ΟΜΑ Α ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΙΚΗΣ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗΣ ΑΝΑΤΟΜΙΚΗΣ ΣΥΝΟΠΤΙΚΗ ΕΡΜΗΝΕΙΑ ΤΩΝ ΠΡΟΤΕΙΝΟΜΕΝΩΝ ΧΡΗΣΙΜΩΝ Ε ΟΜΕΝΩΝ ΓΙΑ ΤΗΝ ΙΣΤΟΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΈΚΘΕΣΗ ΚΑΡΚΙΝΩΜΑΤΟΣ ΕΝ ΟΜΗΤΡΙΟΥ Μάρτιος 2009 Σύνταξη Προτεινόµενου Προσχεδίου Ιστολογικής Εκθεσης και Ερµηνευτικών Οδηγιών µε βασικές πηγές τα τελευταία δεδοµένα απο το Βρεττανικό και το Αµερικανικό Κολλέγιο Παθολογοανατόµων Σοφία Κουνέλη, Αναπληρώτρια ιευθύντρια Παθολογοανατοµικού Εργαστηρίου, Νοσοκοµείο Αθηνών «Έλενα Βενιζέλου» Ελένη Καραιωσηφίδου, ιευθύντρια Παθολογοανατοµικού Εργαστηρίου, Νοσοκοµείο Αθηνών «Έλενα Βενιζέλου» ΧΕΙΡΙΣΜΟΣ ΤΟΥ ΠΑΡΑΣΚΕΥΑΣΜΑΤΟΣ ΚΑΙ ΛΗΨΗ ΤΟΜΩΝ Μετά την παραλαβή του νωπού παρασκευάσµατος υστερεκτοµής και αφου γίνει επισκόπηση του ορογόνου και των τυχόν συναφαιρεθέντων παρατραχηλικών και παραµητρικών µαλακών µορίων για πιθανή επέκταση του καρκινώµατος,ακολουθεί ο χρωµατισµός τους µε σινική µελάνη για την ασφαλέστερη εκτίµηση των ορίων εκτοµής.αρχικά,το παρασκεύασµα οριοθετείται µε οδηγά σηµεία την πρόσφυση των στρογγύλων συνδέσµων µπροστά από τις σάλπιγγες και προς την πρόσθια επιφάνεια της µήτρας,την εντόπιση των ωοθηκών πίσω απο τις σάλπιγγες και την χαµηλότερη επέκταση του περιτοναίου κατα την οπίσθια επιφάνεια του σώµατος.υπάρχουν δύο τρόποι διάνοιξης του παρασκευάσµατος αφού προηγηθεί η τοποθέτηση οδηγού µύλης µέσω του έξω τραχηλικού στοµίου.σύµφωνα µε τον πρώτο τρόπο η διάνοιξη γίνεται από τις δύο πλάγιες επιφάνειες της µήτρας χωρίζοντάς την έτσι την σε πρόσθιο και οπίσθιο ηµιµόριο ενώ σύµφωνα µε τον δεύτερο, η µήτρα διανοίγεται από την πρόσθια επιφάνεια δεδοµένου ότι τα περισσότερα καρκινώµατα εντοπίζονται στην οπίσθια επιφάνεια.η διανοιγµένη µήτρα καρφιτσώνεται σε πλάκα φελλού και αφήνεται σε µονιµοποιητικό διάλυµα ουδέτερης φορµόλης για 24-48-ώρες.Εαν υπάρχει η κατάλληλη υποδοµή λαµβάνεται τοµή νωπού ιστού για µελλοντικά µοριακά διαγνωστικά test. Ακολουθεί η λήψη των απαραίτητων ιστολογικών τοµών για την εκτίµηση της επέκτασης του καρκινώµατος και των στοιχείων που σχετίζονται µε την πρόγνωση και την σταδιοποίηση. Τοµές από το νεόπλασµα : λαµβάνονται τουλάχιστον τρείς τοµές,η µία από την περιοχή της βαθύτερης διήθησης, που να αφορούν όλο το πάχος από την επιφάνεια της αλλοίωσης µέχρι τον ορογόνο και να περιλαµβάνουν το παρακείµενο µη νεοπλασµατικό ενδοµυοµήτριο.εάν οι τοµές είναι µεγάλες µπορούν να εγκλεισθούν σε δύο τµήµατα.εναλλακτικά προτείνεται η λήψη µιας τοµής ανά 1εκ.της µεγαλύτερης διάστασης του όγκου ύο τοµές από µη νεοπλασµατικό ενδοµήτριο Επιµήκεις τοµές από τον τράχηλο, οι οποίες να επεκτείνονται στο κατώτερο τµήµα του σώµατος (lower uterine segment) ώστε να περιλαµβάνουν ενδοτραχηλικό και ενδοµητρικό βλεννογόνο ή µία εγκάρσια τοµή στην θέση της ανώτερης περιοχής του ενδοτραχήλου και της κατώτερης περιοχής του σώµατος. ύο τοµές από τον τράχηλο (πρόσθιο και οπίσθιο τοίχωµα) που να περιλαµβάνουν την ζώνη µετάπτωσης.στην περίπτωση που το νεόπλασµα αναπτύσσεται κοντά στο έσω τραχηλικό στόµιο µερικοί προτιµούν την λήψη τοµών από τον τράχηλο ως επί κωνοειδούς εκτοµής. Τουλάχιστον δύο τοµές από την κάθε ωοθήκη και τρείς από κάθε σάλπιγγα που να περιλαµβάνουν τα παρακείµενα µαλακά µόρια µε σκοπό την εκτίµηση πιθανής απευθείας επέκτασης ή µεταστατικής διασποράς του όγκου. Τοµές από τα όρια εκτοµής : τραχηλικά ή κολπικά, παραµητρικά, άλλα. Τουλάχιστον µία τοµή από κάθε αφαιρεθέντα λεµφαδένα. Τοµές από το επίπλουν:πολλαπλές τυχαίες τοµές εάν ελέγχεται µακροσκοπικά αρνητικό, αντιπροσωπευτικές τοµές σε περίπτωση µακροσκοπικά εµφανών µεταστατικών εστιών.
ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΗ ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΚΑΤΑ WHO 1 Ενδοµητριοειδές αδενοκαρκίνωµα Τυπική µορφή Υπότυποι : Με πλακώδη διαφοροποίηση Λαχνοσωληνώδες Εκκριτικό Κροσσωτό Μη ενδοµητριοειδές αδενοκαρκίνωµα Βλεννώδες αδενοκαρκίνωµα Ορώδες αδενοκαρκίνωµα ιαυγοκυτταρικό αδενοκαρκίνωµα Πλακώδες καρκίνωµα Αδιαφοροποίητο καρκίνωµα Μικτό καρκίνωµα Άλλοι τύποι Σχόλια: Μικτό καρκίνωµα: Αναγνωρίζονται δύο ή περισσότεροι ιστολογικοί τύποι. Το µικρότερο στοιχείο αποτελεί τουλάχιστον 10% του συνολικού όγκου Σηµαντική η αναλυτική αναφορά στους τύπους και στα ποσοστά συµµετοχής τους µε ειδική µνεία στην περίπτωση συµµετοχής ενός επιθετικού τύπου π.χ. ορώδες καρκίνωµα.μικτοί όγκοι µε ορώδες στοιχείο >25% συµπεριφέρονται ως αµιγείς ορώδεις και αυτό πρέπει να επισηµανθεί στην ιστολογική έκθεση ενώ στην περίπτωση της συµµετοχής ενός επιθετικού τύπου µε µικρότερο ποσοστό θα πρέπει να σχολιασθεί η πιθανή κακή βιολογική συµπεριφορά και πρόγνωση. ΒΑΘΜΟΠΟΙΗΣΗ ΚΑΤΑ FIGO 2 Αρχική εκτίµηση αρχιτεκτονικού Grade Grade 1: Συµπαγείς (µη πλακώδους διαφοροποίησης) περιοχές <5% του όγκου Grade 2: Συµπαγείς(µη πλακώδους διαφοροποίησης) περιοχές 6-50% του όγκου. Grade 3: Συµπαγείς( µη πλακώδους διαφοροποίησης) περιοχές >50% του όγκου. Τροποποίηση εξαρτώµενη από το πυρηνικό Grade: δυσανάλογα υψηλότερη πυρηνική ατυπία αυξάνει το τελικό Grade κατά ένα. Εφαρµόζεται στα ενδοµητριοειδή και βλεννώδη καρκινώµατα.τα τελευταία είναι σχεδόν πάντα βαθµού κακοηθείας 1. Στα ενδοµητριοειδή καρκινώµατα µε πλακώδη διαφοροποίηση η βαθµοποίηση βασίζεται στο Grade του αδενικού στοιχείου. Στα ορώδη και διαυγοκυτταρικά καρκινώµατα η βαθµοποίηση στηρίζεται αποκλειστικά στο πυρηνικό Grade και στην µεγάλη πλειοψηφία τους είναι καρκινώµατα Grade 3. Σ χ ό λ ι ο: Σε περίπτωση υψηλόβαθµης πυρηνικής ατυπίας σε νεόπλασµα µε αρχιτεκτονικό Grade 1 (ή και 2) πρέπει να αποκλεισθεί η περίπτωση να πρόκειται για ορώδες καρκίνωµα µε σωληνοαδενική µορφολογία.
ΒΑΘΟΣ ΙΗΘΗΣΗΣ ΜΥΟΜΗΤΡΙΟΥ 3 Μπορεί να αναφερθεί µε 3 διαφορετικούς τρόπους: 1. Αναφορά σε mm του µεγαλύτερου βάθους διήθησης από το όριο ενδοµητρίου-µυοµητρίου σε συνδυασµό µε την αναφορά σε mm του πάχους του µυοµητρίου στη θέση αυτή 2. Αναφορά της αναλογίας του ποσοστού του προσβεβληµένου µυοµητρίου ανά ηµιµόριο ή τριτηµόριο. 3. Αναφορά σε mm της πλησιέστερης απόστασης του καρκινώµατος από τον ορογόνο. Για τους τρόπους 1 και 2 είναι απαραίτητη η λήψη ιστολογικών τοµών που να συµπεριλαµβάνουν τη θέση της µεγαλύτερης διήθησης και το παρακείµενο φυσιολογικό όριο ενδοµητρίου-µυοµητρίου. Όταν δεν είναι δυνατή η λήψη των απαραίτητων τοµών χρησιµοποιείται ο τρόπος 3.Προτιµότερος είναι ο πρώτος τρόπος.η ακριβής εκτίµηση του βάθους διήθησης είναι σηµαντική διότι αφενός αποτελεί το κριτήριο βάσει του οποίου τα καρκινώµατα Σταδίου 1 ταξινοµούνται σε δύο υποστάδια και αφετέρου αποτελεί ανεξάρτητο προγνωστικό δείκτη σε νεοπλάσµατα αρχόµενου σταδίου.επιπλέον,στην ίδια οµάδα,αποτελεί µαζί µε το Grade κριτήριο επιλογής των ασθενών που θα υποβληθούν σε ακτινοθεραπεία ή σε πυελική ή και παρααορτική λεµφαδενεκτοµή. Προβλήµατα στην εκτίµηση του βάθους διήθησης µυοµητρίου 1. Υπερεκτίµηση της επιφανειακής διήθησης του µυοµητρίου σε 25% των περιπτώσεων λόγω της ανώµαλης (εξ αιτίας των προσεκβολών του ενδοµητρίου) µορφολογίας του ορίου ενδοµητρίου-µυοµητρίου. Σηµαντική η αναγνώριση υπολειµµατικών στοιχείων βασικής µοίρας ενδοµητρίου και η εκτίµηση τοµών που να συµπεριλαµβάνουν µη προσβεβληµένο ενδοµήτριο. 2. Αναγνώριση διήθησης λεµφαγγείων στο έξω ηµιµόριο του µυοµητρίου ενώ ο όγκος περιορίζεται στο έσω ηµιµόριο: Ταξινόµηση του όγκου στο Στάδιο ΙΒ (ΙΑ σύµφωνα µε την αναθεωρηµένη ταξινόµηση) και απλή αναφορά στη διήθηση λεµφαγγείων. 3. Επέκταση λείων µυϊκών ινών στο ενδοµήτριο στην περίπτωση εξωφυτικών όγκων. 4. Επέκταση του καρκινώµατος σε εστίες αδενοµύωσης που εντοπίζονται στο έξω ηµιµόριο του µυοµητρίου και δεν συµµετέχουν στην εκτίµηση µυοδιήθησης. ιαφορική διάγνωση αληθούς µυοδιηθητικής ανάπτυξης και επέκτασης του καρκινώµατος σε εστίες αδενοµύωσης Στην περίπτωση της επέκτασης του Ca σε εστίες αδενοµύωσης : Η παρυφή των νεοπλασµατικών φωλεών είναι οµαλή και συνήθως στρογγύλη Συχνά συνυπάρχουν υπολειµµατικά στοιχεία αδενοµύωσης, Το παρακείµενο στρώµα αντιστοιχεί σε φυσιολογικό µυοµήτριο (απουσία δεσµοπλαστικής αντίδρασης).. Συχνά συνυπάρχουν µη προσβεβληµένες εστίες αδενοµύωσης. ΑΝΟΣΟΙΣΤΟΧΗΜΙΚΗ ΙΕΡΕΥΝΗΣΗ 5 1. εν υπάρχουν ανοσοϊστοχηµικοί δείκτες που να σχετίζονται µε πιστοποιηµένη σηµαντική προγνωστική ή προβλεπτική αξία και που να πρέπει απαραίτητα να αναφέρονται στην ιστολογική έκθεση. 2. Η ανοσοϊστοχηµική διερεύνηση εφαρµόζεται επικουρικά και αναφέρεται στο πλαίσιο της διαφοροδιαγνωστικής προσέγγισης στις παρακάτω περιπτώσεις :
ιαφορικη διάγνωση Αδενοκαρκίνωµα ενδοµητρίουενδοτραχήλου Αδενοκαρκίνωµα Ενδοµητριοειδές- Ορώδες Αναγνώριση πρώιµης αλλοίωσης ορώδους (EIC ) Αντίδραση Arias-Stella- ιαυγοκυτταρικό Καρκίνωµα ιηθητικό Καρκίνωµα - επέκταση σε αδενοµύωση Προτεινόµενος ανοσο. συνδυασµός ER, PR, Monoclonal CEA, Vimentin, P16, p53,er, PR, MIB-1, P16 p53,er, PR, MIB-1, P16 p53, MIB-1 CD-10: Θετική ανοσοαντίδραση στερείται διαγνωστικής αξίας, απουσία ανοσοαντίδρασης αποκλείει την επέκταση σε αδενοµύωση. (σύµφωνα µε τελευταία δεδοµένα αµφισβητείται ) ΣΤΑ ΙΟΠΟΙΗΣΗ 4 Ισχύει για όλους τους τύπους καρκινωµάτων και τα καρκινοσαρκώµατα. Ειδικά για τα ορώδη και διαυγοκυτταρικά Ca δεν ισχύουν οι κλασσικοί παράγοντες κινδύνου εξωµητρικής διασποράς.όγκοι που περιορίζονται στο µυοµήτριο δυνατόν να έχουν µεταστατική νόσο. Η αναγνώριση ορώδους καρκινώµατος στην προεγχειρητική βιοψία, απόξεση ή και ταχεία βιοψία επιβάλλει εκτενέστερη διεξοδική χειρουργική σταδιοποίηση όπως αυτή του ορώδους καρκινώµατος των ωοθηκών που περιλαµβάνει περιτοναϊκές βιοψίες και επιπλοϊδεκτοµή.όγκοι κλινικού σταδίου Ια αναφέρεται ότι εµφανίζουν µεταστάσεις σε ποσοστό 20-25%. Γενικά συστήνεται η αναζήτηση και η αναγραφή στην ιστολογική έκθεση των αποτελεσµάτων προηγηθεισών κλινικών εξετάσεων που σχετίζονται µε την σταδιοποίηση. Υπάρχουν δύο συστήµατα σταδιοποίησης,το ptnm και το κατα FIGO,το οποίο και κυρίως χρησιµοποιείται. Πρόσφατα (2008), το σύστηµα FIGO(1988) αναθεωρήθηκε βάσει δεδοµένων που προέκυψαν από µεγάλες πολυκεντρικές µελέτες ( Πίνακας 1. ) Αλλαγές στη σταδιοποίηση σύµφωνα µε FIGO 2008 Στάδιο Ι: Ενοποίηση των σταδίων ΙΑ και ΙΒ, αναφορά τους ως ΙΑ (δύο υποστάδια αντί τριών) Στάδιο ΙΙ: Η επέκταση στο ενδοτραχηλικό επιθήλιο συµπεριλαµβάνεται στο Στάδιο Ι. Στάδιο ΙΙΙα: εν συµπεριλαµβάνεται η θετική κυτταρολογική. Στην περίπτωση εξαρτηµατικής διήθησης η θετική κυτταρολογική µεταβάλλει το Στάδιο ΙΙΙα σε ΙΙΙc. Στάδιο ΙΙΙC: ιαιρείται σε δύο υποστάδια. Στάδιο ΙΙΙC1: Θετικοί πυελικοί λεµφαδένες Στάδιο ΙΙΙC2: Θετικοί παραορτικοί λεµφαδένες µε ή χωρίς θετικούς πυελικούς λεµφαδένες.
Τα συστήµατα σταδιοποίησης αναφέρονται αναλυτικά στον Πίνακα 1. ΠΙΝΑΚΑΣ 1.ΣΤΑ ΙΟΠΟΙΗΣΗ Α ΕΝΟΚΑΡΚΙΝΩΜΑΤΟΣ ΕΝ ΟΜΗΤΡΙΟΥ ΠΡΩΤΟΠΑΘΗΣ ΟΓΚΟΣ ptnm FIGO FIGO ΚΑΘΟΡΙΣΜΟΣ (1988) (2008) ptx (-) (-) Αδυναµία εκτίµησης pt0 (-) (-) Απουσία πρωτοπαθούς όγκου ptis 0 0 Καρκίνωµα in situ (προδιηθητικό ) Όγκοι που περιορόζονται στο σώµα της µήτρας pt1a 1A 1A Καρκίνωµα περιοριζόµενο στο ενδοµήτριο pt1b 1B 1A Καρκίνωµα που διηθεί < 50% του µυοµητρίου pt1c 1C 1B Καρκίνωµα που διηθεί > 50% του µυοµητρίου Όγκοι που διηθούν τον τράχηλο και περιορίζονται στη µήτρα pt2a II A I ιήθηση µόνο του ενδοτραχηλικού επιθηλίου pt2b II B II ιήθηση τραχηλικού στρώµατος Τοπική & Επιχώρια επέκταση (εκτός µήτρας εντός πυέλου) pt3a III A III A ιήθηση ορογόνου µήτρας και/ή των εξαρτηµάτων (απευθείας επέκταση ή/και µετάσταση), ή/και θετική περιτοναϊκή κυτταρολογική (η θετική περιτοναϊκή κυτταρολογική απουσιάζει στην αναθεωρηµένη σταδιοποίηση) pt3b III B III B ιήθηση του κόλπου και/ή των παραµητρίων (απευθείας επέκταση ή µετάσταση) pt4 IV A IV A ιήθηση του βλεννογόνου της ουροδόχου κύστης και/ή του παχέος εντέρου ΕΠΙΧΩΡΙΟΙ ΛΕΜΦΑ ΕΝΕΣ (Ν) Nx (-) (-) Αδυναµία εκτίµησης N0 (-) (-) Απουσία µετάστασης N1 III C III C Μετάσταση σε πυελικούς και/ή παρααορτικούς λεµφαδένες III C1 Μετάσταση σε πυελικούς λεµφαδένες III C2 Μετάσταση σε παρααορτικούς λεµφαδένες µε ή χωρίς µετάσταση σε πυελικούς λεµφαδένες ΑΠΟΜΑΚΡΥΣΜΕΝΕΣ ΜΕΤΑΣΤΑΣΕΙΣ (Μ) Mx (-) (-) Αδυναµία εκτίµησης M0 (-) (-) Απουσία µετάστασης M1 IV B IV B Αποµακρυσµένες µεταστάσεις συµπεριλαµβανοµένων των µεταστάσεων στους ενδοκοιλιακούς και βουβωνικούς λεµφαδένες) Οι τελευταιες αλλαγές του συστήµατος σταδιοποίησης FIGO υποσηµαίνονται µε κόκκινο χρώµα.
ΠΙΝΑΚΑΣ 2. ΣΤΑ ΙΑ ΚΑΤA ptnm Σταδιο 0 Tis N0 M0 Σταδιο 1Α T 1a N0 M0 Σταδιο 1Β T 1b N0 M0 Σταδιο 1C T 1c N0 M0 Σταδιο ΙΙ Α T 2a N0 M0 Σταδιο ΙΙ Β T 2b N0 M0 Σταδιο ΙΙΙ Α T 3a N0 M0 Σταδιο ΙΙΙ Β T 3b N0 M0 Σταδιο ΙΙΙ C T 1 N1 M0 T2 N1 M0 T3 ab N1 M0 Σταδιο ΙV A T4 οποιοδήποτε Ν M0 Σταδιο ΙV B οποιοδήποτε οποιοδήποτε Ν Μ1 T ΚΩ ΙΚΟΠΟΙΗΣΗ 6 Η κωδικοποίηση γίνεται βάσει των συστηµάτων SNOMED ή ICDO Κώδικες βάσει του συστήµατος ICDO : Ενδοµητριοειδές Καρκίνωµα 8380/3 ιαυγοκυτταρικό Καρκίνωµα 8310/3 Υποτύποι Μικτό Καρκίνωµα 8323/3 Με πλακώδη διαφοροποίηση 8570/3 Πλακώδες Καρκίνωµα 8070/3 Σωληνολαχνωτό 8262/3 Μεταβατικό Καρκίνωµα 8120/3 Εκκριτικό 8382/3 Μικροκυτταρικό Καρκίνωµα 8041/3 Κροσσωτό 8383/3 Αδιαφοροποίητο Καρκίνωµα 8020/3 Βλεννώδες Αδενοκαρκίνωµα 8480/3 Καρκινοσάρκωµα 8980/3 Ορώδες Καρκίνωµα 8441/3 ΕΝ ΕΙΚΤΙΚΕΣ ΑΝΑΦΟΡΕΣ- ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1. Royal College οf Pathologists http://www.rcpath.org/resources/pdf/g073_tpgynae_jul08.pdf 2. College of American Pathologists http://www.cap.org/apps/docs/committees/cancer/cancer_protocols/2005/end ometrium05_ckw.pdf 3. Association οf Directors of Anatomic and Surgical Pathology http://www.adasp.org/checklists/checklists/endometrium%20- %20CHECKLIST%20-%20v1.1.pdf 4. Silverberg S: Arch Pathol. Lab. Med.,2007,131:372 5. Mittal et al: Arch Pathol. Lab. Med.,2008,132:402 6. Ali A et al: Int J Gyn Pathol., 2007 :26 ;115 7. Zaino RJ: Int J Gyn Pathol., 2009 :28 ; 1-9 8. AJCC Cancer Staging Manual, Lippincott-Raven Press, 2002 (pg 267-273)