Καντινταιμία στη Μονάδα Εντατικής Νοσηλείας Παίδων: Επιδημιολογία και αντιμετώπιση

Παιδιατρικ ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, 23, 3 7 Α ΝΑΣΚΟΠΗΣΗ Καντινταιμία στη Μονάδα Εντατικς Νοσηλείας Παίδων: Επιδημιολογία και αντιμετώπιση Λ. Βογιατζ, Ε. Ροηλίδης Γ Παιδιατρικ Κλινικ Α.Π.Θ., Ιπποκράτειο Νοσοκομείο Candidemia in Pediatric Intensive Care Unit: Epidemiology and management. Vogiatzi L, Roilides E 3 rd Dept of Pediatrics, Aristotle University of Thessaloniki, Hippokration Hospital, Thessaloniki, Greece Περίληψη: H καντινταιμία είναι λοίμωξη που παρουσιάζει υψηλ θνησιμότητα και νοσηρότητα, ιδιαίτερα σε παιδιά που νοσηλεύονται σε Μονάδες Εντατικς Νοσηλείας (ΜΕΘ). Η συχνότητά της συνεχώς αυξάνεται παράλληλα με την εκτεταμένη χρση αντιβιοτικών ευρέως φάσματος και τη νοσηλεία όλο και βαρύτερων περιστατικών, όπως κακοθειες, μακρόχρονη νοσηλεία στη ΜΕΘ, μεταμόσχευση. Το στέλεχος που συχνότερα ευθύνεται παραμένει η Candida albicans, αν και τα τελευταία χρόνια καταγράφεται συνεχώς αυξανόμενη εμφάνιση nonalbicans στελεχών. Θεραπεία πρώτης εκλογς είναι η φλουκοναζόλη μια εχινοκανδίνη για μη ουδετεροπενικούς ασθενείς με ταυτόχρονη αφαίρεση τυχόν κεντρικών φλεβικών καθετρων, ενώ για ουδετεροπενικούς ασθενείς προτείνονται λιπιδικά σκευάσματα αμφοτερικίνης Β εχινοκανδίνη. Η έγκαιρη διάγνωση, η κατάλληλη θεραπεία αλλά και η πρόληψη συνιστούν τους ακρογωνιαίους λίθους για βελτίωση της έκβασης. Abstract: Candidemia is characterized by high morbidity and mortality, especially in children admitted in Pediatric Intensive Care Unit (PICU). The wide use of broad-spectrum antibiotics, along with the increased prevalence of susceptible hosts who receive long- term intensive care or therapies associated with transplantation or cancer, has contributed to the continuously increasing frequency of candidemia. Candida albicans is still the most prevalent species although a constantly increasing frequency of non-albicans strains is recorded over the last decades. First choice therapy is fluconazole or an echinocandin for nonneutropenic patients with simultaneous removal of possible central venous catheters; whereas, for neutropenic patients lipid formulations of amphotericin B or echinocandins. Early diagnosis, appropriate therapy and prevention are the cornerstones for the improvement of outcome. Λέξεις-Κλειδιά: μυκηθαιμία, Candida, ΜΕΘ Παίδων Key-words: fungemia, Candida, PICU 1. Εισαγωγ Η καντινταιμία είναι λοίμωξη με υψηλ θνησιμότητα και νοσηρότητα ιδιαίτερα σε συγκεκριμένες ομάδες ασθενών όπως οι ανοσοκατασταλμένοι και οι βαρέως πάσχοντες 1-3. Στη Μονάδα Εντατικς Θεραπείας (ΜΕΘ) αντιπροσωπεύει το 15% των νοσοκομειακών λοιμώξεων και η συνολικ θνησιμότητα κυμαίνεται από 20-60% ανάλογα με τη μελέτη και τον πληθυσμό στον οποίο αναφέρεται, ενώ η αποδιδόμενη θνησιμότητα φτάνει το 47% στους ενλικες 4-7. Τα παιδιά που νοσηλεύονται σε ΜΕΘ παίδων αποτελούν μια ιδιαίτερη ομάδα ασθενών που οι διαφορές τους στην επιδημιολογία, τα υποκείμενα νοσματα, την επίπτωση στελεχών Candida, τη θεραπεία και την έκβαση σε σχέση με τους ενλικες επιβάλλουν την μελέτη τους ως ξεχωριστ κατηγορία 8.

8 Παιδιατρικ ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, 23, 3 2. Επιδημιολογία Καθώς το επίπεδο των παρεχόμενων ιατρικών υπηρεσιών στα παιδιά με σοβαρά και χρόνια νοσματα βελτιώνεται, αυξάνεται και ο αριθμός των παιδιών που νοσηλεύονται σε ΜΕΘ, υποβάλλονται σε μεταμόσχευση και λαμβάνουν ανοσοκατασταλτικά αντιβιοτικά ευρέως φάσματος 9,10. Το γεγονός αυτό μάλλον εξηγεί και την αύξηση των περιστατικών διηθητικών μυκητιάσεων που παρατηρούνται διεθνώς. Χαρακτηριστικ της αύξησης της συχνότητας της καντινταιμίας είναι η μελέτη του Abelson και συν που αναφέρει αύξηση κατά 91% της μυκηθαιμίας (85% λόγω Candida spp.) στην περίοδο 1997-2001 συγκριτικά με την περίοδο 1991-1996 (μέση τιμ 13,0 έναντι 6,8 περιπτώσεων ανά έτος) σε τριτοβάθμιο νοσοκομείο των ΗΠΑ 11. Σε προοπτικ μελέτη που έγινε σε διάστημα 6 ετών στις ΗΠΑ και συμμετείχαν 49 νοσοκομεία, η Candida ταν το τρίτο συχνότερο αίτιο μικροβιαιμίας σε παιδιά μετά τον αρνητικό στην κοαγκουλάση σταφυλόκοκκο και τον εντερόκοκκο, αποτελώντας το 9% του συνόλου 12. Σε μελέτη που παρουσίαζε συγκεντρωτικά δεδομένα σε 35 ΜΕΘ παίδων, η Candida ταν το 4 ο σε συχνότητα αίτιο μικροβιαιμίας 13. Τα τελευταία χρόνια μεταβολ στην επιδημιολογία παρουσιάζει και η επιμέρους συχνότητα των υπεύθυνων στελεχών Candida. Τόσο στα παιδιά όσο και στους ενλικες το στέλεχος C. albicans είναι το πρώτο σε συχνότητα, με δεύτερη σε σειρά συχνότητας στα παιδιά την Candida parapsilosis. Ωστόσο, ενώ μέχρι τη δεκαετία του 90 το κυρίαρχο στέλεχος ταν η C. albicans που υπερτερούσε έναντι όλων των άλλων στελεχών, τις 2 τελευταίες δεκαετίες καταγράφεται παγκόσμια αύξηση των non-c. albicans στελεχών (Πίνακας 1). Υπεύθυνη για αυτό το φαινόμενο θεωρείται η ευρεία χρση αντιμυκητιακών θεραπευτικά ως προφύλαξη σε ομάδες ασθενών υψηλού κινδύνου 14-16, ενώ έχει μεγάλη κλινικ σημασία, καθώς κάποια από αυτά τα στελέχη εμφανίζουν αυξημένη αντοχ στη φλουκοναζόλη και στις εχινοκανδίνες 14,17,18. Η επίπτωση των στελεχών που απομονώνονται σε περιπτώσεις καντινταιμίας ποικίλει ανάλογα με το νοσηλευτικό ίδρυμα, τον υπό μελέτη πληθυσμό, τα υποκείμενα νοσματα και την πιθαν προηγούμενη χοργηση αντιμυκητιακών 19,20. Συγκεκριμένα, η C. albicans απαντάται συχνότερα σε μικρότερες ηλικίες 21 και είναι συχν στα νεογνά πιθανώς λόγω κάθετης μετάδοσης από τη μητέρα 9, αν και αυτό παρουσιάζει μεταβολ τα τελευταία χρόνια με την C. parapsilosis να είναι εξίσου συχν 22. Παιδιατρικοί ογκολογικοί ασθενείς προσβάλλονται συχνότερα από non-c. albicans στελέχη 19 πιθανώς λόγω της συχνότερης προφυλακτικς εμπειρικς χοργησης αντιμυκητιακών 11,22. Μεταξύ των non-c. albicans στελεχών, η C. parapsilosis έχει συσχετιστεί με παρουσία ενδαγγειακών καθετρων, πιθανώς λόγω της ιδιότητάς της να σχηματίζει βιομεμβράνες (biofilms) και να αποικίζει ξένα σώματα 23. Επίσης αυτό το είδος έχει ενοχοποιηθεί για επιδημίες σε συγκεκριμένα ιδρύματα 24,25 καθώς έχει τεκμηριωθεί η οριζόντια μετάδοσ του από ασθεν σε ασθεν, και από τα χέρια του προσωπικού σε ασθενείς 9. Στη μελέτη των Almirante και συν 22 ως ανεξάρτητοι παράγοντες κινδύνου για καντινταιμία από C. parapsilosis βρέθηκαν η νεογνικ ηλικία (ΟR 7,5 P=0,002), προηγηθείσα μεταμόσχευση (OR 9,2 P=0,005), προηγηθεί- Πίνακας 1 Επιδημιολογία διαφόρων στελεχών Candida Μελέτη Χρονικ περίοδος n C. albicans C. parapsilosis C. tropicalis C. glabrata C. krusei Άλλα Stamos και συν(60) α 1988-1992 70 53 24 16 0 3 4 Abelson JA και συν(11) α 1991-1996 1997-2001 32 65 60 48 6 25 9 11 9 2 <3 3 16 11 Levy και συν(62) α 1989-1996 46 41 35 17 7 Pappas και συν(16) α 1995-1997 144 49 34 8 6 0 3 Singhi και συν(63) α 1993-1996 64 30 0 48 2 6 14 Colombo και συν(64) α 2003-2004 225 40 21 15 5 15 Blyth και συν(8) α 2001-2004 47 43.9 38.3 1.9 2.8 1.9 10.3 Dutta και συν(65) α 2000-2009 226 44,2 23,9 14,8 6,5 Almirante και συν(56) β 2002-2003 345 51 23 10 8 4 3 Horn και συν(61) β 2004-2005 2019 45,6 15,7 8,1 26,0 2,5 α: παιδιά, β: παιδιά και ενλικες

Παιδιατρικ ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, 23, 3 9 σα χοργηση αντιμυκητιακών (OR 5,4 P=0,002) και παρεντερικ διατροφ (OR 2,2 P=0,028). Σχετικά με τα άλλα είδη, η C. krusei και η C. tropicalis φαίνεται να απαντώνται συχνότερα σε ουδετεροπενικούς, μεταμοσχευμένους και ογκολογικούς ασθενείς ενώ η C. glabrata απαντάται συχνότερα σε χειρουργικούς ασθενείς και ασθενείς μεγαλύτερης ηλικίας 9,26. 3. Παθοφυσιολογία Η Candida αποτελεί μέρος της φυσιολογικς χλωρίδας, ενώ ο αποικισμός του δέρματος και των βλεννογόνων είναι σπάνιος σε φυσιολογικές συνθκες 27. Ο αποικισμός αποτελεί προϋπόθεση για την ανάπτυξη καντιντίασης 28-30 και επέρχεται κατόπιν μεταβολών στην ισορροπία της μικροβιακς χλωρίδας που προάγουν την υπερανάπτυξη της Candida στο δέρμα και τους βλεννογόνους 31. Επίσης η Candida μπορεί να διαπεράσει τον εντερικό φραγμό, κυρίως σε περιπτώσεις όπου χάνεται η ακεραιότητά του και να εισέλθει στην κυκλοφορία του αίματος 32,33. Στη συνέχεια η συνύπαρξη άλλων παραγόντων που αφορούν στην άμυνα του ξενιστ, όπως η ουδετεροπενία, ευνοεί την αιματογεν διασπορά της 1,34. Επίσης έχει αναφερθεί η εξωγενς νοσοκομειακ μετάδοση της Candida 24,25, ενώ μπορεί να συνυπάρχει ενδογενς και εξωγενς αποικισμός. 4. Παράγοντες κινδύνου Με βάση την παθοφυσιολογία της καντινταιμίας οι κυριότεροι παράγοντες κινδύνου αφορούν στην άμυνα του οργανισμού, την ακεραιότητα των φραγμών και το βαθμό αποικισμού του ασθεν. Είναι σαφές ότι τα παιδιά που νοσηλεύονται σε ΜΕΘ πάσχουν, στην πλειοψηφία τους, από όλα τα ανωτέρω. Ο αποικισμός του ασθεν με Candida σε οποιοδποτε σημείο του σώματος φαίνεται να είναι ένα βμα που προηγείται της συστηματικς λοίμωξης 2,35, ενώ στις περισσότερες περιπτώσεις το στέλεχος που αποικίζει τον ασθεν είναι υπεύθυνο και για την αιματογεν λοίμωξη 11,29,36. Σε προοπτικ μελέτη των Singhi και συν η παρουσία αποικισμού ταν ισχυρός ανεξάρτητος παράγοντας για ανάπτυξη καντινταιμίας (OR 5,1 95% CI 1,01-25,6, p=0,48) 37. Τον αποικισμό με Candida και την ανάπτυξη καντινταιμίας στη συνέχεια ευνοεί και η εκτεταμένη χρση αντιβιοτικών ευρέως φάσματος που καταστρέφουν την φυσιολογικ χλωρίδα του ασθενούς 31. Το είδος των αντιβιοτικών, με έμφαση σε αυτά που δρουν έναντι αναερόβιων μικροοργανισμών καθώς και η διάρκεια χοργησς τους, αναγνωρίζονται ως σημαντικοί παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη καντινταιμίας 10. Ένας άλλος ιδιαίτερα σημαντικός παράγοντας για ανάπτυξη καντινταιμίας φαίνεται ότι είναι η χρση ενδαγγειακών καθετρων και μάλιστα κεντρικών φλεβικών καθετρων (ΚΦΚ). Η Candida προσκολλάται στις επιφάνειες των καθετρων και πολλαπλασιάζεται σχηματίζοντας βιομεμβράνες που δύσκολα προσβάλλονται από τα αντιμυκητιασικά δημιουργώντας έτσι μια συνεχιζόμενη εστία λοίμωξης 36. Πρόσφατη μεγάλη μελέτη στην Αυστραλία που αφορούσε ενλικες, παιδιά και νεογνά έδειξε ότι η παρουσία ΚΦΚ ευθυνόταν για το 70% των περιπτώσεων καντινταιμίας στα παιδιά, ενώ το αντίστοιχο ποσοστό ταν 58% και 44% στα νεογνά και στους ενλικες 8. Στη μελέτη των Ζaoutis και συν 10 η παρουσία ΚΦΚ ταν ισχυρός ανεξάρτητος παράγοντας για εμφάνιση καντινταιμίας (OR 30,4, 95% CI 7,7-119,5). Πληθυσμός υψηλού κινδύνου για ανάπτυξη καντινταιμίας είναι παιδιά που πάσχουν από επίκτητες ανοσοανεπάρκειες, έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση πάσχουν από κακοθειες και υποβάλλονται σε ανοσοκατασταλτικές θεραπείες. Σ αυτά τα παιδιά συχνά συνυπάρχει και ουδετεροπενία που παίζει σημαντικό ρόλο στην παθογένεια των διηθητικών μυκητιακών λοιμώξεων 9. Άλλοι παράγοντες κινδύνου για ανάπτυξη καντινταιμίας είναι η χοργηση παρεντερικς διατροφς που προκαλεί ατροφία του γαστρεντερικού βλεννογόνου, ανοσοκαταστολ και ευνοεί την ανάπτυξη των μυκτων 36, ενώ μπορεί να λειτουργσει και ως εστία λοίμωξης σε περιπτώσεις επιδημιών 25, η προηγηθείσα βακτηριακ λοίμωξη, η ενδοτραχειακ διασωλνωση, η παρουσία ουροκαθετρα, η μετάγγιση αίματος, η αιμοδιύλιση, η πρόσφατη εγχείρηση, ειδικά στην περιοχ της κοιλιακς χώρας και η χοργηση κορτικοστεροειδών 9. Είναι σαφές ότι όλοι οι παράγοντες κινδύνου που αναφέρθηκαν υπάρχουν συχνότατα κατά τη νοσηλεία των παιδιών στη ΜΕΘ, ενώ κάποιοι άλλοι (ενδοτραχειακ διασωλνωση, παρουσία ουροκαθετρα, ΚΦΚ, χοργηση ευρέως φάσματος αντιβιοτικών), είναι σχεδόν συνυφασμένοι μ αυτν. Καθώς η νοσηλεία στη ΜΕΘ παρατείνεται, η

10 Παιδιατρικ ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, 23, 3 έκθεση στους παράγοντες κινδύνου μεγαλώνει, αυξάνοντας τον κίνδυνο καντινταιμίας. Στη μελέτη των Ζaoutis και συν 10 ο μέσος χρόνος παραμονς στη ΜΕΘ για τα παιδιά που ανέπτυξαν καντινταιμία ταν 35 μέρες σε σχέση με 2,2 μέρες για τους μάρτυρες (παιδιά που νοσηλεύτηκαν στη ΜΕΘ και δεν ανέπτυξαν καντινταιμία). 5. Διάγνωση Η έγκαιρη διάγνωση της καντινταιμίας προκειμένου να ξεκινσει όσο το δυνατό νωρίτερα η θεραπευτικ αγωγ παίζει καθοριστικό ρόλο στην έκβαση των ασθενών 38,39. Δυστυχώς η διάγνωση των διηθητικών μυκητιακών λοιμώξεων παραμένει προβληματικ και συχνά καθυστερεί. Τα κλινικά σημεία είναι μη ειδικά και η απομόνωση του μύκητα σε καλλιέργεια αίματος παραμένει η κύρια μέθοδος διάγνωσης. Ωστόσο η ευαισθησία της είναι αρκετά χαμηλ και αναφέρεται κάτω από το 50% 40,41. Τα τελευταία χρόνια το επιστημονικό ενδιαφέρον έχει στραφεί σε νέες μεθόδους διάγνωσης που υπόσχονται μεγαλύτερη ευαισθησία και ταχύτερα αποτελέσματα. Αυτές περιλαμβάνουν ορολογικούς δείκτες όπως η β-(1,3)-d-γλυκάνη, η μαννάνη, τα αντισώματα Candida καθώς και ανίχνευση του DNA του μύκητα με PCR. Από αυτές τις μεθόδους μόνο η μέτρηση της β-(1,3)-d-γλυκάνης συμπεριλαμβάνεται στις συστάσεις της Αμερικάνικης Εταιρείας Λοιμώξεων (IDSA) για τη διάγνωση των διηθητικών μυκητιακών λοιμώξεων το 2009 42. Σημαντικ για τον κλινικό γιατρό είναι η εντόπιση των ασθενών που ανκουν σε ομάδα υψηλού κινδύνου για εμφάνιση καντινταιμίας, η στεν παρακολούθησ τους για εμφάνιση κλινικών εργαστηριακών σημείων μυκητιακς λοίμωξης και η θέσπιση κριτηρίων για την προφυλακτικ πρώιμη θεραπεία επιλεγμένων ασθενών. 6 Αντιμετώπιση καντινταιμίας στη Μονάδα Εντατικς Θεραπείας Παίδων Η αντιμετώπιση της καντινταιμίας σε παιδιά που νοσηλεύονται στη ΜΕΘ περιλαμβάνει, ανάλογα με την κλινικ περίπτωση, τις εξς επιλογές προσέγγισης: α) προφύλαξη, β) εμπειρικ θεραπεία, γ) πρώιμη με βάση την εκτίμηση έμμεσων δεικτών (pre-emptive) θεραπεία και τέλος δ) στοχευμένη θεραπεία μετά από θετικ καλλιέργεια αίματος άλλων, φυσιολογικά στείρων, περιοχών. Οδηγός στην επιλογ της καταλληλότερης προσέγγισης για κάθε παιδί είναι η γνώση του βαθμού επικινδυνότητας που έχει για να αναπτύξει τη συγκεκριμένη λοίμωξη. Στοιχεία που πρέπει να ληφθούν υπόψη είναι τα υπάρχοντα επιδημιολογικά δεδομένα, η παρουσία παραγόντων κινδύνου για ανάπτυξη καντινταιμίας στον συγκεκριμένο ασθεν και βέβαια η επιδημιολογία της εκάστοτε ΜΕΘ. 6.1 Προφυλακτικ θεραπεία Η προφύλαξη αφορά στην χοργηση αντιμυκητιακού φαρμάκου σε ασθεν χωρίς κανένα στοιχείο λοίμωξης, με βάση την παρουσία ισχυρών παραγόντων κινδύνου. Οι οδηγίες της IDSA (2009) 42 σχετικά με τη χοργηση αντιμυκητιακών προφυλακτικά αφορούν α) μετεγχειρητικούς ασθενείς έπειτα από μεταμόσχευση πατος, παγκρέατος, και λεπτού εντέρου, β) ουδετεροπενικούς ασθενείς έπειτα από χημειοθεραπεία, και ουδετεροπενικούς ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση αιμοποιητικών κυττάρων για όσο καιρό διαρκεί η ουδετεροπενία, γ) ασθενείς υψηλού κινδύνου που νοσηλεύονται σε μονάδες εντατικς θεραπείας με υψηλό επιπολασμό καντινταιμίας. Το φάρμακο εκλογς είναι κυρίως η φλουκοναζόλη σε δόση 8-12 mg/kg/24 h ενώ προτείνονται επίσης η ποσακοναζόλη, η βορικοναζόλη, η κασποφουγκίνη και η μικαφουγκίνη, αν και η πρώτη δεν συστνεται για παιδιά <12 χρ (Πίνακας 2). Πίνακας 2 Προτεινόμενη προφυλακτικ αντιμυκητιακ αγωγ σε ειδικές ομάδες ασθενών. Ομάδα ασθενών Προτεινόμενη αγωγ Λπτες συμπαγών οργάνων (μεταμοσχευθέντες) Φλουκοναζόλη 8-12 mg/kg/h L-AmB 1 mg/kg/μέρα παρά μέρα Νοσηλευόμενοι σε ΜΕΘ με υψηλό επιπολασμό καντινταιμίας α Φλουκοναζόλη 8-12 mg/kg/h Ουδετεροπενικοί ασθενείς μετά χημειοθεραπεία καθώς Φλουκοναζόλη 8-12 mg/kg/h και μετά μεταμόσχευση αιμοποιητικών κυττάρων Βορικοναζόλη 5-7 mg/kg x 2 Κασποφουγκίνη: δόση εφόδου 70mg/m 2 και μετά 50mg/m 2 Μικαφουγκίνη 1 mg/kg/h α : κυρίως για πρόωρα νεογνά. Αναφέρεται σε ΜΕΘ με υψηλ συχνότητα (>10%) καντινταιμίας. πηγές:(42,66)τροποποιημένο για παιδιά

Παιδιατρικ ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, 23, 3 11 6.2 Πρώιμη (pre-emptive) /Εμπειρικ θεραπεία Με δεδομένη την χαμηλ ευαισθησία της καλλιέργειας αίματος στη διάγνωση της καντινταιμίας και την υψηλ θνητότητα αυτς της λοίμωξης σε βαρέως πάσχοντες αρρώστους, η οποία φαίνεται μάλιστα να συσχετίζεται με καθυστερημένη έναρξη θεραπείας 38, είναι αποδεκτ η χοργηση αντιμυκητιακς αγωγς σε ασθενείς ακόμη και όταν δεν υπάρχει εργαστηριακά αποδεδειγμένη λοίμωξη. Η εμπειρικ θεραπεία, στο περιβάλλον της ΜΕΘ, αναφέρεται στη χοργηση αντιμυκητιακς αγωγς σε σηπτικούς ασθενείς, στους οποίους δεν έχει απομονωθεί υπεύθυνος μικροβιακός παράγων και των οποίων η κλινικ κατάσταση δεν βελτιώνεται παρά τη χοργηση κατάλληλης αντιμικροβιακς αγωγς. Η πρώιμη (pre-emptive) θεραπεία αφορά στη χοργηση αντιμυκητιακς αγωγς σε ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο για εμφάνιση καντινταιμίας με βάση την εκτίμηση έμμεσων δεικτών (π.χ. ορολογικοί δείκτες, βαθμός αποικισμού) 43. Η διάκριση ανάμεσα στις δύο παραπάνω προσεγγίσεις δεν είναι σαφς σε πολλές μελέτες. Ουσιαστικά η έννοια της πρώιμης παρέμβασης προέκυψε από την ανάγκη να εντοπισθούν και να θεραπευθούν αποτελεσματικότερα οι ασθενείς που βρίσκονται σε κίνδυνο για εμφάνιση καντινταιμίας αποφεύγοντας την αλόγιστη υπερ-θεραπεία μεγάλου αριθμού ασθενών, πρακτικ που εκτός από την τοξικότητα της θεραπείας μπορεί να ευνοεί και την ανάπτυξη ανθεκτικών στελεχών. Στους ενλικες έχουν προταθεί διάφορα μοντέλα πρόβλεψης και εκτίμησης του κινδύνου για καντινταιμία που έχει κάποιος ασθενς που συνδυάζουν την παρουσία παραγόντων κινδύνου με το βαθμό του αποικισμού από Candida σε διάφορα σημεία 44-46. Όσον αφορά στα παιδιά, στη μελέτη των Singhi και συν, παράγοντες πρόβλεψης για ανάπτυξη καντινταιμίας ταν η παρουσία αποικισμού (OR 5,1 CI 1,01-25,6 p=0,048) και το PRISM (Pediatric Risk of Mortality) score (OR 1,3 CI 1,02-1,6 p=0,034) 37. Πρόσφατα οι Ζaoutis και συν παρουσίασαν ένα κλινικό μοντέλο πρόβλεψης καντινταιμίας σε παιδιά που νοσηλεύονται σε ΜΕΘ με βάση συνδυασμό συγκεκριμένων παραγόντων κινδύνου. Η προβλεπόμενη πιθανότητα για ανάπτυξη καντινταιμίας για διάφορους συνδυασμούς παραγόντων κινδύνου κυμαινόταν μεταξύ 10,7% και 46% 47. Ωστόσο για την ασφαλ και ευρεία χρση κλινικών μοντέλων πρόβλεψης χρειάζονται καλά σχεδιασμένες πολυκεντρικές μελέτες προκειμένου αυτά να σταθμιστούν. 6.3 Στοχευμένη θεραπεία Η θεραπεία της καντινταιμίας βασίζεται στην απομάκρυνση πιθανών εστιών λοίμωξης και στην έναρξη κατάλληλης αντιμυκητιακς αγωγς 36. Σε μη ουδετεροπενικούς αρρώστους η πιθανότερη εστία λοίμωξης είναι οι ενδαγγειακοί καθετρες (κεντρικοί φλεβικοί αρτηριακοί καθετρες), ενώ στους ουδετεροπενικούς αρρώστους συχνότερη αιτία θεωρείται η ενδογενς χλωρίδα του αρρώστου. Η παρουσία ενδαγγειακών καθετρων έχει βρεθεί ότι αποτελεί ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου για καντινταιμία 2, σημαντικό παράγοντα για αιματογεν διασπορά 47, ενώ η μη αφαίρεσ τους επηρεάζει σημαντικά την έκβαση της θεραπείας 48,49. Ωστόσο σε πολλές περιπτώσεις βαρέως πασχόντων παιδιών, η απόφαση για αφαίρεση ΚΦΚ μπορεί να είναι εξαιρετικά δύσκολη λόγω της κλινικς κατάστασης αλλά και τεχνικών δυσκολιών αγγειακς πρόσβασης. Οι οδηγίες της IDSA (2009) είναι να αφαιρούνται οι ενδαγγειακοί καθετρες σε μη ουδετεροπενικούς αρρώστους σε περίπτωση καντινταιμίας ενώ σε ουδετεροπενικούς αρρώστους το ζτημα να εξετάζεται ανά περίπτωση 42. Τα διαθέσιμα φάρμακα για τη θεραπεία της καντινταιμίας ανκουν σε 3 κατηγορίες: τις αζόλες, τα πολυένια με κύριο εκπρόσωπο την αμφοτερικίνη Β και τις εχινοκανδίνες. Οι επίσημες συστάσεις για τη θεραπεία της καντινταιμίας σε ασθεν της ΜΕΘ ανά περίπτωση συνοψίζονται στον Πίνακα 3. Ωστόσο η απουσία δεδομένων σχετικά με την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα των νεότερων φαρμάκων αλλά και διαφορές στην φαρμακοκινητικ τους στα παιδιά σε σχέση με τους ενλικες διαφοροποιούν την θεραπευτικ πρακτικ στα παιδιά. Σε κάθε περίπτωση συστνεται η τροποποίηση της θεραπείας ανάλογα με την κλινικ ανταπόκριση του ασθενούς και τα αποτελέσματα της τυποποίησης και του ελέγχου της ευαισθησίας του υπεύθυνου στελέχους στα αντιμυκητιακά. 6.3.1 Αζόλες Η φλουκοναζόλη, η ιτρακοναζόλη, η βορικοναζόλη και η ποσακοναζόλη είναι οι αζόλες που κυρίως χρησιμοποιούνται στη θεραπεία της καντινταιμίας. Δρουν μέσω αναστολς των ενζύμων του κυττοχρώματος Ρ450 και μπορεί να παρουσιάσουν ηπατοτοξικότητα. Είναι δραστικές έναντι των περισσοτέρων στελεχών Candida ωστόσο έχουν περιγραφεί ανθεκτικά στελέχη μετά τη χρση τους ως προφυλακτικ

12 Παιδιατρικ ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, 23, 3 Πίνακας 3 Συστάσεις για θεραπεία καντινταιμίας σε παιδιά Κατάσταση/ κατηγορία αρρώστων Καντινταιμία Μη ουδετεροπενικοί ασθενείς Ουδετεροπενικοί ασθενείς Εμπειρικ θεραπεία καντιντίασης Μη ουδετεροπενικοί ασθενείς Ουδετεροπενικοί ασθενείς Θεραπεία 1 ης εκλογς 2 ης εκλογς Φλουκοναζόλη 1 8-12mg/kg Κασποφουγκίνη: δόση εφόδου 70mg/m 2 και μετά 50mg/m 2 Μικαφουγκίνη: 2-4 mg/kg/η <40 kg και 100-200 mg/h >40kg Εχινοκανδίνη LFAmB 3-5mg/kg/H. Όπως και για καντινταιμία. Προτιμάται μια εχινοκανδίνη LFAmB 3-5mg/kg/H, Κασποφουγκίνη: δόση εφόδου 70mg/m 2 και μετά 50mg/m 2 Βορικοναζόλη: 7mg/ kg x 2(2-11 χρ) και 4mg/ kg x 2(>12 χρ) LFAmB 3-5mg/kg/H AmB-d 1mg/kg/H Bορικοναζόλη: 7mg/kg x 2(2-11 χρ) και 4mg/kg x 2(>12 χρ) Φλουκοναζόλη 1 8-12mg/kg Βορικοναζόλη: 7mg/kg x 2(2-11 χρ) και 4mg/kg x 2(>12 χρ) LFAmB 3-5 mg/kg/h AmB-d 1 mg/kg/h Φλουκοναζόλη 1 8-12mg/kg Ιτρακοναζόλη 2.5mg/kg x 2 Σχόλια Σε ασθενείς με σοβαρ νόσο με ιστορικό πρόσφατης έκθεσης σε αζόλες να προτιμούνται εχινοκανδίνες. Μετάβαση σε φλουκοναζόλη μετά από κλινικ σταθεροποίηση. Αφαίρεση των ενδαγγειακών καθετρων. Θεραπεία για 14 μέρες μετά την πρώτη αρνητικ καλλιέργεια και κλινικ βελτίωση. Οφθαλμολογικ εξέταση για όλους τους ασθενείς. Εχινοκανδίνη LFAmB είναι προτιμότερη για τους περισσότερους ασθενείς. Η βορικοναζόλη συστνεται όταν είναι επιθυμητ η κάλυψη και για νηματοειδείς μύκητες. Η αφαίρεση των ενδαγγειακών καθετρων συστνεται αλλά αμφισβητείται. Επιλογ των ασθενών βάσει παραγόντων κινδύνου, ορολογικών δεικτών και δεδομένα καλλιεργειών. Άγνωστη η διάρκεια θεραπείας αλλά πρέπει να διακόπτεται όταν οι καλλιέργειες /και οι ορολογικοί δείκτες είναι αρνητικά. Για τους περισσότερους ουδετεροπενικούς ασθενείς συστνεται εμπειρικ αντιμυκητιακ θεραπεία μετά από 4 μέρες πυρετού παρά τη χοργηση αντιβιοτικών. Ορολογικά τεστ και αξονικ τομογραφία μπορεί να βοηθσουν. Να μην χρησιμοποιούνται αζόλες σε ασθενείς με ιστορικό προφυλακτικς αγωγς με αζόλες. Η φλουκοναζόλη δεν προτιμάται σε ασθενείς με σοβαρ νόσο σε αυτούς με ιστορικό πρόσφατης έκθεσης σε αζόλες. Clinical practice guidelines for the management of candidiasis: (42,66) τροποποιημένο αγωγ καθώς και διασταυρούμενη ανθεκτικότητα μεταξύ των διαφόρων αζολών 50. Η δραστικότητά τους, κυρίως της φλουκοναζόλης αλλά σε μικρότερο βαθμό και των υπόλοιπων αζολών, είναι περιορισμένη έναντι των στελεχών C. krusei και C. glabrata κάποια από τα οποία παρουσιάζουν ενδογεν δοσο-εξαρτώμενη ανθεκτικότητα 10. Η δράση τους είναι κυρίως μυκητοστατικ, γεγονός που δεν ενθαρρύνει τη χρση τους σε ασθενείς που νοσηλεύονται σε ΜΕΘ, καθώς η κλινικ τους κατάσταση είναι συνθως βαρύτερη, απαντώνται συχνότερα ανθεκτικά στελέχη και πολλοί από αυτούς έχουν δη εκτεθεί σε αζόλες ως προφύλαξη. 6.3.2 Πολυένια Ο κύριος εκπρόσωπος αυτς της ομάδας είναι η αμφοτερικίνη Β (ΑΜΒ) που παραμένει το κυριότερο συστηματικό αντιμυκητιακό φάρμακο που χρησιμοποιείται στα παιδιά 9. Η δράση της είναι μυκητοκτόνα και δρα μέσω αλλαγών που επιφέρει στη διαπερατότητα της κυτταρικς μεμβράνης. Η κύρια παρενέργεια της αμφοτερικίνης B που περιορίζει τη χρση της είναι η νεφροτοξικότητα 42, πρόβλημα που συναντάται σε πολύ μικρότερο βαθμό με τις νεότερες λιπιδικές μορφές της (LFAmB): τη λιποσωμικ αμφοτερικίνη (AmBisome) και την αμφοτερικίνη σε λιπιδικό σύμπλεγμα (ABLC, Abelcet). Στα παιδιά τα περισσότερα δεδομένα που υπάρχουν αφορούν στην κλασικ μορφ της αμφοτερικίνης Β (Amphotericin deoxycholate, d-amb). Το ABLC αναφέρεται να έχει 60% ποσοστό ανταπόκρισης ως θεραπεία διάσωσης σε παιδιά με διη-

Παιδιατρικ ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, 23, 3 13 θητικ καντιντίαση και η προτεινόμενη δόση είναι 2-5 mg/kg ημερησίως. Η λιποσωμικ αμφοτερικίνη Β φαίνεται να είναι αποτελεσματικ και καλά ανεκτ σε ανοσοκατασταλμένα παιδιά. 6.3.3 Εχινοκανδίνες Οι εχινοκανδίνες είναι νεότερη κατηγορία αντιμυκητιακών φαρμάκων, δρουν εμποδίζοντας τη σύνθεση της β-(1,3)-d-γλυκάνης και η δράση τους είναι μυκητοκτόνα για τα περισσότερα στελέχη Candida, συμπεριλαμβανομένων και ανθεκτικών στη φλουκοναζόλη 51. Επίσης δρουν συνεργικά/ αθροιστικά in vitro σε συνδυασμό με τις αζόλες και τα πολυένια. Πολυάριθμες μελέτες έχουν δείξει την πολύ καλ αποτελεσματικότητά τους ακόμη και έναντι ανθεκτικών σε άλλα αντιμυκητιακά στελεχών Candida, όπως η C. glabrata. Ωστόσο έχει παρατηρηθεί in vitro ότι παρουσιάζουν σχετικά υψηλές ελάχιστες ανασταλτικές συγκεντρώσεις (MIC) έναντι της C. parapsilosis, φαινόμενο του οποίου η κλινικ σημασία δεν έχει διευκρινιστεί 52. Έχουν καλ κατανομ στους ιστούς με εξαίρεση το ΚΝΣ και τους οφθαλμούς 53. Μεταβολίζονται στο παρ, πλην της ανιδουλαφουγκίνης που μεταβολίζεται στη χολ με χημικ αποσύνθεση. Παρουσιάζουν χαμηλό ποσοστό ανεπιθύμητων ενεργειών καθώς και αλληλεπιδράσεων με άλλα φάρμακα. Η ομάδα περιλαμβάνει την κασποφουγκίνη, τη μικαφουγκίνη και την ανιδουλαφουγκίνη, ενώ και τα 3 φάρμακα διατίθενται μόνο σε ενδοφλέβια μορφ. Από αυτά, η κασποφουγκίνη και η μικαφουγκίνη έχουν έγκριση για χρση σε παιδιά. Έκβαση Είναι σαφές ότι η καντινταιμία, ειδικά σε ασθενείς της ΜΕΘ, συνοδεύεται από σημαντικ νοσηρότητα και θνησιμότητα. Σε αναδρομικ ανάλυση δεδομένων μεγάλης παγκόσμιας μελέτης (EPIC II) η καντινταιμία είχε την υψηλότερη συνολικ θνησιμότητα σε σχέση με τη σηψαιμία από Gram (-) και Gram (+) μικροοργανισμούς (42,6%, 29,1% και 25,3% αντίστοιχα) και μεγαλύτερη διάρκεια νοσηλείας στη ΜΕΘ (διάμεση 33 μέρες [18-44], 21 μέρες [8-46] και 20 μέρες [9-43] αντίστοιχα, σε ασθενείς με παρόμοια βαρύτητα νόσου) 54. Στα παιδιά, όπως φαίνεται στη μελέτη των Ζaoutis και συν 55, ευθύνεται για αύξηση της θνησιμότητας κατά 10% (95%CI, 6,2%-13,8%) και για μέση αύξηση παραμονς στο νοσοκομείο κατά 21,1 μέρες (95% CI, 14,4-27,8 μέρες). Η συνολικ θνησιμότητα της καντινταιμίας στα παιδιά κυμαίνεται από 19-26% ανάλογα με τη μελέτη 9, ενώ αυξάνεται σαφώς σε ασθενείς με ειδικά νοσολογικά χαρακτηριστικά, όπως οι νοσηλευόμενοι σε ΜΕΘ και οι ανοσοκατασταλμένοι 11,55. Η νοσηλεία σε ΜΕΘ, όπως και η διασωλνωση (απόλυτα συναφς με τη νοσηλεία σε ΜΕΘ) έχουν καταδειχθεί ως ανεξάρτητοι παράγοντες κινδύνου για θάνατο 8,56. Επίσης σημαντικό ρόλο στην έκβαση των ασθενών με καντινταιμία παίζει η βαρύτητα της νόσου όπως αυτ καθορίζεται από το PRISM score 57, καθώς και η παραμον κεντρικών φλεβικών και αρτηριακών αγγειακών καθετρων μετά τη διάγνωση της νόσου 48,49,57. Υπάρχει επίσης συσχέτιση της έκβασης των ασθενών με το είδος του υπεύθυνου στελέχους, με την C. tropicalis, C. albicans και C. glabrata να εμφανίζουν την υψηλότερη θνησιμότητα, ενώ λοίμωξη με C. parapsilosis φαίνεται να έχει καλύτερη πρόγνωση 58. Τέλος, στη θνησιμότητα φαίνεται να συμβάλλει και η βαρύτητα της καντινταιμίας (αριθμός θετικών καλλιεργειών) καθώς και η καθυστέρηση στην έναρξη της θεραπείας. Η παρατεταμένη καντινταιμία (>3 μέρες από την 1 η θετικ καλλιέργεια) σε συνδυασμό με παραμον ενδαγγειακών καθετρων καθώς και η παρουσία ανοσοκαταστολς συσχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο αιματογενούς διασποράς σε συμπαγ όργανα 59. 8. Συμπεράσματα Η καντινταιμία στα παιδιά που νοσηλεύονται σε ΜΕΘ, όλο και συχνότερα, αποτελεί αιτία σημαντικς νοσηρότητας και θνησιμότητας. Η γνώση της κατά τόπους επιδημιολογίας των διαφόρων στελεχών είναι σημαντικ για την αποτελεσματικ θεραπεία. Καθώς τα κλινικά σημεία είναι μη ειδικά και οι συμβατικές μέθοδοι διάγνωσης έχουν περιορισμένη ευαισθησία, το ενδιαφέρον των ερευνητών στρέφεται στην εύρεση νέων μεθόδων ορολογικς και μοριακς διάγνωσης. Παράλληλα, η εντόπιση των παραγόντων κινδύνου σε επιλεγμένες ομάδες ασθενών και η στάθμιση κλινικών πρωτοκόλλων πρόγνωσης παίζουν κρίσιμο ρόλο στην έγκαιρη έναρξη θεραπείας σε έναν ευαίσθητο πληθυσμό ασθενών όπως τα παιδιά που νοσηλεύονται σε ΜΕΘ. Η εμπειρία με νεότερα φάρμακα, όπως τα λιπιδικά παράγωγα της αμφοτερικίνης Β και οι εχινοκανδίνες συνεχώς αυξάνεται με αποτέλεσμα την καλύτερη ανοχ και μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα της αντιμυκητιακς θεραπείας. Λόγω όμως

14 Παιδιατρικ ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, 23, 3 του μεγαλυτέρου κόστους των φαρμάκων αυτών η χρση τους πρέπει να είναι ορθολογικ. Βιβλιογραφία 1. Blumberg HM, Jarvis WR, Soucie JM, Edwards JE, Patterson JE, Pfaller MA, et al. Risk factors for candidal bloodstream infections in surgical intensive care unit patients: the NEMIS prospective multicenter study. The National Epidemiology of Mycosis Survey. Clin Infect Dis 2001 Jul 15;33(2):177-186. 2. Eggimann P, Garbino J, Pittet D. Management of Candida species infections in critically ill patients. Lancet Infect Dis 2003 Dec;3(12):772-785. 3. Richards MJ, Edwards JR, Culver DH, Gaynes RP. Nosocomial infections in medical intensive care units in the United States. National Nosocomial Infections Surveillance System. Crit Care Med 1999 May;27(5):887-892. 4. Gudlaugsson O, Gillespie S, Lee K, Vande Berg J, Hu J, Messer S, et al. Attributable mortality of nosocomial candidemia, revisited. Clin Infect Dis 2003 Nov 1;37(9):1172-1177. 5. Zaoutis TE, Foraker E, McGowan KL, Mortensen J, Campos J, Walsh TJ, et al. Antifungal susceptibility of Candida spp. isolated from pediatric patients: a survey of 4 children s hospitals. Diagn Microbiol Infect Dis 2005 Aug;52(4):295-298. 6. Morgan J, Meltzer MI, Plikaytis BD, Sofair AN, Huie-White S, Wilcox S, et al. Excess mortality, hospital stay, and cost due to candidemia: a case-control study using data from population-based candidemia surveillance. Infect Control Hosp Epidemiol 2005 Jun;26(6):540-547. 7. Macphail GL, Taylor GD, Buchanan-Chell M, Ross C, Wilson S, Kureishi A. Epidemiology, treatment and outcome of candidemia: a five-year review at three Canadian hospitals. Mycoses 2002 Jun;45(5-6):141-145. 8. Blyth CC, Chen SC, Slavin MA, Serena C, Nguyen Q, Marriott D, et al. Not just little adults: candidemia epidemiology, molecular characterization, and antifungal susceptibility in neonatal and pediatric patients. Pediatrics 2009 May;123(5):1360-1368. 9. Filioti J, Spiroglou K, Panteliadis CP, Roilides E. Invasive candidiasis in pediatric intensive care patients: epidemiology, risk factors, management, and outcome. Intensive Care Med 2007 Jul;33(7):1272-1283. 10. Zaoutis T. Candidemia in children. Curr Med Res Opin 2010 Jul;26(7):1761-1768. 11. Abelson JA, Moore T, Bruckner D, Deville J, Nielsen K. Frequency of fungemia in hospitalized pediatric inpatients over 11 years at a tertiary care institution. Pediatrics 2005 Jul;116(1):61-67. 12. Wisplinghoff H, Seifert H, Tallent SM, Bischoff T, Wenzel RP, Edmond MB. Nosocomial bloodstream infections in pediatric patients in United States hospitals: epidemiology, clinical features and susceptibilities. Pediatr Infect Dis J 2003 Aug;22(8):686-691. 13. Smith MJ. Catheter-related bloodstream infections in children. Am J Infect Control 2008 Dec;36(10):S173. e1-3. 14. De Rosa FG, Garazzino S, Pasero D, Di Perri G, Ranieri VM. Invasive candidiasis and candidemia: new guidelines. Minerva Anestesiol 2009 Jul-Aug;75(7-8):453-458. 15. Diekema DJ, Messer SA, Brueggemann AB, Coffman SL, Doern GV, Herwaldt LA, et al. Epidemiology of candidemia: 3-year results from the emerging infections and the epidemiology of Iowa organisms study. J Clin Microbiol 2002 Apr;40(4):1298-1302. 16. Pappas PG, Rex JH, Lee J, Hamill RJ, Larsen RA, Powderly W, et al. A prospective observational study of candidemia: epidemiology, therapy, and influences on mortality in hospitalized adult and pediatric patients. Clin Infect Dis 2003 Sep 1;37(5):634-643. 17. Singh N. Changing spectrum of invasive candidiasis and its therapeutic implications. Clin Microbiol Infect 2001;7 Suppl 2:1-7. 18. Lortholary O, Desnos-Ollivier M, Sitbon K, Fontanet A, Bretagne S, Dromer F, et al. Recent exposure to caspofungin or fluconazole influences the epidemiology of candidemia: a prospective multicenter study involving 2,441 patients. Antimicrob Agents Chemother 2011 Feb;55(2):532-538. 19. Mullen CA, Abd El-Baki H, Samir H, Tarrand JJ, Rolston KV. Non-albicans Candida is the most common cause of candidemia in pediatric cancer patients. Support Care Cancer 2003 May;11(5):321-325. 20. Mokaddas E, Burhamah MH, Khan ZU, Ahmad S. Levels of (1-->3)-beta-D-glucan, Candida mannan and Candida DNA in serum samples of pediatric cancer patients colonized with Candida species. BMC Infect Dis 2010 Oct 6;10:292. 21. Pfaller MA, Messer SA, Houston A, Rangel-Frausto MS, Wiblin T, Blumberg HM, et al. National epidemiology of mycoses survey: a multicenter study of strain variation and antifungal susceptibility among isolates of Candida species. Diagn Microbiol Infect Dis 1998 May;31(1):289-296. 22. Almirante B, Rodriguez D, Cuenca-Estrella M, Almela M, Sanchez F, Ayats J, et al. Epidemiology, risk factors, and prognosis of Candida parapsilosis bloodstream infections: case-control populationbased surveillance study of patients in Barcelona, Spain, from 2002 to 2003. J Clin Microbiol 2006 May;44(5):1681-1685. 23. Kuhn DM, Chandra J, Mukherjee PK, Ghannoum MA. Comparison of biofilms formed by Candida albicans and Candida parapsilosis on bioprosthetic surfaces.

Παιδιατρικ ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, 23, 3 15 Infect Immun 2002 Feb;70(2):878-888. 24. Posteraro B, Bruno S, Boccia S, Ruggiero A, Sanguinetti M, Romano Spica V, et al. Candida parapsilosis bloodstream infection in pediatric oncology patients: results of an epidemiologic investigation. Infect Control Hosp Epidemiol 2004 Aug;25(8):641-645. 25. DiazGranados CA, Martinez A, Deaza C, Valderrama S. An outbreak of Candida spp. bloodstream infection in a tertiary care center in Bogota, Colombia. Braz J Infect Dis 2008 Oct;12(5):390-394. 26. Horn DL, Neofytos D, Anaissie EJ, Fishman JA, Steinbach WJ, Olyaei AJ, et al. Epidemiology and outcomes of candidemia in 2019 patients: data from the prospective antifungal therapy alliance registry. Clin Infect Dis 2009 Jun 15;48(12):1695-1703. 27. Jarvis WR. Epidemiology of nosocomial fungal infections, with emphasis on Candida species. Clin Infect Dis 1995 Jun;20(6):1526-1530. 28. Pittet D, Monod M, Suter PM, Frenk E, Auckenthaler R. Candida colonization and subsequent infections in critically ill surgical patients. Ann Surg 1994 Dec;220(6):751-758. 29. Voss A, Hollis RJ, Pfaller MA, Wenzel RP, Doebbeling BN. Investigation of the sequence of colonization and candidemia in nonneutropenic patients. J Clin Microbiol 1994 Apr;32(4):975-980. 30. Wright WL, Wenzel RP. Nosocomial Candida. Epidemiology, transmission, and prevention. Infect Dis Clin North Am 1997 Jun;11(2):411-425. 31. Samonis G, Gikas A, Toloudis P, Maraki S, Vrentzos G, Tselentis Y, et al. Prospective study of the impact of broad-spectrum antibiotics on the yeast flora of the human gut. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1994 Aug;13(8):665-667. 32. Solomkin JS. Pathogenesis and management of Candida infection syndromes in non-neutropenic patients. New Horiz 1993 May;1(2):202-213. 33. Gianotti L, Alexander JW, Fukushima R, Childress CP. Translocation of Candida albicans is related to the blood flow of individual intestinal villi. Circ Shock 1993 Aug;40(4):250-257. 34. Wey SB, Mori M, Pfaller MA, Woolson RF, Wenzel RP. Risk factors for hospital-acquired candidemia. A matched case-control study. Arch Intern Med 1989 Oct;149(10):2349-2353. 35. Bouza E, Munoz P. Epidemiology of candidemia in intensive care units. Int J Antimicrob Agents 2008 Nov;32 Suppl 2:S87-91. 36. Singhi S, Deep A. Invasive candidiasis in pediatric intensive care units. Indian J Pediatr 2009 Oct;76(10):1033-1044. 37. Singhi S, Rao DS, Chakrabarti A. Candida colonization and candidemia in a pediatric intensive care unit. Pediatr Crit Care Med 2008 Jan;9(1):91-95. 38. Garey KW, Rege M, Pai MP, Mingo DE, Suda KJ, Turpin RS, et al. Time to initiation of fluconazole therapy impacts mortality in patients with candidemia: a multiinstitutional study. Clin Infect Dis 2006 Jul 1;43(1):25-31. 39. Mean M, Marchetti O, Calandra T. Bench-to-bedside review: Candida infections in the intensive care unit. Crit Care 2008;12(1):204. 40. Morrell M, Fraser VJ, Kollef MH. Delaying the empiric treatment of candida bloodstream infection until positive blood culture results are obtained: a potential risk factor for hospital mortality. Antimicrob Agents Chemother 2005 Sep;49(9):3640-3645. 41. Berenguer J, Buck M, Witebsky F, Stock F, Pizzo PA, Walsh TJ. Lysis-centrifugation blood cultures in the detection of tissue-proven invasive candidiasis. Disseminated versus single-organ infection. Diagn Microbiol Infect Dis 1993 Aug-Sep;17(2):103-109. 42. Pappas PG, Kauffman CA, Andes D, Benjamin DK,Jr, Calandra TF, Edwards JE,Jr, et al. Clinical practice guidelines for the management of candidiasis: 2009 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2009 Mar 1;48(5):503-535. 43. Echeverria PM, Kett DH, Azoulay E. Candida prophylaxis and therapy in the ICU. Semin Respir Crit Care Med. 2011 Apr;32(2):159-73. doi: 10.1055/s-0031-1275528. Epub 2011 Apr 19. 44. Ostrosky-Zeichner L, Pappas PG, Shoham S, Reboli A, Barron MA, Sims C, et al. Improvement of a clinical prediction rule for clinical trials on prophylaxis for invasive candidiasis in the intensive care unit. Mycoses 2011 Jan;54(1):46-51. 45. Leon C, Ruiz-Santana S, Saavedra P, Galvan B, Blanco A, Castro C, et al. Usefulness of the «Candida score» for discriminating between Candida colonization and invasive candidiasis in non-neutropenic critically ill patients: a prospective multicenter study. Crit Care Med 2009 May;37(5):1624-1633. 46. Piarroux R, Grenouillet F, Balvay P, Tran V, Blasco G, Millon L, et al. Assessment of preemptive treatment to prevent severe candidiasis in critically ill surgical patients. Crit Care Med 2004 Dec;32(12):2443-2449. 47. Zaoutis TE, Prasad PA, Localio AR, Coffin SE, Bell LM, Walsh TJ, et al. Risk factors and predictors for candidemia in pediatric intensive care unit patients: implications for prevention. Clin Infect Dis 2010 Sep 1;51(5):e38-45. 48. Dato VM, Dajani AS. Candidemia in children with central venous catheters: role of catheter removal and amphotericin B therapy. Pediatr Infect Dis J 1990 May;9(5):309-314. 49. Eppes SC, Troutman JL, Gutman LT. Outcome of treatment of candidemia in children whose central catheters were removed or retained. Pediatr Infect Dis J 1989 Feb;8(2):99-104. 50. Panackal AA, Gribskov JL, Staab JF, Kirby KA, Rinaldi M,

16 Παιδιατρικ ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, 23, 3 Marr KA. Clinical significance of azole antifungal drug cross-resistance in Candida glabrata. J Clin Microbiol 2006 May;44(5):1740-1743. 51. Sucher AJ, Chahine EB, Balcer HE. Echinocandins: the newest class of antifungals. Ann Pharmacother 2009 Oct;43(10):1647-1657. 52. Chen SC, Slavin MA, Sorrell TC. Echinocandin antifungal drugs in fungal infections: a comparison. Drugs 2011 Jan 1;71(1):11-41. 53. Pfaller MA, Moet GJ, Messer SA, Jones RN, Castanheira M. Candida bloodstream infections: comparison of species distributions and antifungal resistance patterns in community-onset and nosocomial isolates in the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program, 2008-2009. Antimicrob Agents Chemother 2011 Feb;55(2):561-566. 54. Kett DH, Azoulay E, Echeverria PM, Vincent JL, Extended Prevalence of Infection in ICU Study (EPIC II) Group of Investigators. Candida bloodstream infections in intensive care units: analysis of the extended prevalence of infection in intensive care unit study. Crit Care Med 2011 Apr;39(4):665-670. 55. Zaoutis TE, Argon J, Chu J, Berlin JA, Walsh TJ, Feudtner C. The epidemiology and attributable outcomes of candidemia in adults and children hospitalized in the United States: a propensity analysis. Clin Infect Dis 2005 Nov 1;41(9):1232-1239. 56. Almirante B, Rodriguez D, Park BJ, Cuenca-Estrella M, Planes AM, Almela M, et al. Epidemiology and predictors of mortality in cases of Candida bloodstream infection: results from populationbased surveillance, barcelona, Spain, from 2002 to 2003. J Clin Microbiol 2005 Apr;43(4):1829-1835. 57. Pasqualotto AC, de Moraes AB, Zanini RR, Severo LC. Analysis of independent risk factors for death among pediatric patients with candidemia and a central venous catheter in place. Infect Control Hosp Epidemiol 2007 Jul;28(7):799-804. 58. Filioti I, Iosifidis E, Roilides E. Therapeutic strategies for invasive fungal infections in neonatal and pediatric patients. Expert Opin Pharmacother 2008 Dec;9(18):3179-3196. 59. Zaoutis TE, Greves HM, Lautenbach E, Bilker WB, Coffin SE. Risk factors for disseminated candidiasis in children with candidemia. Pediatr Infect Dis J 2004 Jul;23(7):635-641. 60. Stamos JK, Rowley AH. Candidemia in a pediatric population. Clin Infect Dis 1995 Mar;20(3):571-575. 61. Horn DL, Fishman JA, Steinbach WJ, Anaissie EJ, Marr KA, Olyaei AJ, et al. Presentation of the PATH Alliance registry for prospective data collection and analysis of the epidemiology, therapy, and outcomes of invasive fungal infections. Diagn Microbiol Infect Dis 2007 Dec;59(4):407-414. 62. Levy I, Rubin LG, Vasishtha S, Tucci V, Sood SK. Emergence of Candida parapsilosis as the predominant species causing candidemia in children. Clin Infect Dis 1998 May;26(5):1086-1088. 63. Singhi SC, Reddy TC, Chakrabarti A. Candidemia in a pediatric intensive care unit. Pediatr Crit Care Med 2004 Jul;5(4):369-374. 64. Colombo AL, Nucci M, Park BJ, Nouer SA, Arthington- Skaggs B, da Matta DA, et al. Epidemiology of candidemia in Brazil: a nationwide sentinel surveillance of candidemia in eleven medical centers. J Clin Microbiol 2006 Aug;44(8):2816-2823. 65. Dutta A, Palazzi DL. Candida Non-albicans Versus Candida Albicans Fungemia in the Non-neonatal Pediatric Population. Pediatr Infect Dis J 2011 Aug;30(8):664-668. 66. Groll AH, Tragiannidis A. Update on antifungal agents for paediatric patients. Clinical Microbiology and Infection 2010;16(9):1343-1353. Αλληλογραφία Εμμανουλ Ροηλίδης Γ Παιδιατρικ Κλινικ Α.Π.Θ. Ιπποκράτειο Νοσοκομείο Κωνσταντινουπόλεως 49 546 42 Θεσσαλονίκη Τηλ 2310 892444 Fax: 2310 992981 e-mail: roilides@med.auth.gr Corresponding author Emmanouel Roilides 3 rd Dept of Pediatrics, Aristotle University Hippokration Hospital 49 Konstantinoupoleos Str. 546 42 Thessaloniki, Greece Tel.: +30 2310 892444 Fax: +30 2310 992981 e-mail: roilides@med.auth.gr