Acute promyelocy-c leukemia: where did we start, where are we now and the future Θεοδώρα Δημητρίου Μάθημα επιλογής «Λευχαιμίες» Blood Cancer Journal (2015) 5, e304
Οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία (ΟΠΛ) Επιδημιολογία Υποκατηγορία της ΟΜΛ Eνήλικες ηλικίας 20-59 ετών Άνδρες = Γυναίκες Σπάνια therapy- related (5%) 10-15% των διαγνώσεων ΟΜΛ Bassi et al. Rev Bras Hematol Hemoter. 2012;34(2):134-9
Μοριακή βάση της ΟΠΛ t(15;17) PML/RARA 90% των περιπτώσεων!
Οξεία προμυελοκυτταρική λευχαμία Παθογένεια Αναστολή διαφοροποίησης στο στάδιο του προμυελοκυττάρου Κλωνικός πολλαπλασιασμός
Οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία Διάγνωση Κλινική εικόνα Συστηματικά συμπτώματα Αιμορραγική διάθεση (60-80%) Ε/Ε Λευκοκυττάρωση/πενίες Διαταραχές πήξης Μικροσκόπηση Προμυελοκύτταρα / Fagot cells Πυκνά αζουρόφιλα κοκκία/ ραβδία Auer
Οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία Διάγνωση Ανοσοφαινότυπος CD13, CD33, CD117 HLA- DR (- ) Κυτταρογενετική ανάλυση Καρυότυπος FISH RT- PCR
Οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία Εξέλιξη της θεραπείας Ανθρακυκλίνες ATRA ATO Αφαίρεση ΧΜΘ Blood Cancer Journal (2015) 5, e304
Where did we start Ø Περιγράφεται για 1 η φορά το 1957 ως ξεχωριστή νόσος Ø Ιστορικά, θανατηφόρος λευχαιμία με υψηλή επίπτωση πρόωρου αιμορραγικού θανάτου Μελέτες 1955-1984: ασθενείς χωρίς θεραπεία/ υπό κορτικοστεροειδήà μέση επιβίωση< 1 εβδ Ø 6- MP μονοθεραπεία ή με στεροειδή/μεθοτρεξάτηà ποσοστά ύφεσης 5-14% και μέση επιβίωση=3.5 εβδ
Daunorubicin (1973)- 1 ος σημαντικός σταθμός Μονοθεραπεία - Τετραπλασίασε τα ποσοστά ύφεσης (13%à 58%) - Υφέσεις μεγάλης διάρκειας (26 μήνες) Αυξημένες δόσεις - Αυξημένη επιβίωση (9 έτη) - Μειωμένα ποσοστά υποτροπών Συνδυσμός θεραπείας - Παρόμοια ποσοστά ύφεσης και θανάτων - Υπεροχή της μονοθεραπείας σε ταχύτητα απάντησης, διάρκεια ύφεσης και επιβίωση
2 η ύφεση και συντήρηση στην προ- ATRA εποχή Ø Πτωχά αποτελέσματα Ø Συνδυασμοί δοξορουβικίνης, κυταραβίνης, αμσακρίνης, πρεδιζόνης: 2 η ύφεση στο 53% Ø Μέση διάρκεια επιβίωσης μετά την υποτροπή: 6 εβδομάδες Ø Αλλογενής/ Αυτόλογη μεταμόσχευση: μακροβιότερη 2 η ύφεση (29-48 μήνες) Ø Η συντήρηση βοηθά: 42% αυτών που έπαιρναν POMP είχαν μακρά επιβίωση σε σχέση με μόλις 3% αυτών που έπαιρναν μηνιαία ΧΜΘ POMP: 6- ΜP, μεθοτρεξάτη, βινκριστίνη και πρεδνιζόνη
ATRA (1985)- 2 ος σημαντικός σταθμός Ø Αρχικά στην ανθεκτική και μετά στη νεοδιαγνωσθείσα ΟΠΛ Ø Ποσοστά ύφεσης 72-85% (μονοθεραπεία) Ø ΑΛΛΑ: Μονοθεραπείαà συχνές υποτροπές Συνεχής χορήγησηà μειωμένα επίπεδα λόγω αυξημένης κάθαρσης Ø Ανάγκη για ΣΥΝΔΥΑΣΜΟ ΜΕ ΧΜΘ - Μειωμένο ποσοστό υποτροπών - Μειωμένη επίπτωση συνδρόμου διαφοροποίησης
Ø Μηχανισμός δράσης - Α λ λ α γ έ ς σ τ ο DNA των προμυελοκυττάρωνà απόπτωση - Καταστροφή/μετουσίωση της πρωτεΐνης PML/RARa ΑΤΟ (αρχές 90): 3 ος σημαντικός σταθμός Ø Συνέργεια με το ATRA σε προκλινικά μοντέλα Ø Αποτελεσματικότητα σε κλινικές μελέτες - ATRA+ATOà ύφεση σε ποσοστό 96% Ø ATRA+ATO: μειονεκτεί σε ασθενείς υψηλού κινδύνου (WBC>10.000/μl) - ύφεση σε ποσοστό 79-81%
Πολυκεντρική μελέτη φάσης 3 276 ασθενείς με ΟΠΛ χαμηλού- μετρίου κινδύνου ATRA+ATO vs ATRA+idarubicin Follow up: 33,4 μήνες ATRA+ATO: Μη κατωτερότητα και πιθανώς υπεροχή Lo- Coco et al. NEJM 2013: 369: 111-121
Standard of care στην ΟΠΛ Ασθενείς χαμηλού κινδύνου (WBC<10.000/μl) ATRA+ATO (1 η ύφεση) ΑTRA+ATO (θεραπεία εδραίωσης) Θεραπεία συντήρησης Ασθενείς υψηλού κινδύνου (WBC>10.000/μl) ATRA+ATO+idarubicin (1 η ύφεση) ATRA+ATO+cytarabin (θεραπεία εδραίωσης) Θεραπεία συντήρησης
Ανθεκτική/ Υποτροπιάζουσα ΟΠΛ Ø Σπάνια περίπτωση- 90% πλήρης ύφεση και 80% ίαση Ø Ανθεκτική ΟΠΛ - Καθυστέρηση ύφεσης (>35 μέρες θεραπείας) - Αποτυχία πλήρους ύφεσης: ΟΠΛ ανθεκτική στο ATRA (συνήθως PLFZ- RARa) ή στο ΑΤΟ Ø Υποτροπιάζουσα ΟΠΛ: 5-20% (<3% σε χαμηλού κινδύνου ασθενείς) Ø Θεραπεία - ΑΤΟ ή ΑΤΟ+ΧΜΘ ή ΑΤΟ+an - CD33 (απάντηση σε προηγούμενη χρήση?) - Μεταμόσχευση (αυτόλογη>αλλογενής) μετά τη 2 η ύφεση
The future 1. ΑΤΟ p.o - Λιγότερες επιπλοκές σχετιζόμενες με καθετήρα - Λιγότερες αρρυθμίες- παράταση QT 2. An - CD 33 mab - Τα λευχαιμικά προμυελοκύτταρα εκφράζουν το CD33 σε μεγάλο βαθμό 3. Tamibarotene- συνθετικό ρετινοειδές - 10φ ισχυρότερο από το ATRA - Πλεονεκτική φαρμακοκινητική 4. Μείωση της πρώιμης θνησιμότητας - ΕΚΠΑΙΔΕΥΣΗ - Έγκαιρη αντιμετώπιση 5. Βελτίωση της συνολικής επιβίωσης
Συμπεράσματα Ø ΟΠΛ: επείγουσα ιατρική κατάστασηà ATRA και πλάσμα +/- κρυοκαθίζημα Ø Μεταμόρφωση από την πιο θανάσιμη στην πιο ιάσιμη οξεία λευχαιμία στους ενηλίκους (90% πλήρης ύφεση, 80% ίαση) Ø Παράδειγμα πλήρως στοχευμένης θεραπείας με την εισαγωγή ATRA+ATO Ø Κατάργηση ΧΜΘ στη θεραπεία εισαγωγής σε ασθενείς χαμηλού κινδύνου!! Ø Στόχοι για το μέλλον: - Μείωση της επίπτωσης πρώιμου αιμορραγικού θανάτου (έγκαιρη διάγνωση και αντιμετώπιση) - Πρόβλεψη για τη συνολική επιβίωση των ασθενών (βελτίωση των θεραπειών και πρόληψη υποτροπών)
Ευχαριστώ για το χρόνο σας