Two main gene+c pathways lead to the transforma+on of chronic lymphocy+c leukemia to Richter syndrome E. Chigrinova et al. Blood 2013; 122 (15) ΕΛΕΝΗ ΠΕΤΡΟΥ Μάθημα επιλογής Λευχαιμίες
Gerhard Richter: Pa.erns: Divided, Mirrored, Repeated
CLL/SLL Συχνότερη μορφή λευχαιμίας Ηλικιωμένα άτομα Βραδεία πορεία Ø Οφείλεται σε κλωνικό πολλαπλασιασμό ώριμων Β- ή Τ- λεμφοκυττάρων Ø Αν περιορίζεται στους λεμφαδένες, ονομάζεται λέμφωμα από μικρά κύτταρα Daniel Mertens, Lars Bullinger, Stephan SKlgenbauer, Chronic lymphocykc leukemia genomics lead the way, Haematologica Oct 2011, 96 (10) 1402-1405; DOI: 10.3324/haematol.2011.052175
B- cell CLL/SLL Peripheral blood smear (Wright-Giemsa stain, x 100). Ronald M. Sobecks, Karl Theil, Chronic Leukemias, September2014, Cloveland Clinic Ø Μικρά ώριμα Β λεμφοκύτταρα Ø Πυρηνικές σκιές (smudge cells) Ø CD5+, CD23+, CD19+ Ø λ ελαφριές αλυσίδες+ και κ- Dewan K, Mann N, Chaxerjee T. Comparing flow cytometry immunophenotypic and immunohistochemical analyses in diagnosis and prognosis of chronic lymphoprolifera+ve disorders: Experience from a Ter+ary Care Center. Clin Cancer Inves+g J 2015;4:707-12
Φυσική εξέλιξη Giulia Fabbri & Riccardo Dalla- FaveraThe molecular pathogenesis of chronic lymphocy+c leukemia, Nature Reviews Cancer 16, 145 162 (2016) doi:10.1038/nrc.2016.8
Richter s transforma+on Λεμφαδένας ασθενούς με B- cell CLL υπό μεταμόρφωση σε σύνδρομο Richter. Η ομοιόμορφη διήθηση από μικρά λεμφοκύτταρα αριστερά αντικαθίσταται δεξιά από μεγάλα Β- κύτταρα υποδηλώνοντας μεταμόρφωση σε διάχυτο λέμφωμα από μεγάλα Β- κύτταρα. From Warnke, RA, Weiss, LM, Chan, JK, Cleary, ML, Dorfman, RF. Tumors of the lymph nodes and spleen. Atlas of tumor pathology (electronic fascicle), Third series, fascicle 14, 1995, Washington, DC. Armed Forces InsKtute of Pathology.
Clinical suspicion of RS Ταχέως διογκούμενοι λεμφαδένες Σπληνομεγαλία Νέα και εμμένουσα Β- συμπτωματολογία πυρετός, νυχτερινές εφιδρώσεις, απώλεια βάρους Νέα εξωλεμφαδενική συμμετοχή Νέα αύξηση της LDH Νέα υπερασβεστιαιμία
70-y-old man with 1-y history of CLL, who had completed chemotherapy. John F. Bruzzi et al. J Nucl Med 2006;47:1267-1273 (c) Copyright 2014 SNMMI; all rights reserved
TP53 and CDKN2A TP53: The guardian of the genome 17p13.1 Cyclin- dependent kinase inhibitor 2A p16(ink4a), p14(arf) 9p21
Background Το σύνδρομο Richter (RS) που χαρακτηρίζεται από την ιστολογική μεταμόρφωση σε διάχυτο λέμφωμα από μεγάλα Β- κύτταρα (DLBCL) ανευρίσκεται στο 15% των ασθενών με ΧΛΛ Πολύ πτωχή πρόγνωση Οι μηχανισμοί που οδηγούν στο RS δεν είναι ξεκαθαρισμένοι Ανάγκη εύρεσης μοριακών και κλινικών προγνωστικών παραγόντων μεταμόρφωσης Λίγες αμερόληπτες μελέτες γονιδιώματος με μικρό αριθμό δειγμάτων TP53 inac+va+on and ac+va+on of MYC pathway, muta+ons ac+va+ng NOTCH1
Genome- wide DNA profiling 529 cases 59 RS (DLBCL in pa+ents with previous documented history of CLL) 28 CLL phase of RS 315 CLL- U (untransformed; pa+ents who have not undergone histologic transforma+on to an aggressive lymphoma), 6.25 years median follow up 127 de novo DLBCL (pa+ents without previous history of CLL) Τα δείγματα των ασθενών με RS/ CLL phase of RS συγκρίθηκαν με αυτά ασθενών με CLL χωρίς μεταμόρφωση και αυτών με de novo DLBCL
Γονιδιωματικές ανωμαλίες στο σ. Richter Α: CLL- U B: CLL- phase of RS C: RS D: de novo DLBCL Η συχνότητα των DNA ανωμαλιών (προσθήκες και ελλείψεις) παρουσιάζει αύξηση κατά μήκος των τεσσάρων νόσων.
Το RS παρουσιάζει σειρά βλαβών μεγαλύτερη σε σχέση με την CLL σε φάση μεταμόρφωσης
Βλάβες αποκτώμενες κατά τη μεταμόρφωση Στατιστικά σημαντικό εύρημα (P=0.005): Απώλειες στο 9p21 (CDKN2A) βρέθηκαν σε ποσοστό >20% των ασθενών με RS ενώ ήταν μη ανιχνεύσιμες κατά την CLL phase Άλλες βλάβες [- 17p(TP53), - 13q14.3] με την ίδια περίπου συχνότητα στα δύο σύνδρομα
RS: genomic complexity intermediate between CLL and DLBCL Βλάβες συχνότερα εμφανιζόμενες στο RS σε σχέση με την φάση της CLL πριν τη μεταμόρφωση και μη μεταμορφωμένη CLL (απώλεια CDKN2A,TP53) εμφανίζονταν με παρόμοια συχνότητα στο RS και στο de novo DLBCL
Risk of RS transforma+on q q 28 ασθενείς με CLL που εξαλλάχθηκε σε RS 315 ασθενείς με CLL και 6.25 χρόνια median follow up χωρίς μεταμόρφωση σε RS παρόμοια γονιδιωματική πολυπλοκότητα συγκεκριμένες γενετικές βλάβες CDKN2A, typically acquired at the +me of transforma+on TP53 loss or muta+on; typically acquired before transforma+on
Κυριότερες βλάβες και ολική επιβίωση 59 RS cases A. 50% (30/60): αδρανοποίηση TP53 και/ή CDKN2A, μετάθεση ή επιπροσθέσεις MYC (8q), - 13q14.3 B. 28% (17/60): τρισωμία 12. 71% με ενεργοποίηση NOTCH1 C. 22% (13/60): ετερογενείς γονιδιωματικές εκτροπές
CLL προ RS με παρόμοιο γενετικό προφίλ με CLL- U, αλλά συγκεκριμένες γενετικές βλάβες σε μεγαλύτερη συχνότητα (del(17p13.1), del(15q21.3), and add(2p25.3)) Αδρανοποίηση του p53 (TP53 loss or muta+on: πριν την μεταμόρφωση) ή CDKN2A (κατά την μεταμόρφωση): κύριος μηχανισμός ιστολογικής εξέλιξης σε RS στο 50% των περιπτώσεων Ασθενείς με RS και αδρανοποίηση TP53 και/ή CDKN2A χαρακτηρίζονταν από μικρότερη επιβίωση σε σχέση με ασθενείς με RS χωρίς τις βλάβες Τρισωμία 12, σε συνδυασμό με μεταλλάξεις του NOTCH1, στο 30% των περιπτώσεων μαζί με αδρανοποίηση TP53/CDKN2A. Ενεργοποίηση του μονοπατιού C- MYC σε ασθενείς με RS και μεταλλάξεις TP53. Γονιδιωματική πολυπλοκότητα ενδιάμεση της CLL και DLBCL
Two main gene+c pathways TP53 inac+va+on, MYC ac+va+on, loss of CDKN2A trisomy 12 combined with NOTCH1 muta+ons
Blood. 2014 Mar 13; 123(11): 1647 1657.
Σας ευχαριστώ
Νέοι στόχοι θεραπείας 9p24.1 (JAK2, JMJD2C) 18q21.33 (BCL2) BCL2 inhibitors MYC expression and ac+vity JAK2 inhibitors Gain 8q24.21 MYC inhibitors PI3K inhibitors AKT inhibitors mtor inhibitors 13q31.3 (MIR17HG) PI3K/AKT/ mtor pathway ac+va+on
Κυριότερες βλάβες Προσθήκη MIR17HG θέσης στο 13q31.3 Απαλείψεις 13q14.2- q14.3, 9q21 (CDKN2A), 14q24.2- q32.33 (TRAF3)