Δλεξγνπνίεζε ηνπ ΗΒV κεηά από αλνζνθαηαζηνιή Σξέρνπζεο νδεγίεο γηα ηε δηάγλσζε θαη ηε ζεξαπεία

Δλεξγνπνίεζε ηνπ ΗΒV κεηά από αλνζνθαηαζηνιή Σξέρνπζεο νδεγίεο γηα ηε δηάγλσζε θαη ηε ζεξαπεία πήιηνο Μαλσιαθόπνπινο Aλαπιεξσηήο Καζεγεηήο Ιαηξηθήο ρνιήο ΔΚΠΑ

Πεξίγξακκα Δηζαγσγή νξηζκνί αίηηα, ζπρλόηεηα Aλνζνθαηαζηνιή θαη αλαδσπύξσζε HBV παξάγνληεο θηλδύλνπ ζπλέπεηεο πξόιεςε αληηκεηώπηζε

HBV ελεξγνπνίεζε - ΗΒVε ΟΡΙΜΟ Δλεξγνπνίεζε HBV ινίκσμεο είλαη ην ζύλδξνκν πνπ ραξαθηεξίδεηαη από απόηνκε επαλεκθάληζε ή αύμεζε ησλ επηπέδσλ ηνπ HBV-DNA (>1log 10 ζπγθξηηηθά κε ηα αξρηθά επίπεδα) ζε αζζελείο πνπ έρνπλ απνδξακνύζα HBV ινίκσμε είηε έρνπλ ρξόληα HBV ινίκσμε Hoofnagle J, Hepatology 2009

Δθξηδώλεηαη πνηέ ν HBV? Αλνζνινγηθόο έιεγρνο όρη «clearance» Παιαηά Β = ιαλζαζκέλε έλλνηα??? παξακνλή HBV DNA ζην ήπαξ cccdna cccdna T cell cccdna T cell Werle-Lapostolle B, et al. Gastroenterology 2004 T cell

Αλνζνθαηαζηνιή Ηπαηηθή βιάβε αλνζνινγηθνύ ηύπνπ «Ιmmune reconstitution» T cell cccdna T cell θνξηηθνεηδή ΥΜΘ T cell Werle-Lapostolle B, et al. Gastroenterology 2004

ΗBVε Σξεηο θαηεγνξίεο αζζελώλ Xξόληα επαηίηηδα Β Αλελεξγόο θνξέαο Απνδξακνύζα HBV ινίκσμε

Γύν ηύπνη ελεξγνπνίεζεο ηεο ΗΒV ινίκσμεο HBsAg+: Έμαξζε (Exacerbation)/ελεξγνπνίεζε (reactivation) ρξόληαο Β HBsAg (+) /anti-hbc HBV DNA (+) HBsAg (+) / anti-hbc HBV DNA (-) Αύμεζε ηνπ HBV DNA Αληρλεύζηκν HBV DNA 1-2 log 10 100 IU/mL 10 5 IU/ml ( κε άγλσζην αξρηθό HBV DNA ) HBsAg-/anti-HBc+: Eλεξγνπνίεζε (Reactivation) / αλάζηξνθε νξνκεηαηξνπή απνδξακνύζαο ινίκσμεο από ηνλ ηό ηεο επαηίηηδαο B HBsAg (-) /anti-hbc (+) HBV DNA (-) a.hbsag (+) b. Αληρλεύζηκν HBV DNA κε HBsAg (-) 100 IU/mL Hwang, Lok. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2014

Ηπαηίηηδα πλέπεηεο αύμεζεο ΗBV DNA -Bαξύηεηα πνηθίιιεη : θακηά / ήπηα/κέηξηα/ζνβαξή / επαηηθή αλεπάξθεηα / κεηακόζρεπζε ή ζάλαηνο -HBV DNA ζηνλ νξό κπνξεί λα είλαη ρακειό όηαλ απμεζνύλ ALT/Bil -κπνξεί λα είλαη αξγά όηαλ έρνπκε βηνρεκηθό flare Yπνθείκελν λόζεκα θαζπζηέξεζε ζηελ αληηκεηώπηζή ηνπ

Έθβαζε HBVε Απηόκαηε βειηίσζε Υξνληόηεηα Κάζαξζε ηνπ HBsAg Eπηδείλσζε ππάξρνπζαο βιάβεο Θάλαηνο από επαηηθή αλεπάξθεηα - ΟΜΗ

XMΘ θαη HBV ζπρλόηεηα-έθβαζε 100 αζζελείο κε ιέκθσκα πνπ έιαβαλ ΥΜΘ (Κίλα) 27% HBsAg (+), 51% αληη-hbc/s. 22% HBV (-) ΘΑΝΑΣΟ : 20% Lok A et al, Gastroenterology 1991

Έιεγρνο γηα HBV πξηλ από αλνζνθαηαζηαιηηθή αγσγή Hwang JP et al J Oncol Pract 2012,Liaw YF et al Hepatol Int 2012, Artz AS et al J Clin Oncol 2010

Πξνιεπηηθόο έιεγρνο γηα HBV: ύγρπζε ζηηο θαηεπζπληήξηεο νδεγίεο Agency Subspecialty Whom to screen Proposed screening AASLD 1 Liver diseases All HBsAg, anti-hbc, anti-hbs EASL 2 Liver diseases All HBsAg, anti-hbc ACR 3 Rheumatologists High risk patients before MTX or LEF Expert Consensus 4 Rheumatologists Before anti-tnf/rituximab ASCO 5 Oncologists Only high risk patients or high risk therapy No specific recommendations No specific recommendations HBsAg Consider anti-hbc AAD 6.7 Dermatologists Patients on anti-tnf in the appropriate clinical setting No specific recommendations APAGE 8 Gastroenterologists All According to local practice (HBsAg, anti-hbc, anti-hbs) ECCO 9 Gastroenterologists All HBsAg, anti-hbc, anti-hbs AGA 10 Gastroenterologists Moderate to high risk patients HBsAg, anti-hbc 1 Lok ASF et al, Hepatology 2009 6 Menter A et al, J Am Acad Dermatol 2008 2 EASL, J Hepatol 2012 7 Menter A et al, J Am Acad Dermatol 2011 3 Saag KG et al, Arthritis Care & Res 2008 8 Ooi CJ et al, J Gastro Hepatol 2010 4 Furst DE et al, Ann Rheum Dis 2013 9 Rahier JF et al, J Crohn s Colitis 2009 5 Artz AS et al, J Clin Oncol 2010 10 Reddy et al, Gastroenterology 2015

Πνιιέο θαη δηαθνξεηηθέο HBVε Απηόκαηε ΗΙV Αλνζνθαηαζηνιή γηα απηνάλνζα λνζήκαηα (θνξηηθνεηδή, anti-tnf) Υεκεηνζεξαπεία γηα θαθνήζεηεο (± κνλνθισληθά αληηζώκαηα) Μεηακόζρεπζε ζπκπαγώλ νξγάλσλ θαη κπεινύ ησλ νζηώλ - Παζνιόγν - Ρεπκαηνινγία - Γαζηξεληεξνινγία - Γεξκαηνινγία - Πλεπκνλνινγία - Γεξκαηνινγία.

Αλαδσπύξσζε ηεο ρξόληαο επαηίηηδαο Β ζηε ρεκεηνζεξαπεία Hwang & Lok, 2013 Nat. Rev Gastroent.. Hepatol. Gupta et al, J Clin Gastroenterol 1990

Παξάγνληεο θηλδύλνπ γηα ΗΒVε Τπνθείκελν λόζεκα αηκαηνινγηθό HBV status ξεπκαηνινγηθό ΗΒsAg HBsAg (-) / anti-hbc(+) Αλνζνθαηαζηαιηηθή ζεξαπεία Rituximab anti-tnfa

ΚΟΡΣΙΚΟΣΔΡΟΔΙΓΗ θαη HBV Κνξηηθνζηεξνεηδή (cs) Γηπιόο κεραληζκόο α. Σ-θπηηαξνηνμηθό β. κεηαθξαζηηθόο εληζρπηήο γνληδηώκαηνο HBV-DNA Δπίπησζε αλαδσπύξσζεο: αζζελείο κε ιέκθσκα αζζελείο κε βξνγρηθό άζζκα Cheng et al. Hepatology 2003 Kim T et al. Respirology 2010

HBV θαη RITUXIMAB anti-cd20 Β θπηηάξσλ: απαξαίηεην ζηε ζεξαπεία Β-NHL Πνζνζηό αλαδσπύξσζεο: >50% ησλ HBsAg(+) θαη 20-55% ησλ anti-hbc+ αζζελώλ, πνπ ιακβάλνπλ R/ΥΜΘ πλήζσο 4-6 κήλεο κεηά έλαξμε Δπαλεξγνπνίεζε: ιέκθσκα >>ΡΑ επίπησζε αλαδσπύξσζεο ζε αζζελείο πνπ ιακβάλνπλ κνλνζεξαπεία κε R vs ΥΜΘ Tsutsumi et al, Annals of Hematology 2009 Yeo et al, Journal of Clinical Oncology 2009 Koo et, al Ann Hematol 2010

RITUXIMAB ζηελ ΑΙΜΑΣΟΛΟΓΙΑ Evens et al (κεηα-αλάιπζε 2010): ζρεηηθόο θίλδπλνο γηα ΗBcAb (+) = 5,73 (R/ΥΜΘ > ΥΜΘ) Καζπζηεξεκέλε αλαδσπύξσζε: 3 κήλεο από ην ηέινο ηεο αγσγήο (εύξνο 0-12) 29% >6κελν

Αληη-TNF θαη HBV ΙΦΝΔ n =162 αζζελείο (74 ΔΚ / 88 Crohn) 25 HBsAg (+), 63 HBcAb 6/25 επαηηθή αλεπάξθεηα 84% θνξηηθνεηδή, 24% Infliximab NUC πξνθπιαθηηθά = 6 αζζελείο! Aπηνάλνζα πζηεκαηηθή αλαζθόπεζε HBsAg (+) : 89 Anti-HBc (+) : 168 HBVε: 35 / 89 (5% ζάλαηνο), 9/168 (1 ζάλαηνο) Loras C et al., Gut 2011 Perez-Alvarez et al, Medicine 2011

Μεηακόζρεπζε κπεινύ HBVε: >75% Anti-HBc(+) : 50% ζα γίλνπλ HBsAg(+) Τςειό πνζνζηό κεηάπησζεο ζε ρξόληα HBV ινίκσμεο >70% Kαζπζηεξεκέλε εκθάληζε (κεηά θαη από πνιιά έηε)

ΠΡΟΛΗΦΗ Όινη νη αζζελείο πνπ πξόθεηηαη λα ιάβνπλ αλνζνθαηαζηαιηηθή αγσγή πξέπεη λα ειέγρνληαη γηα δείθηεο επαηίηηδαο (HBsAg, anti-hbc) Πξέπεη λα εκβνιηάδνληαη όινη νη αζζελείο πνπ δελ έρνπλ HBV ινίκσμε (HBsAg-, anti-hbc-, anti-hbs-) πξν ζεξαπείαο EASL Clinical Practice Guidelines, 2012 AASLD Practice Guidelines, 2009 Αmerican Gastroenterological Association, 2015

Πξόιεςε επαηηθήο βιάβεο από HBVε On demand αληηηθή ζεξαπεία ή πξνθπιαθηηθή αληηηθή ζεξαπεία

NUC πξνθπιαθηηθά ή ζεξαπεπηηθά ; 14 κειέηεο (κεηα-αλάιπζε) - 2 νκάδεο αζζελώλ κε HBsAg(+) Α ρνξήγεζε ιακηβνπδίλεο πξνθπιαθηηθά Ν=240 Β ρνξήγεζε ιακηβνπδίλεο κεηά από αλαδσπύξσζε (ζεξαπεπηηθά) Ν=156 / 424 9 αζζελείο - αλαδσπύξσζε θαλέλαο αζζελήο επαηηθή αλεπάξθεηα 21 αζζελείο (13,5%) επαηηθή αλεπάξθεηα Loomba et al, Ann Intern Med 2008

Πξόιεςε επαηηθήο βιάβεο από HBV αλαδσπύξσζε On demand αληηηθή ζεξαπεία ή πξνθπιαθηηθή αληηηθή ζεξαπεία

Πξνθπιαθηηθή αληηηθή ζεξαπεία Πνηνπο παξάγνληεο λα ρξεζηκνπνηήζνπκε ; Lamivudine (LAM) Υακειόο γελεηηθόο θξαγκόο Πνζνζηά αληνρήο 24% 1 νο ρξόλνο, 38% 2 νο ρξόλνο Entecavir (ETV) Tenofovir (TDF) Ιζρπξά Τςειόο γελεηηθόο θξαγκόο Πξαθηηθά θακία αληνρή Interferon-α δελ πξέπεη λα ρξεζηκνπνηείηαη EASL Clinical Practice Guidelines, J Hepatol 2012

RCT: ΔΝΣ >>> ΛΑΜ γηα πξόιεςε HBVε Σπραηνπνηεκέλε κειέηε κε 121 αζζελείο πνπ έιαβαλ R-CHOP ιόγσ ιεκθώκαηνο ETV LAM p Eλεξγνπνίεζε HBV 4 (6.6%) 18 (30%) 0.001 Ηπαηίηηδα από HBV 0 (0%) 8 (13.3%) 0.003 Γηαθνπή XMΘ 1 (1.6) 11 (18.3) 0.002 Αλεπηζύκεηεο ελέξγεηεο 15 (24.6) 18 (30) 0.05 Huang et al, JAMA 2014

Μειέηε PREBLIN : Πξνθπιαθηηθή αγσγή κε TDF ζε Anti-HBc (+) αζζελείο κε αηκαηνινγηθέο θαθνήζεηεο ππό αγσγή κε Rituximab Σπραηνπνηεκέλε, πξννπηηθή κειέηε TDF πξνθύιαμε ή παξαθνινύζεζε 18 κήλεο Αλάιπζε ζηηο 12 κήλεο p=0.152 TDF n=18 Observation n=12 TDF rescue κε επηηπρία ζηνπο 2 αζζελείο κε ελεξγνπνίεζε Buti, AASLD, 2014, Poster #1661

Πξνθύιαμε HBV-ε Καηεπζπληήξ ηεο νδεγίεο Έιεγρνο HBsAg EASL (2012) AASLD (2009) ASCO (2010) Bone marrow transplantation (2009) Όινη νη αζζελείο Όινη νη αζζελείο Τςεινύ θηλδύλνπ Όινη νη δόηεο θαη δέθηεο antihbc Όινη νη αζζελείο Όινη νη αζζελείο Μεξηθνί Όινη νη δόηεο θαη δέθηεο HBsAg+ ρεκεηνπξνθύιαμε ρεκεηνπξνθύιαμε ρεκεηνπξνθύιαμε Υεκεηνπξνθύιαμε (3-6 κήλεο πξηλ) HBsAg- /antihbc NUC ζε HBV DNA (πξηλ ALT) ηελή παξαθνινύζεζε ηελή παξαθνινύζεζε NUC αλ HBV-DNA αληρλεύζηκν Γηάξθεηα ζεξαπείαο κεηά ην ηέινο ηεο ΥΜΘ 12 κήλεο 6 κήλεο (HBV- DNA>2000 IU επ αόξηζηνλ ) Μέρξη ην ηέινο ηεο ζεξαπείαο 6 κήλεο (> ζε GVHD) Φάξκαθα ETV, TDF LAM, LdT < 12κ - LAM LAM γηα DNA ETV, TDF > 12M

Γηαζηξσκάησζε θηλδύλνπ Υακεινύ (θίλδπλνο <1%) HBsAg(+)/HBsAg(-), anti-hbc(+): AZA, MTX, 6-MRPurine HBsAg(+)/HBsAg(-), anti-hbc(+): ελδναζξηθέο εγρύζεηο θνξηηθνεηδώλ HBsAg(+)/HBsAg(-), anti-hbc(+): θνξηηθνεηδή<1εβδ HBsAg(-), anti-hbc(+): θνξηηθνεηδή (<10mg πξεδληδόλε) > 4εβδ Μεζαίνπ (1%-10%) HBsAg(+)/HBsAg(-), anti-hbc(+): αλαζηνιείο ηληεγθξηλώλ, θπηνθηλώλ HBsAg(+)/HBsAg(-), anti-hbc(+):anti-tnf HBsAg(+)/HBsAg(-), anti-hbc(+):αλαζηνιείο ηπξνθηλάζεο HBsAg(+)/ anti-hbc(+): < 10mg πξεδληδόλεο > 4 εβδ HBsAg(-), anti-hbc(+): > 10mg πξεδληδόλεο > 4 εβδ HBsAg(-), anti-hbc(+): αλζξαθπθιίλεο

Γηαζηξσκάησζε θηλδύλνπ Τςεινύ (θίλδπλνο >10%) HBsAg(+) / HBsAg(-), anti-hbc(+): Rituximab/ofatumumab HBsAg(+) / anti-hbc (+): αλζξαθπθιίλεο HBsAg(+) / anti-hbc(+): >10mg / 24σξν πξεδληδόλεο >4 εβδ

Καηεπζπληήξηεο νδεγίεο AGA 2015 ΤΦΗΛΟ ΚΙΝΓΤΝΟ ΜΔΣΡΙΟ ΚΙΝΓΤΝΟ ΠΡΟΦΤΛΑΞΗ ΜΔ ΑΝΣΙΙΚΑ Υξεζηκνπνηήζηε λεόηεξα αληηηθά θάξκαθα (ETV, TDF) Γηα ηνπιάρηζηνλ 6-12 κήλεο κεηά ηε δηαθνπή ηεο αλνζνθαηαζηνιήο ΥΑΜΗΛΟ ΚΙΝΓΤΝΟ ΥΧΡΙ ΠΡΟΦΤΛΑΞΗ

Αληηκεηώπηζε HBV-ε ππό αλνζνθαηαζηαιηηθή αγσγή STOP ρεκεηνζεξαπεία θαη αξρή αληηηθήο αγσγήο Mηθξέο κειέηεο / case reports ENT / TEN >>>> LAM / ADV ζηε δηαηήξεζε ηεο ύθεζεο ζε αλνζνεπαξθείο

ΤΝΟΦΗ - ΜΗΝΤΜΑΣΑ Η ελεξγνπνίεζε ηεο HBV ινίκσμεο ζρεηίδεηαη κε ηελ αλνζνθαηαζηνιή Η απνπζία εηδηθώλ ζπκπησκάησλ νδεγεί ζε θαζπζηεξεκέλε δηάγλσζε Έιεγρνο γηα HBV όισλ ησλ αζζελώλ πξηλ από ΥΜΘ/αληη-TNF Δθηίκεζε θηλδύλνπ γηα ελεξγνπνίεζε HBV status, αλνζνθαηαζηαιηηθή αγσγή Πξνθπιαθηηθή ρνξήγεζε αληηηθώλ κεηώλεη ηνλ θίλδπλν αλαδσπύξσζεο από αλνζνθαηαζηνιή Απαηηείηαη ζηελή παξαθνινύζεζε αζζελώλ / εμαηνκίθεπζε αγσγήο / ζπλεξγαζία ππνεηδηθνηήησλ