκτήματα: Αποτελεσματικότητα Δεν προκαλεί υπογλυκαιμίες Ουδέτερη επίδραση στο σωματικό βάρος Χαμηλό κόστος Ασφάλεια Μεγάλη εμπειρία Ίσως των καρδιαγγειακών συμβαμάτων Μειονεκτήματα Διαταραχές από το ΓΕΣ Απώλεια της δράσης στο χρόνο 30

Μετφορμίνη Αντενδείξεις ClCr < 30 ml/min Αύξηση της τιμής της κρεατινίνης λόγω shock ή σε καταστάσεις με δυνατότητα καταπληξίας (οξύ έμφραγμα μυοκαρδίου, σήψη, αιμοδυναμική αστάθεια άλλης αιτιολογίας) Μεταβολική οξέωση οιασδήποτε αιτιολογίας Καρδιακή ανεπάρκεια με επιρρέπεια προς ΟΠΟ, μέτριου ή σοβαρού βαθμού ηπατική ανεπάρκεια Διακοπή πριν και μετά τη διενέργεια διαγνωστικών εξετάσεων και χειρισμών όπου απαιτείται χορήγηση σκιαγραφικών Τρίτη ηλικία: Χορήγηση του 30% της πλήρους δόσης 31

Μετφορμίνη σε νεφρική βλάβη Inzucchi. JAMA 2014;312:2668-75

Σουλφονυλουρίες Πλεονεκτήματα Αποτελεσματικότητα Χαμηλό κόστος Μεγάλη εμπειρία Μειονεκτήματα Υπογλυκαιμία Αύξηση βάρους Μικρή διατηρησιμότητα Πιθανή μείωση της ισχαιμικής προπόνησης στο μυοκάρδιο Με προσοχή και σε μειωμένη δόση σε ηπατική και νεφρική βλάβη 36

Σουλφονυλουρίες-γλινίδες GFR (ml/min/m 2 ) Comments Reduce dose Not recommended Glibenclamide Urine excretion of active metabolites <60 Gliclazide Long-acting <30 <15 Glimepiride Glipizide Repaglinide, nateglinide Urine excretion of active metabolites all stages of CKD with caution -Preferred- -Preferred- <30 <15

Πιογλιταζόνη Αύξηση της ευαισθησίας των ιστών (μυικός και λιπώδης ιστός, ήπαρ) στην ινσουλίνη (αγωνιστές PPAR-γ)

Πιογλιταζόνη Πλεονεκτήματα Αποτελεσματικότητα Δεν προκαλεί υπογλυκαιμίες Διατηρησιμότητα του αποτελέσματος Πιθανώς των καρδιαγγειακών συμβαμάτων Βελτίωση του λιπιδαιμικού προφίλ Βελτίωση της λιπώδους διήθησης Μειονεκτήματα Αύξηση βάρους Οίδημα Αναιμία Απώλεια οστικής μάζας Αντενδείκνυται στην καρδιακή ανεπάρκεια, απόλυτη αντένδειξη η καρδιακή ανεπάρκεια σταδίου ΙΙΙ και IV Αντενδείκνυται σε ενεργό ηπατική νόσο (ALT > 2.5 upper limit of normal) Αυξημένο κόστος 40

Πιογλιταζόνη GFR Not recommended (ml/min/m 2 ) Comments Pioglitazone <5 Κατακράτηση υγρών- Επίταση ΚΑ

Το GLP-1 διασπάται γρήγορα από DPP-4 το ένζυμο DPP-4 A G H E T F T S D V S S Y L E G Q A 7 9 A R K L A F K G G V W I E 37 T ½ = 1 2 λεπτά *Τα αμινοξέα που απεικονίζονται με χρυσό χρώμα είναι ομόλογα με τη δομή της γλυκαγόνης 43

Αναστολείς του DPP-4 Πλεονεκτήματα Ουδέτερη επίδραση στο σωματικό βάρος Δεν προκαλούν υπογλυκαιμίες Καλά ανεκτά Καρδιαγγειακή ασφάλεια σε ασθενείς αυξημένου καρδιαγγειακού κινδύνου (σιταγλιπτίνη, αλογλιπτίνη) Νεφρο-προστατευτική δράση (λιναγλιπτίνη) Μειονεκτήματα Μέτρια αποτελεσματικότητα Αυξημένο κόστος Κίνδυνος καρδιακής ανεπάρκειας (σε ασθενείς υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου-σαξαγλιπτίνη) Τροποποίηση με βάση τη νεφρική λειτουργία (σε όλα, εκτός της λιναγλιπτίνης) Αντένδειξη: ιστορικό παγκρεατίτιδας Διατηρησιμότητα (?) 44

Ενδείξεις χορήγησης αναστολέων DPP-4 Μονοθεραπεία Διπλός Τριπλός Ινσουλίνη Σιταγλιπτίνη + + + + Βιλδαγλιπτίνη + + + + Σαξαγλιπτίνη + + + + Λιναγλιπτίνη + + + + Αλογλιπτίνη + + + + Νεφρική λειτουργία egfr (ml/min ή ml/min/1,73m 2 ) > 50 30-50 15-30 < 15 Σιταγλιπτίνη 100 mg 50 mg 25 mg 25 mg Βιλδαγλιπτίνη 100 mg 50 mg 50 mg 50 mg Σαξαγλιπτίνη 5 mg 2,5 mg 2,5 mg - Λιναγλιπτίνη 5 mg + + +

Αναστολείς SGLT2 180 g γλυκόζης διηθούνται καθημερινά Glomerulus SGLT2: το ~90%* της γλυκόζης επαναρροφάται στα τμήματα S1/S2 Proximal tubule SGLT1: ~10%* της γλυκόζης επαναρροφάται στο τμήμα S3 Excretion: minimal glucose *based on animal data Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10 8; Lee YJ, et al. Kidney Int Suppl 732HQ10NP027

Αναστολείς SGLT2 Πλεονεκτήματα Αποτελεσματικότητα Μικρή απώλεια σωματικού βάρους Δεν προκαλούν υπογλυκαιμίες Καλά ανεκτά Μείωση της αρτηριακής πίεσης Μηχανισμός δράσης ανεξάρτητος της ινσουλίνης Μείωση της ολικής και της καρδιαγγειακής θνησιμότητας (εμπαγλιφλοζίνη) Μείωση της αλβουμινουρίας (εμπαγλιφλοζίνη) Μειονεκτήματα Αυξημένο κόστος Λοιμώξεις γεννητικού, ιδιαίτερα στις γυναίκες Μικρή LDL και της HDL Μη αποτελεσματικά με GFR < 45 ml/min Προσοχή σε αφυδάτωση και σε λήψη διουρητικών της αγκύλης 48

Normalized levels AMG uptake (CPM) Στο διαβήτη τύπου 2 παρατηρείται ρύθμιση προς τα άνω της δραστηριότητας των SGLT2 και μεγαλύτερη επαναρρόφηση της διηθούμενης γλυκόζης Transporter protein expression 7 6 5 Healthy Type 2 diabetes mellitus * 2500 2000 Glucose uptake into tubular epithelial cells * 4 3 2 1 * 1500 1000 500 0 0 SGLT2 GLUT2 Healthy Type 2 diabetes mellitus *p<0.05; from human exfoliated proximal tubular epithelial cells (HEPTECs) Rahmoune H, et al. Diabetes 2005;54:3427 34.

Σύγκριση της εκλεκτικότητας και της σύνδεσης των SGLT2 αναστολέων vs φλοριζίνης* Selectivity for SGLT2:SGLT1 Potency vs phlorizin Method used Phlorizin ~14 1 IC 50 Dapagliflozin ~1200 ~18 IC 50 Empagliflozin ~2700 ~7 IC 50 Canagliflozin ~300 ~8 IC 50 LX4211 ~20 N/A IC 50 Ipragliflozin ~860 ~5 IC 50 Luseogliflozin ~1770 ~10 IC 50 Tofogliflozin ~2900 ~6 IC 50 Ertugliflozin ~2235 - IC 50 EGT1474 ~2123 - IC 50 *From in vitro studies. IC 50, half-maximal inhibitory concentration. Grempler R, et al. Diabetes Obes Metab 2012;14:83 90; Kakinuma H, et al. J Med Chem 2010;53:3247 61; Mascitti V, et al. J Med Chem 2011;54:2952 60; Misra M. J Pharm Pharmacol 2013;65:317 27; Suzuki M. J Pharmacol Exp Ther 2012;341:692 701; Zambrowicz B, et al. Clin Pharmacol Ther 2012;92:158 69; Zhang W, et al. Pharmacol Res 2011;63:284 93.

Αναστολείς SGLT2 egfr (ml/min/m 2 ) Reduce dose Not recommended Dapagliflozin <60 Canagliflozin 45-60 (100 mg) <45 Empagliflozin 10 mg <45

EMPA-REG OUTCOME : Περίληψη Μείωσε τις νοσηλείες για καρδιακή ανεπάρκεια κατά 35% Μείωσε τον ΚΔ Θάνατο κατά 38% Βελτίωσε την επιβίωση, μειώνοντας τη θνησιμότητα κάθε αιτιολογίας κατά 32% ΚΔ, καρδιαγγειακό published Online, September 17, 2015, at NEJM.org. DOI: 10.1056/NEJMoa1504720 56

EMPA-REG OUTCOME : Σημαντικά χαρακτηριστικά Πληθυσμός που μελετήθηκε Υψηλού ΚΔ κινδύνου πληθυσμός με μέτρια υπεργλυκαιμία, υπό καθιερωμένη αντιδιαβητική και ΚΔ αγωγή Παρακολούθηση και διατήρηση 97.0% των ασθενών ολοκλήρωσαν τη μελέτη και κατάσταση επιβίωσης ήταν διαθέσιμη για το 99.2% των ασθενώνo Μελετήθηκαν δύο δόσεις της εμπαγλιφλοζίνης (10 mg και 25 mg) Παρόμοιο εύρος μείωσης, και με τις 2 δόσεις, του ΚΔ θανάτου, θνησιμότητας κάθε αιτιολογίας και των νοσηλειών για καρδιακή ανεπάρκεια ΚΔ, καρδιαγγειακό published Online, September 17, 2015, at NEJM.org. DOI: 10.1056/NEJMoa1504720 57

2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice In patients with type 2 DM and CVD, the use of an SGLT2 inhibitor should be considered early in the course of the disease to reduce CV and total mortality Level of evidence B Data derived from a single randomized clinical trial or large nonrandomized studies. Classes of recommendations IIa Definition: Weight of evidence/opinion is in favour of usefulness/efficacy Suggested wording to use: Usefulness/efficacy should be considered European Heart Journal Advance Access published May 23, 2016 59

Αγωνιστές GLP-1 Πλεονεκτήματα Αποτελεσματικότητα Aπώλεια σωματικού βάρους Δεν προκαλούν υπογλυκαιμίες Μείωση της αρτηριακής πίεσης Μειονεκτήματα Αυξημένο κόστος Ενέσιμα, απαιτείται εκπαίδευση Διαταραχές από το ΓΕΣ Αντενδείκνυνται σε GFR < 30 ml/min, μικρή εμπειρία σε GFR 30-50 ml/min Αντενδείκνυνται σε ιστορικό παγκρεατίτιδας και σε μυελοειδές Ca θυρεοειδούς 61

Αγωνιστές GLP1 Limited experience GFR (ml/min/m 2 ) Not recommended GFR (ml/min/m 2 ) Liraglutide <30 Exenatide 30-50 <30 Lixisenatide 30-50 <30 Exenatide qw 30-50 <50

Ινσουλίνη Πλεονεκτήματα Αποτελεσματικότητα Άμεσο αποτέλεσμα Μεγάλη εμπειρία Μείωση του κινδύνου μικροαγγειοπαθητικών επιπλοκών Ασφαλής στο καρδιαγγειακό (γλαργινική ινσουλίνη) Μειονεκτήματα Υπογλυκαιμίες του σωματικού βάρους Ενέσιμη, απαιτείται εκπαίδευση Κόστος: ποικίλλει 64

ADA 2016 Συστάσεις ινσουλινοθεραπείας

Ινσουλίνη degludec Within subject variability PD profile at steady state T2DM, type 2 diabetes mellitus 24ωρη κάλυψη, με επίπεδη, σταθερή & προβλέψιμη δράση Δυνατότητα για ελάττωση των υπογλυκαιμιών και ευελιξία στη χορήγηση, όταν αυτή χρειαστεί

Nocturnal confirmed hypoglycaemia (cumulative events per Insulin-naïve T2D: νυχτερινή υπογλυκαιμία BEGIN ONCE LONG 2 χρόνια IDeg OD (n=773) IGlar OD (n=257) IDeg OD (n=551) IGlar OD (n=174) 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 36% lower rate with IDeg, p<0.05 Core * Extension 43% lower rate with IDeg, p=0.002 0,0 0 13 26 39 52 65 78 91 104 Time (weeks) 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 Nocturnal confirmed hypoglycaemia (cumulative events per patient) SAS; *Both treatment arms switch to NPH for 1 week then resume IDeg or IGlar to allow for antibody measurement Comparisons: estimates adjusted for multiple covariates Zinman et al. Diabetes Care 2012;35:2464 71; Rodbard et al. Diabet Med 2013;30:1298 304

Liraglutide IDegLira: Μια ένεση την ημέρα Υποδόρια 3 ml προγεμισμένο στυλό Σταθερός συνδυασμός IDeg (100 U/mL) και λιραγλουτίδης (3.6 mg/ml) 1.8 mg Max dose Η τιτλοποίηση γίνεται με βάση την ινσουλίνη 50 δοσολογικά 20 10 1 dose βήματα steps 120 10 50 U U IDeg + + 0.036 0.72 0.36 1.8 mg liraglutide Insulin degludec 50 U

Ακόμα πιο σταθερό και παρατεταμένο Φαρμακοκινητικό/Φαρμακοδυναμικό προφίλ (πέρα των 24 ωρών) με Gla-300 έναντι Gla-100 Μέση συγκέντρωση ινσουλίνης, µu/ml 20 10 0 0 6 12 18 24 30 36 Ρυθμός έγχυσης γλυκόζης, mg/min/kg 160 3 2 Gla-300 0,4 U/kg Gla-100 0,4 U/Kg 1 0 0 6 12 18 24 30 36 Γλυκόζη στο αίμα, mg/dl 140 120 100 0 6 12 18 24 30 36 Χρόνος, h Διπλά-τυφλή, διασταυρούμενη μελέτη ευγλυκαιμικού clamp με Gla-300 έναντι Gla-100 σε 30 ασθενείς με ΣΔΤ1 70 Becker RHA et al. Diabetes Care 2015;38:637 643

GIR (mg.kg -1,min -1 ) Ακόμα πιο προβλέψιμη και ομοιόμορφη κατανομή της έκθεσης στην ινσουλίνη και της γλυκοδυναμικής (GIR-Ρυθμός έγχυσης της γλυκόζης) σε 6ωρα και 12ωρα διαστήματα, με Gla-300 INS-AUC 0-6 /INS-AUC 0-24 INS-AUC 6-12 /INS-AUC 0-24 INS-AUC 12-18 /INS-AUC 0-24 INS-AUC 18-24 /INS-AUC 0-24 0,28 (0,26 0,30) 0,27 (0,26 0,29) 0,24 (0,23 0,26) 0,20 (0,19 0,22) 0,55 (0,53 0,57) 0,45 (0,43 0,47) 3 2 1 0 29% (23-34) 53% (48-58) 24% (20-28) 23% (20-28) 47% (42-52) 0-12 ώρες 12-24 ώρες Μέσος ρυθμός έγχυσης γλυκόζης (GIR) 23% (19-27) 0-6 ώρες 6-12 ώρες 12-18 ώρες 18-24 ώρες Προσαρμογή από Becker RH και Συν. Diabetes Obes Metab. 2015,17:261-7, dom12416-sup-0004-tables1.doc (συμπληρωματικές πληροφορίες) Διπλά-τυφλή, τυχαιοποιημένη, δύο θεραπειών, δύο περιόδων διασταυρούμενη μελέτη ευγλυκαιμικού clamp με συμμετοχή 50 συμμετεχόντων με ΣΔΤ1 (δόση 0,4 U/kg ινσουλινών Gla-100 και Gla-300) AUC: περιοχή κάτω από την καμπύλη, GIR: ρυθμός έγχυσης γλυκόζης τυποποιημένος για το σωματικό βάρος INS: συγκέντρωση της ινσουλίνης στον ορό, ΣΔΤ1: σακχαρώδης διαβήτης τύπου 1 Becker RH και Συν. Diabetes Obes Metab. 2015,17:261-7, dom12416-sup-0004-tables1.doc (συμπληρωματικές πληροφορίες) 71

Gla-300: Μείωση της επιβεβαιωμένης ή σοβαρής υπογλυκαιμίας πέρα από την προκαθορισμένη νυκτερινή περίοδο (00:00-05:59) Συγκεντρωτική ανάλυση των μελετών EDITION 1-2-3 στο ΣΔΤ2 από την Έναρξη έως το Μήνα 6 4,5 4,0 Ποσοστό επιβεβαιωμένων (BG 70 mg/dl) ή σοβαρών επεισοδίων ανά συμμετέχοντα-έτος Νυκτερινή υπογλυκαιμία Gla-300 Gla-100 3,5 3,0 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 0,0 0 έως 2 2 έως 4 4 έως 6 6 έως 8 8 έως 10 10 έως 12 12 έως 14 14 έως 16 16 έως 18 18 έως 20 20 έως 22 22 έως 24 24ωρη απεικόνιση χρόνου Πληθυσμός ασφαλείας Injections were given in the evening from before dinner to bedtime, but at the same time for each individual during 6 months of randomized treatment.. Προσαρμογή από Ritzel R et al. Diabetes Obes Metab. 2015 Apr 30. doi: 10.1111/dom.12485 [Epub προ δημοσίευσης] 72

Καρδιαγγειακή ασφάλεια CAROLINA: Linagliptin vs. glimepiride Mean 7 8 y, ~6000 subjects EXAMINE: Alogliptin Up to 5 y, 5400 subjects SAVOR: Saxagliptin Up to 4 y, 16,500 subjects TECOS: Sitagliptin Up to 5 y, ~14,000 subjects All trials are randomised, double-blind, multicentre trials vs. placebo, unless otherwise stated 2008 2010 2012 2014 2016 2018 Objectives Primary endpoints To determine the long-term effect of DPP-4 inhibitor on CV outcomes and other clinically relevant events in patients with T2D at high risk of CVD Time to first occurrence of a primary CV event: CV death, non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke Carty DM, Drummond R, Fischer M. Cardiovascular safety and DPP-4 inhibitors. Practical Diabetes. 2013;30(2):78 81

Καρδιαγγειακή ασφάλεια EXAMINE study 1 SAVOR-TIMI 53 study 2 5380 patients with T2DM post ACS event Randomized to alogliptin vs. placebo Primary outcome: CV Death/MI/CVA Median f/u 18 months Met the primary safety objective of noninferiority (HR 0.96; 95% UCL 1.16) Superiority P value.32 16,492 patients with T2DM with CVD or high CVD risk Randomized to saxagliptin vs. placebo 1 o outcome: CV Death/MI/CVA Median f/u = 2.1 years Met the primary safety objective of noninferiority (HR 1.0; 95% CI 0.89-1.12) Superiority P value.99 Key 2 nd observations HbA1c 0.3% lower with saxagliptin No difference in pancreatitis or pancreatic cancer Statistically significant increase in hospitalization for HF with saxagliptin 0.7% absolute & 27% relative increase 1. White WB, et al. New England J Med 2013 2. Scirica BM, Bhatt DL, et al. New England J Med 2013 74

Καρδιαγγειακή ασφάλεια TECOS study 14735 studied Randomized to sitagliptin vs. placebo Patients with established CVD, age> 50 yrs Primary outcome: CV Death/MI/CVA/UA Median f/u 48 months Met the primary safety objective of noninferiority (HR 0.98; 95% (0.88-1.09) Superiority P value.64 No increase in risk for heart failure ELIXA study 6068 studied Randomized to lixisenatide vs. placebo Patients with MI or UA, age> 50 yrs Primary outcome: CV Death/MI/CVA/UA Median f/u 25 months Met the primary safety objective of noninferiority (HR 1.02; 95% CI, 0.89-1.17) Superiority P value.81 No increase in risk for heart failure EMPA-REG study 75

3-point MACE Empagliflozin 10 mg HR 0.85 (95% CI 0.72, 1.01) p=0.0668 Empagliflozin 25 mg HR 0.86 (95% CI 0.73, 1.02) p=0.0865 15% Cumulative incidence function. MACE, Major Adverse Cardiovascular Event; published Online, September 17, 2015, at NEJM.org. DOI: 10.1056/NEJMoa1504720 76

ΚΔ θάνατος Empagliflozin 10 mg HR 0.65 (95% CI 0.50, 0.85) p=0.0016 Empagliflozin 25 mg HR 0.59 (95% CI 0.45, 0.77) p=0.0001 35-41% Cumulative incidence function. HR, hazard ratio published Online, September 17, 2015, at NEJM.org. DOI: 10.1056/NEJMoa1504720 77

Θνησιμότητα κάθε αιτιολογίας Empagliflozin 10 mg HR 0.70 (95% CI 0.56, 0.87) p=0.0013 Empagliflozin 25 mg HR 0.67 (95% CI 0.54, 0.83) p=0.0003 HR 0.68 (95% CI 0.57, 0.82) p<0.0001 30% Kaplan-Meier estimate. HR, hazard ratio published Online, September 17, 2015, at NEJM.org. DOI: 10.1056/NEJMoa1504720 78

Νοσηλεία για Καρδιακή Ανεπάρκεια Empagliflozin 10 mg HR 0.62 (95% CI 0.45, 0.86) p=0.0044 Empagliflozin 25 mg HR 0.68 (95% CI 0.50, 0.93) p=0.0166 32-38% Cumulative incidence function. HR, hazard ratio 79

LEADER: Study design CV: cardiovascular; DPP-4i, dipeptidyl peptidase-4 inhibitor; GLP-1RA: glucagon-like peptide-1 receptor agonist; HbA 1c : glycated hemoglobin; MEN-2: multiple endocrine neoplasia type 2; MTC: medullary thyroid cancer; OAD: oral antidiabetic drug; OD: once daily; T2DM: type 2 diabetes mellitus. Presented at the American Diabetes Association 76 th Scientific Sessions, Session 3-CT-SY24. June 13 2016, New Orleans, LA, USA.

HbA 1c Data are estimated mean values from randomization to month 48. CI: confidence interval; ETD: estimated treatment difference; HbA 1c : glycated hemoglobin. Presented at the American Diabetes Association 76 th Scientific Sessions, Session 3-CT-SY24. June 13 2016, New Orleans, LA, USA.

Primary outcome CV death, non-fatal myocardial infarction, or non-fatal stroke The primary composite outcome in the time-to-event analysis was the first occurrence of death from cardiovascular causes, non-fatal myocardial infarction, or non-fatal stroke. The cumulative incidences were estimated with the use of the Kaplan Meier method, and the hazard ratios with the use of the Cox proportional-hazard regression model. The data analyses are truncated at 54 months, because less than 10% of the patients had an observation time beyond 54 months. CI: confidence interval; CV: cardiovascular; HR: hazard ratio. Presented at the American Diabetes Association 76 th Scientific Sessions, Session 3-CT-SY24. June 13 2016, New Orleans, LA, USA.

CV death The cumulative incidences were estimated with the use of the Kaplan Meier method, and the hazard ratios with the use of the Cox proportional-hazard regression model. The data analyses are truncated at 54 months, because less than 10% of the patients had an observation time beyond 54 months. CI: confidence interval; CV: cardiovascular; HR: hazard ratio. Presented at the American Diabetes Association 76 th Scientific Sessions, Session 3-CT-SY24. June 13 2016, New Orleans, LA, USA.

Time to non-fatal myocardial infarction The cumulative incidences were estimated with the use of the Kaplan Meier method, and the hazard ratios with the use of the Cox proportional-hazard regression model. The data analyses are truncated at 54 months, because less than 10% of the patients had an observation time beyond 54 months. CI: confidence interval; HR: hazard ratio. Presented at the American Diabetes Association 76 th Scientific Sessions, Session 3-CT-SY24. June 13 2016, New Orleans, LA, USA.

Time to non-fatal stroke The cumulative incidences were estimated with the use of the Kaplan Meier method, and the hazard ratios with the use of the Cox proportional-hazard regression model. The data analyses are truncated at 54 months, because less than 10% of the patients had an observation time beyond 54 months. CI: confidence interval; HR: hazard ratio. Presented at the American Diabetes Association 76 th Scientific Sessions, Session 3-CT-SY24. June 13 2016, New Orleans, LA, USA.

Hospitalization for heart failure The cumulative incidences were estimated with the use of the Kaplan Meier method, and the hazard ratios with the use of the Cox proportional-hazard regression model. The data analyses are truncated at 54 months, because less than 10% of the patients had an observation time beyond 54 months. CI: confidence interval; HR: hazard ratio. Presented at the American Diabetes Association 76 th Scientific Sessions, Session 3-CT-SY24. June 13 2016, New Orleans, LA, USA.

Εξατομίκευση στόχων γλυκαιμικού ελέγχου 87

Στόχοι γλυκαιμικού ελέγχου ADA IDF ACE HbA1c (%) <7.0 <6.5 <6.5 Γλυκόζη προγευματικά (mg/dl) Αιχμή γλυκόζης μετά το γεύμα (mg/dl) 80-130 <100 <110 180 <135 <140 ADA: American Diabetes Association IDF: International Diabetes Federation ACE: American College of Endocrinology

ADA/EASD 2012 Εξατομίκευση γλυκαιμικών στόχων 6.0% 7.0% 8.0%... Έντονο κίνητρο, συνειδητοποίηση, καλή αυτοδιαχείριση, υποστήριξη Ψυχο-κοινωνικοοικονομικά προβλήματα Μικρότερο κίνητρο, κακή συμμόρφωση, μικρή ικανότητα αυτοδιαχείρισης, μικρή υποστήριξη Ηλικία ασθενούς 40 45 50 55 60 65 70 75 80 Κίνδυνος υπογλυκαιμίας Μικρός Μέτριος Μεγάλος Διάρκεια διαβήτη 5 10 15 20 Συν-νοσηρότητες Καμία Ήπιες Πολλ/λές ή βαριές Αγγειακές επιπλοκές Όχι Πρώιμες μικροαγγειακές Μακροαγγειακές

Γαληνός (Πέργαμος 129-Ρώμη 199 μχ) «Ένα πείραμα δεν αξίζει τίποτα, εφόσον η εκτέλεσή του δε στηρίζεται σε κάποια θεμελιωμένη συλλογιστική» Ο σημαντικότερος Έλληνας γιατρός της αρχαιότητας μετά τον Ιπποκράτη και ο τελευταίος χρονικά από όλους τους σημαντικούς ιατρούς του ελληνορωμαϊκού κόσμου

Ποια είναι η σημερινή πρόκληση; Οι περισσότερες μελέτες σήμερα-τόσο για την έγκριση των φαρμάκων όσο και για την καρδιαγγειακή ασφάλεια-χρηματοδοτούνται γενναιόδωρα από τη φαρμακευτική βιομηχανία Για να εξαχθούν συμπεράσματα για το πραγματικό κόστος και την ωφέλεια των νέων θεραπειών, πρέπει να υπάρξουν συγκριτικές μελέτες αξιολόγησης των συνδυασμών των διαφόρων κατηγοριών των φαρμάκων και όχι μόνο μελέτες έναντι εικονικού φαρμάκου, χρειάζονται δηλαδή πραγματικές μελέτες Σήμερα δεν γνωρίζουμε τα μακροχρόνια οφέλη πρακτικών που συνιστούμε καθημερινά στους ασθενείς μας Υπάρχουν μακρόχρονα οφέλη στην καρδιαγγειακή νόσο από τη χρήση των SGLT-2 αναστολέων ή των μιμητικών του GLP-1; Ωφελούνται το ίδιο οι ασθενείς που δεν έχουν προχωρημένη αθηροσκλήρωση; Για να γίνει πραγματικότητα η διεξαγωγή τέτοιων μελετών αυτές πρέπει να γίνουν στο 10-20% του σημερινού κόστους 91

Cardiovascular Safety of Glucose-Lowering Agents as Add-on Medication to Metformin Treatment in Type 2 Diabetes: Report from the Swedish National Diabetes Register (NDR) Of the 20,422 patients included in the study, 43% started on secondline treatment with sulfonylurea (SU), 21% basal insulin, 12% thiazolidinedione (TZD), 11% meglitinide, 10% DPP-4 inhibitor (DPP-4- i), 1% GLP-1 receptor agonist (GLP-1ra) and 1% acarbose Diabetes duration and HbA1c-levels was similar in all groups When compared to SU, basal insulin was associated with an 18% higher risk of mortality and TZD with a 24% lower risk of mortality DPP-4-i was associated with significantly lower risks of CVD, fatal CVD, CHD and CHF This nationwide observational study showed that second-line treatment with TZD and DPP-4i as add-on medication to metformin were associated with significantly lower risks of mortality and cardiovascular events compared with SU, whereas basal insulin was associated with a higher risk of mortality. Diabetes Metabolism Res & Rev June 2016, in press 92

ADA 2016 Position Statement: Management of Hyperglycemia in T2DM Μελλοντικές κατευθύνσεις Χρειάζονται μελέτες συγκριτικής αξιολόγησης της αποτελεσματικότητας των θεραπειών Εστίαση σε σημαντικά καταληκτικά σημεία που έχουν κλινικό όφελος για τον ασθενή Έρευνα στην εξερεύνηση του γονιδιώματος και της επιγενετικής Ανάγκη για τη διαρκή κλινική εκτίμηση του ασθενούς Diabetes Care 2016

The DCCT/EDIC Study: Epigenetic Clues After 3 Decades The most hyperacetylated genomic regions in the case group included the pro-inflammatory genes STAT1, TNFa, and IL1A

Κύρια σημεία Εξατομίκευση της αντιδιαβητικής αγωγής και των γλυκαιμικών στόχων Βάση της θεραπείας: Διατροφή, άσκηση και εκπαίδευση Εφόσον δεν υπάρχει αντένδειξη, η μετφορμίνη= ιδανικό φάρμακο 1 ης γραμμής Περιορισμένα δεδομένα για τη βέλτιστη αγωγή μετά τη μετφορμίνη Συνιστάται συνδυασμός 2 φαρμάκων, είτε δισκίων είτε μετφορμίνης και ενέσιμης αγωγής Τελικά οι περισσότεροι ασθενείς θα χρειαστούν θεραπεία με ινσουλίνη-είτε μόνο ινσουλίνη είτε σε συνδυασμό με άλλα φάρμακα-για τη διατήρηση του γλυκαιμικού ελέγχου Όλες οι αποφάσεις για τη θεραπεία πρέπει να συζητούνται με τον ασθενή (ανάγκες, προτίμηση, αξίες) Να λαμβάνονται δράσεις για δραστική μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου Diabetologia 2012;55:1577 1596 Diabetes Care 2012;35:1364 1379

Ευχαριστώ για την προσοχή σας

ABCD για την αντιμετώπιση του ΣΔτ2 Age: προσδόκιμο vs προσδόκιμο Body weight: βάρος vs ή φυσιολογικό βάρος Complications: Disease duration: μη σημαντικές μικρο, μακρο-αγγειοπαθητικές επιπλοκές vs σημαντικές μικρο-, μακροαγγειοπαθητικές επιπλοκές μικρή vs μεγάλη

Συμπεράσματα Ο γιατρός έχει σήμερα τη δυνατότητα επιλογής πολλών ασφαλών και αποτελεσματικών φαρμάκων για τη θεραπεία του διαβήτη Απαιτείται εξατομίκευση της αντιδιαβητικής αγωγής με βάση τον ασθενή, τις συν-νοσηρότητες, τις ανάγκες και τις επιθυμίες του τα ιδιαίτερα χαρακτηριστικά, τις ενδείξεις, τις αντενδείξεις και τις ανεπιθύμητες ενέργειες των αντιδιαβητικών φαρμάκων Η εξατομίκευση δεν αφορά μόνο την αντιδιαβητική αγωγή αλλά και τους στόχους της γλυκαιμικής ρύθμισης 99

Q: What are the current challenges? A: The key issues today in the cardiovascular trials business are funding and recruitment. The drug company studies are great! But what we need next are not straight up "new drug versus placebo" studies but studies that compare combinations of interesting new approaches versus the usual way we treat patients to see what the real costs and benefits are in the community. We are looking into using much cheaper methods of trial design -- so called pragmatic trials. Q: What's to come? A: The totally unexplored territory is what are the long-term benefits of diabetes care approaches such as the Mediterranean Diet, SGLT-2 inhibitors, GLP-1 receptor agonists on cardiovascular events in patients earlier in the course of disease. All the studies to date have been in patients with advanced atherosclerosis. Again, the key is how to do these studies at 10-20% of the usual cost. 100