Βιοχημική υποτροπή μετά ριζική θεραπεία. Τοπική ή απομακρυσμένη νόσος; Εισηγητής Dr. Β. ΠΟΛΙΤΗΣ FEBU Δ/ΝΤΗΣ ΕΣΥ ΠΓΝΝ

Βιοχημική υποτροπή μετά ριζική θεραπεία. Τοπική ή απομακρυσμένη νόσος; Εισηγητής Dr. Β. ΠΟΛΙΤΗΣ FEBU Δ/ΝΤΗΣ ΕΣΥ ΠΓΝΝ

... άνδρας 65 ετών. Πριν από πέντε χρόνια υποβλήθηκα σε ριζική προστατεκτομή για αδενοκαρκίνωμα προστάτου, μετά την επέμβαση η βιοψία ανέδειξε Gleason σκορ 8 και διήθηση στην κάψα. 3 χρόνια αργότερα Το PSA αυξήθηκε,από 0,01 σε 0,3 ο γιατρός είπε ότι πρόκειται για βιοχημική υποτροπή Τι είναι η βιοχημική υποτροπή; Εχω πάλι καρκίνο προστάτη η είναι μετάσταση? Τι πρέπει να κάνω?

What is cancer recurrence? Cancer recurrence the return of cancer after treatment and after a period of time during which the cancer can not be detected. Cancer progression When cancer spreads or gets worse it is called progression 1. The length of time is not clearly defined. 2. The same cancer may come back where it first started or somewhere else in the body. For example, prostate cancer may return in the area of the prostate gland (even if the gland was removed), or it may come back in the bones

Βιοχημική υποτροπή μετά από τί; Ριζική Προστατεκτομή Ακτινοθεραπεία Ανδρογονικό αποκλεισμό

Βιοχημική Υποτροπή Μετά Ριζική Προστατεκτομή - Ορισμός 53 διαφορετικές παραλλαγές ορισμού Στις 35 το όριο PSA > 0.2ng/ml Μικρές μεταβολές στο κατώτερο όριο συνεπάγονται σημαντικές αλλαγές στην BFS (0.2 0.5 16% στην 5ετία σε 18% στην 10ετία ) Πρώτη μέτρηση PSA μετά 6 εβδομάδες από την ΡΠ. Κάθε ανιχνεύσιμο PSA μετά την ΡΠ επαναλαμβάνεται για επιβεβαίωση και αποκλεισμό εργαστηριακού λάθους. Όρια μεταξύ 0.2 και 0.4 είναι τα πιο αποδεκτά. AUA Guidelines, J Urol 2007 ; 177: 540

ΒΙΟΧΗΜΙΚΗ ΥΠΟΤΡΟΠΗ ΟΡΙΣΜΟΣ ΒΙΟΧΗΜΙΚΗ ΥΠΟΤΡΟΠΗ μετά από ΡΙΖΙΚΗ ΠΡΟΣΤΑΤΕΚΤΟΜΗ ΟΡΙΣΜΟΣ αυξήσεις του PSA 2 διαδοχικές αυξήσεις του PSA> 0.2ng/ml (EAU & AUA) 1-2 ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ nadir 3 διαδοχικές αυξήσεις αύξηση PSA >2ng/ml ASTRO (AUA) 2-3 PHOENIX (EAU) 1-4 1 EAU guidelines Eur. Urol. 2015 2 Cookson et al. J. Urol. 2007 3 ASTRO guidelines, Int. J. Radiat Oncol. Biol. Phys. 1997 4 Roach et al. Int. J. Radiat Oncol. Biol. Phys. 2006

ΒΙΟΧΗΜΙΚΗ ΥΠΟΤΡΟΠΗ ΟΡΙΣΜΟΣ 1.Ο προστάτης παραμένει in situ 2.PSA <0.5ng/ml σε άνδρες που έλαβαν πυελική ακτινοθεραπεία 3.Το καλόηθες προστατικό επιθήλιο ανθίσταται και διατηρεί τις ελάχιστες τιμές PSA 4.Χρειάζονται 2-3 χρόνια για την επίτευξη του ναδίρ με μέσο χρόνο τους 18 μήνες ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ nadir 3 διαδοχικές αυξήσεις αύξηση PSA >2ng/ml ASTRO (AUA) 2-3 PHOENIX (EAU) 1-4 1 EAU guidelines Eur. Urol. 2015 2 Cookson et al. J. Urol. 2007 3 ASTRO guidelines, Int. J. Radiat Oncol. Biol. Phys. 1997 4 Roach et al. Int. J. Radiat Oncol. Biol. Phys. 2006

Βιοχημική Υποτροπή - Ορισμοί RP PSA > 0.2 ng/ml επιβεβαιωμένο σε δύο συνεχείς μετρήσεις (EAU guidelines 2015) RT i. 3 διαδοχικές αυξήσεις του PSA πάνω από το nadir (ASTRO,AUA) ii. αύξηση PSA 2ng/ml ή περισσότερο πάνω από το nadir (RTOG-ASTRO Phoenix Conference, EAU) CRPC Επίπεδα τεστοστερόνης ευνουχισμού (<50ng/dl ή1.7nmol/l), i. τρείς συνεχόμενες αυξήσεις του PSA, ανά εβδομάδα, ii. με δύο αυξήσεις >50% από το ναδίρ, με PSA>2ng/ml, iii. Απόσυρση των αντιανδρογόνων για τουλάχιστον 4 εβδομάδες για τη φλουταμίδη και 6 εβδομάδες για την βικαλουταμίδη, iv. Πρόοδο του PSA παρόλο τους συνεχιζόμενους ορμονικούς χειρισμούς

Natural history of biochemical failure Δεν αναπτύσουν όλοι οι ασθενείς με BCF μετά από RΡ, κλινικώς καρκίνο 1,997 μετά RP, απο αυτούς με BCF 34% ανέπτυξαν κλινικη υποτροπή. 2,400 patients BCF after RP i. 22.9% a clinically evident recurrence ii. 5.8% died of Pca Pound CR, Partin AW, Eisenberger MA, et al. JAMA 1999 May;281(17):1591-7 Boorjian SA, Thompson RH, Tollefson MK, et al. Eur Urol 2011 Jun;59(6):893-9. Σε κάθε 100 ασθενείς που έκαναν RP, 15-30 κάνουν BCR Και από αυτούς 2-6 θα πεθάνουν από PCa. Guidelines PROSTATE CANCER - UPDATE MARCH 2015

Natural history of biochemical failure PSA-only recurrence following RP The risk of metastases and PCSM may be predicted by the 1. initial clinical factors a. T-category, b. PSA, c. biopsy Gleason score 2. the pathological outcomes of the surgery (after RP) a. pathologic T-category and b. prostatectomy Gleason score, c. nodal and d. margin status may provide further information. 3. PSA kinetics a. PSA doubling-time (PSA-DT) and b. interval to PSA failure Guidelines PROSTATE CANCER - UPDATE MARCH 2015

Natural history of biochemical failure PSA-only recurrence following RP The risk of metastases and PCSM may be predicted by the 1. initial clinical factors a. T-category, b. PSA, c. biopsy Gleason score EAU risk groups for biochemical recurrence of localised and locally advanced prostate cancer Definition Low-risk Intermediate-risk High-risk PSA < 10 ng / ml 10-20 ng /ml > 20 ng / ml any GS and < 7 or GS 7 or GS > 7 any or ct2b ct3-4 and ct1-2a more than half of one lobe, or ct2 c Τ one half of one lobe or less but not both lobes both lobes or cn+ Localised Locally advanced PROSTATE CANCER - UPDATE MARCH 2015

Natural history of biochemical failure PSA-only recurrence following RP The risk of metastases and PCSM may be predicted by the 1. initial clinical factors a. T-category, b. PSA, c. biopsy Gleason score Βαθμός κινδύνου ct GS PSA ng/ml Πιθανότητα ΒΥ στη 5ετία Χαμηλού T2a 6 <10 <25% Ενδιάμεσου T2b 7 10-20 25-50% Υψηλού T2c 8-10 >20n >50% Antonarakis ES, Feng Z, Trock BJ, et al. BJU Int 2012 Jan;109(1):32-9. Freedland SJ, Humphreys EB, Mangold LA, et al. JAMA 2005 Jul 27;294(4):433-9.

Natural history of biochemical failure PSA-only recurrence following RP The risk of metastases and PCSM may be predicted by the 1. initial clinical factors a. T-category, b. PSA, c. biopsy Gleason score 2. the pathological outcomes of the surgery (after RP) a. pathologic T-category and b. prostatectomy Gleason score, c. nodal and d. margin status may provide further information. 3. PSA kinetics a. PSA doubling-time (PSA-DT) and b. interval to PSA failure Guidelines PROSTATE CANCER - UPDATE MARCH 2015

PSA-only recurrence following RP specimen Gleason score Natural history of biochemical failure The risk of subsequent metastases and PCSM may be predicted by the a. T-category, 2. the pathological outcomes of the surgery (after RP) a. pathologic T-category and b. prostatectomy Gleason score, c. nodal and pathologically high risk 8-10 pt3b 1. initial clinical factors seminal vesicle invasion low-risk < 7 pt3a b. PSA, organ confined disease or limited extracapsular c. biopsy Gleason score extension time to PSArecurrence d. margin status may provide further information. PSA-DT months < 3 years < 3 > 3 years > 12 3. PSA kinetics a. PSA doubling-time (PSA-DT) and b. interval to PSA failure Guidelines PROSTATE CANCER - UPDATE MARCH 2015

PSA-only recurrence following RP specimen Gleason score Natural history of biochemical failure The risk of subsequent metastases and PCSM may be predicted by the a. T-category, 2. the pathological outcomes of the surgery (after RP) a. pathologic T-category and b. prostatectomy Gleason score, c. nodal and pathologically high risk 8-10 pt3b 1. initial clinical factors seminal vesicle invasion low-risk < 7 pt3a b. PSA, organ confined disease or limited extracapsular c. biopsy Gleason score extension time to PSArecurrence d. margin status may provide further information. PSA-DT months < 3 years < 3 > 3 years > 12 3. PSA kinetics a. PSA doubling-time (PSA-DT) and b. interval to PSA failure Guidelines PROSTATE CANCER - UPDATE MARCH 2015

PSA-only recurrence following RP specimen Gleason score pathologically Natural history of biochemical failure high risk 8-10 pt3b seminal vesicle invasion time to PSArecurrence PSA-DT months < 3 years < 3 At the time of PSA rise 1. micro-metastatic disease or 2. significant local recurrence 3. need early and aggressive salvage treatment low-risk < 7 pt3a organ confined disease or limited extracapsular extension > 3 years > 12 Briganti A, Karnes RJ, Joniau S, et al Eur Urol 2014 Sep;66(3):479-86. Trock BJ, Han M, Freedland SJ, et al.. JAMA 2008 Jun;299:2760-9.

PSA-only recurrence following RP specimen Gleason score pathologically Natural history of biochemical failure high risk 8-10 pt3b seminal vesicle invasion time to PSArecurrence PSA-DT months < 3 years < 3 At the time of PSA rise 1. micro-metastatic disease or 2. significant local recurrence 3. need early and aggressive salvage treatment low-risk < 7 pt3a organ confined disease or limited extracapsular extension 1. slow-growing local recurrence only. > 3 years > 12 2. respond very well to salvage RT with a high probability of PSA being undetectable 3. excellent outcome even without any salvage treatment Briganti A, Karnes RJ, Joniau S, et al Eur Urol 2014 Sep;66(3):479-86. Trock BJ, Han M, Freedland SJ, et al.. JAMA 2008 Jun;299:2760-9.

Postradiotherapy biochemical recurrence specimen Gleason score Clinical stage Natural history of biochemical failure high risk 8-10 pt3b T4 seminal vesicle invasion a low-risk < 7 pt3a organ confined disease or limited extracapsular extension time to PSArecurrence PSA-DT months < 3 years < 3 > 3 years > 15 Guidelines PROSTATE CANCER - UPDATE MARCH 2015

Postradiotherapy biochemical recurrence specimen Gleason score Clinical stage Natural history of biochemical failure high risk 8-10 pt3b T4 seminal vesicle invasion a low-risk < 7 pt3a organ confined disease or limited extracapsular extension time to PSArecurrence PSA-DT months < 3 years < 3 > 3 years > 15 local salvage treatment salvage RP - cryo - HIFU - brachytherapy should be guided by the 1. life expectancy and 2. oncological risk profile of each patient, 3. together with the patient s expectations. Guidelines PROSTATE CANCER - UPDATE MARCH 2015

... άνδρας 65 ετών. Πριν από πέντε χρόνια υποβλήθηκα σε ριζική προστατεκτομή για αδενοκαρκίνωμα προστάτου, μετά την επέμβαση η βιοψία ανέδειξε Gleason σκορ 8 και διήθηση στην κάψα. 3 χρόνια αργότερα Το PSA αυξήθηκε,από 0,01 σε 0,3 ο γιατρός είπε ότι πρόκειται για βιοχημική υποτροπή Τι είναι η βιοχημική υποτροπή; Εχω πάλι καρκίνο προστάτη η είναι μετάσταση? Τι πρέπει να κάνω?

UPDATE MARCH 2005 Ο ακριβής εντοπισμός της υποτροπής με απεικονιστικές μεθόδους είναι αναγκαίος αν έχουμε και την δυνατότητα ιστολογικής επιβεβαίωσης έτσι ώστε να σχεδιάσουμε μιά εντετοπισμένη θεραπεία διάσωσης. Θετική ή αρνητική βιοψία ΔΕΝ αποκλείει την συστηματική υποτροπή Συνήθως η εντετοπισμένη ακτινοβολία διάσωσης γίνεται χωρίς ιστολογική επιβεβαίωση στην περιοχή της αναστόμωσης

DRE is performed to assess whether or not there is any sign of local disease recurrence. It is very difficult to interpret the findings of DRE after curative therapy, especially after radiotherapy. A newly detected nodule should raise the suspicion of local disease recurrence. GUIDELINES ON PROSTATE CANCER UPDATE MARCH 2005

Το διορθικό υπερηχογράφημα δεν είναι ούτε ειδική ούτε ευαίσθητη εξέταση δια την διάγνωση της τοπικής υποτροπής μετά από RP. PSA Διορθική βιοψία ng/ml αναστόμωσης TRUS guidance > 1 40-71% < 1 14-45% Rouviere O, Vitry T, Lyonnet D. Eur Radiol 2010 May;20(5):1254-66.

biochemical failure after RP or radiation therapy precedes clinical metastases by 7-8 years on average PSA-only relapse after RP The standard workup to detect PCa metastases bone scan PSA < 7 ng/ml probability of a positive bone scan is < 5%, PSA-DT < 6 months PSA velocity > 0.5 ng/ml/month predictors of positive bone scan Abdominal pelvic CT 1. CT sensitivity is low for detecting i. local recurrences or ii. lymph node metastases 2. Only 11-14% of patients with biochemical failure after RP have positive CT In a series of 132 men with biochemical failure after RP, with positive CT the mean PSA level was 27.4 ng/ml and PSA velocity 1.8 ng/ml/ month Beresford MJ, Gillatt D, Benson RJ et al Clin Oncol (R Coll Radiol) 2010;22(1):46-55. Gomez P, Manoharan M, Kim SS, et al. BJU Int 2004;94(3):299-302 Kane CJ, Amling CL, Johnstone PAS, et al. Urology 2003;61(3):607-11

biochemical failure after RP or radiation therapy precedes clinical metastases by 7-8 years on average PSA-only relapse after RP The standard workup to detect PCa metastases bone scan Abdomino pelvic CT should only be considered 1. high baseline PSA > 10 ng/ml 2. PSA-DT < 6 months or 3. PSA velocity > 0.5 ng/ml/month 4. symptoms of bone disease [719]. Guidelines PROSTATE CANCER - UPDATE MARCH 2015

biochemical failure after RP or radiation therapy precedes clinical metastases by 7-8 years on average PSA-only relapse after RP The standard workup to detect PCa metastases bone scan Abdomino pelvic CT should only be considered 1. high baseline PSA > 10 ng/ml 2. PSA-DT < 6 months or 3. PSA velocity > 0.5 ng/ml/month 4. symptoms of bone disease [719]. more sensitive methods are needed to detect metastatic patients among candidates for local salvage treatment. Guidelines PROSTATE CANCER - UPDATE MARCH 2015

more sensitive methods are needed to detect metastatic patients among candidates for local salvage treatment. ProstaScint disappointing results 111 In-capromab pendetide scan PET MRI - mpmri magnetic resonance imaging PET/CT 11 C- or 18 F-Choline and 11 C-Acetate promising results 18 F-Fluoride limited value due to low uptake by PCa 1. more sensitive than bone scan 2. equally effective as 11 C-Choline PET/CT PET/CT has the limitation of low soft tissue contrast in the CT component PET/MRI 68Ca PSMA - PET/CT prostate-specific membrane antigen 68Ca PSMA PET/MRI high soft tissue resolution of MRI and sensitivity of functional PET imaging promising potential EAU guidelines 2015

biochemical failure after RP lymph node staging lymph node dissection Choline PET/CT sensitivity 62% the gold (95% CI, 51%-66%) specificity standard 92% (95% CI, 89%-94%), Treglia G, Ceriani L, Sadeghi R, et al. Clin Chem Lab Med 2014 52(5):725-33 Kitajima K, Murphy RC, Nathan MA, et al. J Nucl Med 2014 55(2):223-32. Beer AJ, Eiber M, Souvatzoglou M, et al. Lancet Oncol 2011 Feb;12(2):181-91. EAU guidelines 2011

Choline or Acetate PET/CT sensitivity is strongly dependent on the PSA level and kinetics PSA ng/ml, Διαγνωστική ικανότητα < 1 5-24% > 5 67-100% PSA-DT < 6 months, velocity ng/ml/year 65% (95% CI, 58%-71%) > 1 71% (95% CI, 66%-76%) > 2 77% (95% CI, 71%-82% Castellucci P, Ceci F, Graziani T, et al. J Nucl Med 2014 Sep;55(9):1424-9. Due to its high cost, biochemical failure after RP - RT PET/CT cannot be recommended in all patients with PSA relapse. After RP, the optimal PSA cutoff level seems to be between 1 and 2 ng/ml It is unclear whether PSA velocity or PSA-DT can be used to further select groups of patients in whom PET/CT could be recommended EAU guidelines 2015 Calabria F, Rubello D, Schillaci O, et al. Int J Biol Markers 2014 Dec 9;29(4):e423-30

Pound et al. JAMA 1999

Υποτροπή PSADT GS pt 80% < 1έτος 4-6mt 8-10 3b, ptxpn1 Μ+ 3έτη >11mt <7 pt3α,pn0 τοπική υποτροπή Pound et al. JAMA 1999

ΣΥΝΟΨΙΖΟΝΤΑΣ ΝΑ ΥΠΕΝΘΥΜΙΣΩ ΟΤΙ Δακτυλική εξέταση όχι ευκολα αξιολογήσιμη Το διορθικό υπερηχογράφημα δεν είναι ούτε ειδική ούτε ευαίσθητη εξέταση δια την διάγνωση της τοπικής υποτροπής μετά από RP. Rouviere O, Vitry T, Lyonnet D. Eur Radiol 2010 May;20(5):1254-66. PET/CT λιγότερο ευαίσθητο του MRI για την τοπική υποτροπή Kitajima K, Murphy RC, Nathan MA, et al. J Nucl Med 2014 55(2):223-32. MRI PSA ng/ml sensitivity specificity 0,8-1,9 84-89% 89-100% 0,5 χρήζει περαιτέρω μελετών αν δύναται να αναδείξη τοπική υποτροπή στην προστατική κοίτη μετά RP Cirillo S, Petracchini M, Scotti L, et al.. Eur Radiol 2009;19(3):761-9. Casciani E, Polettini E, Carmenini E, et al. AJR Am J Roentgenol 2008 May;190(5):1187-92

Biochemical recurrence (BCR) after RP LE GR bone scan and abdominopelvic CT A. should be performed only in patients with 1. symptoms of bone disease 2. PSA level > 10 ng/ml, 3. high PSA kinetics a. PSA-DT < 6 mo b. PSA velocity > 0.5ng/mL/mo 3 A A Choline PET/CT is not recommended in patients with BCR and a PSA < 1 ng/ml 3 A Biochemical recurrence after RT In patients with BCR who are candidates for local salvage therapy, prostate mpmri may be used to localise abnormal areas and guide biopsy. 3 C

Biochemical recurrence (BCR) after RP LE GR bone scan and abdominopelvic CT A. should be performed only in patients with 1. symptoms of bone disease 2. PSA level > 10 ng/ml, 3. high PSA kinetics a. PSA-DT < 6 mo b. PSA velocity > 0.5ng/mL/mo 3 A A Choline PET/CT is not recommended in patients with BCR and a PSA< 1 ng/ml 3 A Biochemical recurrence after RT In patients with BCR who are candidates for local salvage therapy, prostate mpmri may be used to localise abnormal areas and guide biopsy. 3 C

Biochemical recurrence (BCR) after RP LE GR bone scan and abdominopelvic CT A. should be performed only in patients with 1. symptoms of bone disease 2. PSA level > 10 ng/ml, 3. high PSA kinetics a. PSA-DT < 6 mo b. PSA velocity > 0.5ng/mL/mo 3 A A Choline PET/CT is not recommended in patients with BCR and a PSA < 1 ng/ml 3 A Biochemical recurrence after RT In patients with BCR who are candidates for local salvage therapy, prostate mpmri may be used to localise abnormal areas and guide biopsy. 3 C

PSADT=LOG(2)*((B-A)/(LOG(B)-LOG(BA))) The PSADT appears to be an important predictor of SP and also of any clinical progression (local or systemic). Roberts SG 1, Blute ML, Bergstralh EJ, Slezak JM, Zincke H Mayo Clin Proc. 2001 Jun;76(6):576-81 http://www.doubling-time.com/compute-psa-doubling-time.php http://www.rtog.org/clinicaltrials/calculationofpsadoublingtimepsadt.aspx A= 0.01 B= 2 PSADT= 0.26034

ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ ΠΟΛΥ ΓΙΑ ΤΗΝ ΠΡΟΣΟΧΗ ΣΑΣ