«Πρέπει να αναμένονται και τα αποτελέσματα άλλων μελετών για να επηρεαστούν οι κατευθυντήριες οδηγίες;»

Στρογγυλό Τραπέζι Διαβτη : Σύγχρονες αντιθέσεις μετά τα αποτελέσματα των μεγάλων μελετών «Πρέπει να αναμένονται και τα αποτελέσματα άλλων μελετών για να επηρεαστούν οι κατευθυντριες οδηγίες;» Αλέξης Σωτηρόπουλος Διευθυντς ΕΣΥ Παθολόγος-Διαβητολόγος & Γενικός Ιατρός Γ Παθολογικού Τμματος & Διαβητολογικού Κέντρου Γ.Ν.Νίκαιας - Πειραιά ΑΘΗΝΑ 2016

Σύγκρουση συμφερόντων 1. Από έτη συμμετέχω σε ερευνητικές μελέτες φαρμακευτικών εταιρειών 2. Τα τελευταία έτη συμμετείχα σε συμβουλευτικ ομάδα της φαρμακευτικς εταιρείας Novo Nordisk, ΒΙΑΝΕΞ, MSD. 3. Τα τελευταία έτη έχω λάβει τιμητικ αμοιβ για ομιλίες από τις εταιρείες ΒΙΑΝΕΞ, Menarini, Αstra Ζeneca, Novo Nordisk, Eli Lilly, MSD, Phizer, Boehringer, Servier, Chiesi, Novartis, Sanofi. Η σημεριν ομιλία αντιπροσωπεύει προσωπικές απόψεις.

Ο ΔΙΑΒΗΤΗΣ ΣΧΕΤΙΖΕΤΑΙ ΜΕ ΠΟΛΛΕΣ ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ Αμφιβληστροειδοπάθεια Κύριο αίτιο τύφλωσης σε ενλικες 20 74 ετών 1,2 Οι περισσότεροι διαβητικοί ασθενείς έχουν κάποιας μορφς αμφιβληστροειδοπάθεια 30 χρόνια μετά τη διάγνωση 1 Νευροπάθεια Περίπου 50% των ασθενών με διαβτη έχουν κάποιας μορφς περιφερικ νευροπάθεια 1 Σχεδόν 30% των ασθενών με διαβτη ηλικίας 40 ετών πάσχουν από μειωμένη αισθητικότητα των κάτω άκρων 2 ΑΕΕ Οι διαβητικοί ασθενείς έχουν 2-4 Χ περισσότερες πιθανότητες να υποστούν ΑΕΕ από τους μη-διαβητικούς 2 Καρδιαγγειακ νόσος Ασθενείς με διαβτη έχουν 4 Χ περισσότερες πιθανότητες να υποστούν ΚΔ συμβάν από τους μη-διαβητικούς 1 Διαβητικ νεφροπάθεια Ο ΣΔ αποτελεί την κύρια αιτία νεφρικς ανεπάρκειας 2,3 Επιπολασμός 25% 10 χρόνια μετά τη διάγνωση 2,3 Μικροαγγειακές επιπλοκές Μακροαγγειακές επιπλοκές Περιφερικ αρτηριακ νόσος Οι διαβητικοί ασθενείς έχουν 15 Χ περισσότερες πιθανότητες να υποστούν ακρωτηριασμό κάτω άκρου σε σύγκριση με τους μη-διαβητικούς 1 1. Cade WT. Phys Ther. 2008;88:1322 1335.;2. Centers for Disease Control and Prevention, 2007. http://www.cdc.gov/diabetes/pubs/pdf/ndfs_2007.pdf; 3. Fowler MJ. Clinical Diabetes. 2008;26:77 82.

Τα οφέλη του γλυκαιμικού ελέγχου ukpds Stratton IM, et al. Br Med J. 2000;321(7258):405-412

Median HbA1c (%) Η επίτευξη νωρίτερα γλυκαιμικού ελέγχου μπορεί να δημιουργσει ένα "καλό κληρονομικό αποτέλεσμα με πολλαπλά οφέλη για τους ασθενείς 9 8 Conventional Intensive 7 6 0 Legacy effect UKPDS Active treatment phase 1 1997 UKPDS 2007 Follow-up phase 2 At 10 years of follow-up, patients who received initial intensive treatment showed: 2 24% risk reduction for microvascular complications 15% risk reduction for myocardial infarction 13% risk reduction for all-cause mortality 1. Adopted from UKPDS 33. Lancet 1998;352:837 53; 2. Adopted from Holman RR, et al. N Engl J Med 2008;359:1577 89

Η συσχέτιση μεταξύ πολύ καλού γλυκαιμικού ελέγχου και βελτίωσης ΚΑΚ κίνδυνου δεν είναι ξεκάθαρη... Πρόσφατες μελέτες εντατικοποίησης γλυκαιμικού ελέγχου έδειξαν : είτε καμία επίπτωση στην συχνότητα καρδιαγγειακών συμβαμάτων θάνατο άτομα με διάρκεια διαβτη < 12 ετών είχαν όφελος από την εντατικ γλυκαιμικ ρύθμιση ενώ άτομα με μεγαλύτερη διάρκεια διαβτη δεν είχαν όφελος. (VADT, Veterans Affairs Diabetes Trial) καμία σημαντικ επίδραση σε κύρια καρδιαγγειακά συμβάματα, ΚΑ θάνατο θάνατο από οποιαδποτε αιτία Ο κίνδυνος μικροαγγειακών επιπλοκών συσχετίζεται με τη διάρκεια του διαβτη, αλλά με μεγαλύτερο κίνδυνο στους νεότερους ασθενείς με μεγαλύτερη διάρκεια του διαβτη (The ADVANCE Collaborative Group, et al. N Engl J Med. 2008;358:2560-2572) μείωση επίπτωσης μη θανατηφόρου ΟΕΜ αλλά αυξημένη θνητότητα (The ACCORD Study Group, et al. N Engl J Med. 2011;364:818-828) το όφελος από τη ρύθμιση των λιπιδίων και της ΑΠ είναι σημαντικά μεγαλύτερο από αυτό που προκύπτει από τη γλυκαιμικ ρύθμιση

Σοβαρά υπογλυκαιμικά επεισόδια Σοβαρά υπογλυκαιμικά επεισόδια Σοβαρά υπογλυκαιμικά επεισόδια Αύξηση της επίπτωσης των σοβαρών υπογλυκαιμικών επεισοδίων με εντατικ θεραπεία στις μελέτες ADVANCE, ACCORD & VADT ADVANCE 1 ACCORD 2 VADT 3 15 Ανά 100 ασθενείς ανά έτος 15 Ανά 100 ασθενείς ανά έτος 15 Ανά 100 ασθενείς ανά έτος 12 12 12 12.0 9 9 9 6 3 0 0.4 0.7 6 3 0 1.7 3.1 6 3 0 4.0 Πρότυπη P<0,001 Εντατικ Πρότυπη Εντατικ Πρότυπη Εντατικ P<0,001 P<0,01 1. ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med. 2008;358:2560-72. 2. ACCORD Study Group. N Engl J Med. 2008;358:2545-59. 3. Duckworth W. N Engl J Med. 2009;360:129-39.

Επιδιωκόμενος στόχος κατά τη ρύθμιση της γλυκαιμίας στο ΣΔ είναι η επίτευξη και διατρηση τς HbA1c με μείωση των διακυμάνσεων γλυκόζης για την επίτευξη του Εξατομίκευση Για τους περισσότερους <7%. Για νεοδιαγνωσμένους ασθενείς χωρίς επιπλοκές, χωρίς συννοσηρότητες <6.5%. Για όσους μπορούμε να πετύχουμε χωρίς υπογλυκαιμίες <6.5%. Για ασθενείς που έχουν φυσιολογικές τιμές προσπαθούμε τη διατρησ τους. Για ασθενείς με σημαντικές συνοσηρότητες, μικρό προσδόκιμο επιβίωσης 7-7.9% Σε άτομα με ιδιαίτερα βραχύ προσδόκιμο επιβίωσης εξαιτίας σοβαρς συννοσηρότητας (πχ τελικού σταδίου καρκινοπαθείς), περιορίζονται οι θεραπευτικές επιδιώξεις στην αποφυγ της σακχαρουρίας ADA-EASD 2012 ΕΔΕ 2013

Πιθανές αιτίες για την αποτυχία μείωσης των μακροαγγειακών επιπλοκών με την επιθετικ αντιμετώπιση της υπεργλυκαιμίας Επεμβαίνουμε πολύ αργά: «Κακ» μεταβολικ μνμη Επεμβαίνουμε για μικρό χρονικό διάστημα Επεμβαίνουμε με λάθος τρόπο; (διάφοροι υπογλυκαιμικοί παράγοντες) [Στρατηγικ μείωσης της υπεργλυκαιμίας] Υπογλυκαιμίες Αύξηση σωματικού βάρους Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες

Από το 1993 στο 1998 το 2003 και σμερα στο 2016 DCCT UKPDS STENO ACCORD / ADVANCE / VADT Αλλαγ Θεραπευτικς στρατηγικς Όσο πιο γργορα η διάγνωση Πρώιμη έναρξη φαρμακευτικς θεραπείας Εντατικοποίηση της θεραπείας πριν την έναρξη των επιπλοκών κυρίως των καρδιαγγειακών Πολυπαραγοντικ αντιμετώπιση

Μονοθεραπεία Αποτελεσματικότητα * Κίνδυνος υπογλυκαιμίας Βάρος Ανεπιθύμητες ενέργειες Κόστος Διπλ θεραπεία Αποτελεσματικότητα * Κίνδυνος υπογλυκαιμίας Βάρος Ανεπιθύμητες ενέργειες Κόστος Τριπλ θεραπεία Υγιειν διατροφ, απώλεια βάρους, φυσικ δραστηριότητα & εκπαίδευση στο διαβτη Μετφορμίνη υψηλ χαμηλός ουδέτερη/απώλεια ΓΕΣ / γαλακτικ οξέωση χαμηλό Αν ο στόχος της HbA 1c δεν επιτευχθεί μετά από ~3 μνες μονοθεραπείας, προχωρστε σε 2πλό συνδυασμό (η σειρά δεν υποδηλοί καμία προτίμηση η επιλογ εξαρτάται από μία σειρά παραμέτρων που σχετίζονται με τον ασθεν και τη νόσο): Μετφορμίνη Σουλφονυλουρία Σουλφονυλουρία υψηλ μέτριος αύξηση υπογλυκαιμία χαμηλό Μετφορμίνη TZD DPP-4-i Μετφορμίνη Γλιταζόνη υψηλ χαμηλός αύξηση οίδημα, ΚΑ, # χαμηλό Μετφορμίνη Γλιταζόνη SU DPP-4-i Μετφορμίνη DPP-4 αναστολέας ενδιάμεση χαμηλός ουδέτερος σπάνια υψηλό Μετφορμίνη DPP-4 αναστολέας SU TZD Μετφορμίνη SGLT2 αναστολέας ενδιάμεση χαμηλός απώλεια ο/γ, αφυδάτ υψηλό SGLT-2 αναστολέας SU Μετφορμίνη TZD Μετφορμίνη GLP-1 αγωνιστς Μετφορμίνη GLP-1 αγωνιστς 2015 ADA/EASD υψηλ χαμηλός απώλεια ΓΕΣ υψηλό SU TZD 2013 ΕΔΕ Μετφορμίνη Ινσουλίνη (βασικ) υψηλότερη υψηλός αύξηση υπογλυκαιμία κυμαίνεται Αν ο στόχος της HbA 1c δεν επιτευχθεί μετά από ~3 μνες διπλς θεραπείας, προχωρστε σε 3πλό συνδυασμό (η σειρά δεν υποδηλοί καμία προτίμηση η επιλογ εξαρτάται από μία σειρά παραμέτρων που σχετίζονται με τον ασθεν και τη νόσο): Μετφορμίνη Ινσουλίνη (βασικ) / TZD DPP-4-i SGLT2-i SGLT2-i SGLT2-i DPP-4-i ινσουλίνη / SGLT2-i GLP-1-RA GLP-1-RA ινσουλίνη ινσουλίνη / GLP-1-RA ινσουλίνη Ινσουλίνη Θεραπεία με συνδυασμό Αν ο στόχος της HbA 1c δεν επιτευχθεί μετά από ~3 μνες τριπλς θεραπείας, και ο ασθενς είναι σε αγωγ με (1) συνδυασμό per os αντιδιαβητικών, προχωρστε σε ενέσιμα, (2) GLP-1 RA, προσθέστε βασικ ινσουλίνη, (3) καλά τιτλοποιημένη βασικ ινσουλίνη, προσθέστε GLP-1-RA γευματικ ινσουλίνη. Σε ανθεκτικά περιστατικά σκεφτείτε την προσθκη TZD SGLT2-αναστολέα. Μετφορμίνη Βασικ ινσουλίνη Γευματικ ινσουλίνη GLP-1-RA ενέσιμων

Μετφορμίνη: Μείωση των μακροαγγειακών επεισοδίων σε υποομάδα της UKPDS *p=0.002 *p=0.017 *p=0.011 *p=0.01 Μείωση 32% Βλάβη σχετιζόμενη με Διαβτη 42% 36% Θνησιμότητα κάθε αιτιολογίας 39% Ο.Ε.Μ. *Σύγκριση με δίαιτα Θνησιμότητα σχετιζόμενη με διαβτη ADA Diabetes Care 1999;22(Sup 1):S27-S31 UKPDS Group. Lancet 1998;352:854-865

Καμπύλες θνησιμότητας χρηστών μη metformin Schramm TK, Gislason GH, Vaag A, et al. Eur Heart J. 2011;32(15):1900-1908. REACH registry: 19690 άτομα με ΣΔ CVD, Fu=2 έτη Η γλικλαζιδη συγκριτικά με τις άλλες σουλφονυλουρίες έχει ουδέτερη επίδραση τη συνολικ θνησιμότητα κάθε αιτιολογίας και την καρδιαγγειακ θνησιμότητα

Μείωση κινδύνου ανάπτυξης Νεφρικς ΝΟΣΟΥ Τελικού Σταδίου καρδιαγγειακ ασφάλεια στα 10 χρόνια -3% (NS) Zoungas S., Chalmers J. et al, N Engl J Med 2014;371:1392-1406

ΚΑΡΔΙΟΑΓΓΕΙΑΚΕΣ ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ PROactive study Η πιογλιταζόνη μείωσε τον σχετικό κίνδυνο εμφάνισης ενός καρδιαγγειακού επεισοδίου 10% (p = 0.095) τη δευτερογενς πρόληψη μακροαγγειακών επεισοδίων 16% (p=0.27) τον κίνδυνο εμφάνισης θανατηφόρου μη, ΕΜ με προηγούμενο ΕΜ 28% (p=0.045) τον κίνδυνο εμφάνισης θανατηφόρου μη ΑΕΕ με προηγούμενο ΑΕΕ 47% (p=0.008) τα Ισχαιμικά επεισόδια 34.9% vs 47.2% (p=0.025) αύξηση νοσηλείας για καρδιακ ανεπάρκεια 7.5% vs 5.2% (p= 0.007) Καμία διαφορά στους θανάτους με χωρίς καρδιακ ανεπάρκεια κατά την έναρξη Dormandy JA et al. Lancet. 2005;366:1279-89. Diabetes Care 30:2773, 2007, PROαctive study, J Am Coll Cardiol 2007;49:1772-80, Wilcox R et al. Stroke 2007;38:865-873

PROactive analysis Αποτέλεσμα της Πιογλιταζόνης σε Καρδιαγγειακά Συμβάματα σε Ασθενείς με ΣΔ 2 και Χρόνια Νεφρικ Νόσο Post-hoc ανάλυση της PROactive στους 597 ασθενείς με ΣΔ 2 και GFR <60 ml/min/1.73 m 2, που βρίσκονταν σε υψηλότερο κίνδυνο για CV συμβάματα Πρωτογενές Καταληκτικό Σημείο Προσδιοριζόμενο από τη νόσο (θάνατος, μη θανατηφόροl MI [συμπεριλαμβανομένου σιωπηλού MI],ΑΕΕ, ACS), και Προσδιοριζόμενο από τον θεράποντα (στεφανιαία επαναγγείωση, ακρωτηριασμός κάτω άκρου, επαναγγείωση κάτω άκρου) Κύριο Δευτερογενές Κατ. Σημείο Προσδιοριζόμενο από τη νόσο(θάνατος, μη θανατηφόρο MI [εξαιρείται το σιωπηλό MI], ΑΕΕ) Θνητότητα από όλα τα αίτια HR 0.75 0.66 0.75 Event Rate, % PIO 23.7% 14.6% 7.7% Placebo 30.7% 21.4% 13.6% HR (95% CI) Υπέρ PIO Υπέρ Placebo PIO σχετίστηκε με σημαντικά λιγότερα συμβάματα του κύριου δευτερογενούς καταληκτικού σημείου σε ασθενείς με ΣΔ 2 και ΧΝΝ, ανεξαρττως του επιπέδου της νεφρικς ανεπάρκειας Trial In macrovascular Events; T2DM=type 2 diabetes mellitus Adapted from: Schneider CA, et al. J Am Soc Nephrol. 2008;19:182-187.

DPP4i. Σχεδιασμός των μελετών καρδιαγγειακς ασφάλειας White WB, et al. N Engl J Med. 2013;369:1327-1335. Scirica BM, et al. N Engl J med. 2013;369:1317-1326. Green JB, et al. N Engl J med. 2015;373:232-242

DPP4i. Κύρια καταληκτικά σημεία των μελετών καρδιαγγειακς ασφάλειας Έδειξαν μη κατωτερότητα όχι ανωτερότητα White WB, et al. N Engl J Med. 2013;369:1327-1335. Scirica BM, et al. N Engl J med. 2013;369:1317-1326. Green JB, et al. N Engl J med. 2015;373:232-242

DPP4i. Μελέτες καρδιαγγειακς ασφάλειας. Νοσηλεία για Καρδιακ Ανεπάρκεια White WB, et al. N Engl J Med. 2013;369:1327-1335. Scirica BM, et al. N Engl J med. 2013;369:1317-1326. Green JB, et al. N Engl J med. 2015;373:232-242

Πρωτεύον καταληκτικό σημείο βάσει του ιστορικού HF (καρδιακς ανεπάρκειας) πριν από την τυχαιοποίηση Όλοι οι ασθενείς Ιστορικό HF (καρδιακς ανεπάρκειας) πριν από την τυχαιοποίηση Χωρίς ιστορικό HF (καρδιακς ανεπάρκειας) πριν από την τυχαιοποίηση Αλογλιπτίνη N=2701 Εικονικό φάρμακο N=2679 Αλογλιπτίνη N=771 Εικονικό φάρμακο N=762 Αλογλιπτίνη N=1930 Εικονικό φάρμακο N=1917 θάνατος από CV και HHF (καρδιακ ανεπάρκεια με νοσηλεία), n (%) 201 (7,4) 201 (7,5) 107 (13,9) 120 ( 15.7) 94 (4,9) 81 (4,2) θάνατος από CV αίτια, n (%) 95 (3,5) 112 (4,2) 44 (5,7) 55 (7,2) 51 (2,6) 57 (3,0) HHF, n (%) 106 (3,9) 89 (3,3) 63 (8,2) 65 (8,5) 43 (2,2) 24 (1,3) Αναλογία κινδύνου για σύνθετο καταληκτικό σημείο (θάνατος CV και HHF) 1,00 0,90 1,14 95% CI (0.82, 1.21) (0.70, 1.17) (0.85, 1.54) Τιμ P 0,976 0,446 0,337 HHF: Καρδιακ ανεπάρκεια με νοσηλεία Zannad F, et al. J Am Coll Cardiol. 2014;63(12): doi:10.1016/s0735-1097(14)60117-0

Μετανάλυση: Ασφάλεια βιλνταγλιπτίνης (καρδιά, αγγεία, εγκέφαλος) όχι αύξηση καρδιακς ανεπάρκειας Diabetes, Obesity and Metabolism 12: 485 494, 2010.

FDA Warns of Heart-Failure Risk With Two Diabetes Drugs April 05, 2016 (updated April 6) The US Food and Drug Administration (FDA) has issued a new alert about the potential for increased risk for heart failure in patients taking the type 2 diabetes drugs saxagliptin (Onglyza, AstraZeneca) and alogliptin (Nesina, Takeda). The FDA announced that new warnings will be added to the labels of the two dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) inhibitor drugs, cautioning that they may increase the risk for heart failure, particularly in patients who already have cardiovascular or kidney disease. (Ενημέρωση 5ης Απριλίου) Η Αμερικανικ Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) έχει εκδώσει ένα νέο σμα για το ενδεχόμενο αυξημένο κίνδυνο για καρδιακ ανεπάρκεια σε ασθενείς που λαμβάνουν τα φάρμακα για ΣΔτ 2 σαξαγλιπτίνη (Onglyza, η AstraZeneca) και alogliptin (Nesina, Takeda). Η FDA ανακοίνωσε ότι οι νέες προειδοποισεις θα προστεθούν στις ετικέτες των δύο φαρμάκων διπεπτιδυλοπεπτιδάσης-4 (DPP-4) αναστολέων, προειδοποιώντας ότι μπορεί να αυξσουν τον κίνδυνο για καρδιακ ανεπάρκεια, ιδιαίτερα σε ασθενείς οι οποίοι έχουν δη καρδιαγγειακ νεφρικ νόσο.

Αξιολόγηση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων σε ασθενείς με ΣΔ2 μετά από πρόσφατο οξύ στεφανιαίο σύνδρομο (ACS) (180 ημέρες πριν το screening) κατά τη διάρκεια της θεραπείας με λιξισενατίδη-ιούνιος 2010-Φεβρουάριος 2015 Σχεδιασμός: διεθν, πολυκεντρικ, διπλ-τυφλ, ελεγχόμενη με placebo, event-driven, τυχαιοποιημένη μελέτη, 49 χώρες Σκοπός: να αξιολογσει τα αποτελέσματα της Lixi ως προσθκη στην τρέχουσα θεραπεία του ΣΔΤ2 για την καρδιαγγειακ νοσηρότητα και θνησιμότητα σε ασθενείς με πρόσφατο ACS Κριτρια ένταξης Αυθόρμητο οξύ στεφανιαίο σύνδρομο (Acute Coronary Syndrome, ACS) που ορίζεται ως έμφραγμα του μυοκαρδίου με ανάσπαση διαστματος ST (ST segment elevation myocardial infarction, STEMI) ως έμφραγμα του μυοκαρδίου χωρίς ανάσπαση διαστματος ST (non-st segment elevation myocardial infarction, non-stemi) ασταθς στηθάγχη (Unstable Angina, UA). Μη κατωτερότητα της λιξισενατίδης έναντι του εικονικού φαρμάκου εφόσον το ανώτατο όριο του 95% CI της HR ταν <1.3, FDA N= 3034 Η ύπαρξη οξύ στεφανιαίου συνδρόμου (ACS) έχει ως αποτέλεσμα την επείγουσα εισαγωγ και φροντίδα ΚΑΙ Αυξημένα επίπεδα καρδιολογικών δεικτών (τροπονίνης κρεατινικ κινάση) πάνω από το ανώτερο φυσιολογικό (Upper Normal Limit, ULN) KAI Εξέταση μετά από 180 ημέρες μετά την εισαγωγ στο νοσοκομείο για το οξύ στεφανιαίο σύνδρομο, αλλά μετά το εξιτριο Ιστορικό ΣΔΤ2 νέο-διαγνωσμένος ΣΔΤ2 με βάση τα κριτρια WHO: φλεβικό FPG 7.0 mmol/l (126 mg/dl) or 2-ωρη φλεβικ PPG 11.1 mmol/l (200 mg/dl), που επιβεβαιώθηκε σε 2περιπτώσεις Τ Λιξισενατίδη 20μg QD N= 3034 PBO QD HbA1c 5.5 11.0%, Ηλικία>30 έτη Κριτρια αποκλεισμού: HbA1c<5,5% >11%, μη χρση λιξισενατίδης ως ινκρετίνη, ιστορικό παγκρεατίτιδας, Ηλικία<30 έτη, Ιστορικό GI ασθένειας με παρατεταμένη ναυτία και έμετος,, Amylase and/or lipase >3 x ULN, Calcitonin >20 pg/ml, ALT >3 x ULN or total bilirubin >1.5 x ULN, Estimated GFR <30 ml/min/1.73 m2, 0 follow-up expected to be ~91 weeks* Μέσος χρόνος follow-up: 25.8 μνες για Lixi και 25.7 μνες για placebo *The trial was designed to continue until 844 positively adjudicated events for the primary composite CV end point occurred https://clinicaltrials.gov/ct2/show/nct01147250, last accessed May 29, 2015; Bentley-Lewis R, et al. Am Heart J 2015;169:631-638

Χρόνος πρώτης εκδλωσης για κάθε επιμέρους συμβάν από το πρωτεύον καταληκτικό σημείο Σύνθετο θανάτου από καρδιαγγειακά αίτια, μη θανατηφόρο ΕΜ, μη θανατηφόρο εγκεφαλικό επεισόδιο νοσηλεία για ΑΣ Θάνατος από καρδιαγγειακά αίτια Λιξισενατίδη, αρ. (%) Εικονικό φάρμακο, αρ. (%) ΑΚ 95% ΔΕ 406 (13,4) 399 (13,2) 1,02 0,89, 1,17 156 (5,1) 158 (5,2) 0,98 0,78, 1,22 ΕΜ 270 (8,9) 261 (8,6) 1,03 0,87, 1,22 Εγκεφαλικό επεισόδιο 67 (2,2) 60 (2,0) 1,12 0,79, 1,58 Νοσηλεία για ΑΣ 11 (0,4) 10 (0,3) 1,11 0,47, 2,62 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 ΑΚ με 95% ΔΕ Έδειξε μη κατωτερότητα όχι ανωτερότητα Pfeffer MA et al. NEJM 2015;373:2247 57

Σύνθετα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία και χρόνος πρώτης εκδλωσης για κάθε επιμέρους συμβάν Συμβάν Λιξισενατίδη, αρ. (%) Εικονικό φάρμακο, αρ. (%) ΑΚ 95% ΔΕ ΜΑCE ΚΑ 456 (15,0) 469 (15,5) 0,97 0,85, 1,10 ΜACE ΚΑ επαναγγείωση 661 (21,8) 659 (21,7) 1,00 0,90, 1,11 Θάνατος από καρδιαγγειακά αίτια 156 (5,1) 158 (5,2) 0,98 0,78, 1,22 ΕΜ 270 (8,9) 261 (8,6) 1,03 0,87, 1,22 Εγκεφαλικό επεισόδιο 67 (2,2) 60 (2,0) 1,12 0,79, 1,58 Νοσηλεία για ΑΣ 11 (0,4) 10 (0,3) 1,11 0,47, 2,62 Νοσηλεία για καρδιακ ανεπάρκεια (ΚΑ) 122 (4,0) 127 (4,2) 0,96 0,75, 1,23 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 ΑΚ με 95% ΔΕ Έδειξε μη κατωτερότητα όχι ανωτερότητα Pfeffer MA et al. NEJM 2015;373:2247 57

Σχεδιασμός μελέτης 9340 ασθενείς Διπλά τυφλ Εισαγωγικ περίοδος 2 εβδομάδων με εικονικό φάρμακο Εισαγωγ περίοδος με εικονικό φάρμακο 2 εβδομάδες Λιραγλουτίδη 0,6 1,8 mg OD καθιερωμένη θεραπεία Εικονικό φάρμακο καθιερωμένη φροντίδα Διάρκεια 3,5 5 ετών Παρακολούθηση ασφάλειας Παρακολούθηση ασφάλειας 30 ημέρες Διαλογ Τυχαιοποίηση (1:1) Τέλος θεραπείας Κύρια κριτρια ένταξης ΣΔΤ2, HbA 1c 7,0% Πρωτοθεραπευόμενοι με αντιδιαβητικό φάρμακο, OAD και/ βασικ ινσουλίνη /μείγματα Ηλικία 50 ετών και εγκατεστημένη καρδιαγγειακ νόσος χρόνια νεφρικ ανεπάρκεια Κύρια κριτρια αποκλεισμού ΣΔ τύπου 1 Χρση GLP-1RA, DPP-4i, πραμλιντίδης, ινσουλίνης ταχείας δράσης Οικογενειακό ατομικό ιστορικό MEN-2 MTC Ηλικία 60 ετών και παράγοντες κινδύνου για καρδιαγγειακ νόσο CV: καρδιαγγειακός, HbA 1c : γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη, OAD: από του στόματος λαμβανόμενο αντιδιαβητικό φάρμακο, OD: άπαξ ημερησίως, T2DM: σακχαρώδης διαβτης τύπου 2, ΜΕΝ: multiple endocrine neoplasia, MTC: medullary thyroid carcinoma Marso SP et al. N Engl J Med 2016. DOI: 10.1056/NEJMoa1603827.

ΚΑΡΔΙΟΑΓΓΕΙΑΚΕΣ ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ Η λιραγλουτίδη μείωσε τον κίνδυνο κύριας σύνθετης καρδιαγγειακς έκβασης κατά 13% (p<0.001 for non-inferiority p=0.01 for superiority) τον θάνατο καρδιαγγειακς αιτιολογίας κατά 22% (p=0.007) τον θάνατο από κάθε αιτία κατά 15% (p= 0,02) τον μη καρδιαγγειακό θάνατο κατά 5% (p= 0,66) > 6 μνες (περιπου 12μ) το έμφραγμα του μυοκαρδίου 14% (p=0,046) το μη θανατηφόρο εγκεφαλικό επεισόδιο 14% (p= 0,16) Καμία τάση αύξησης στη νοσηλεία για καρδιακ ανεπάρκεια (0,87) 13% (p=0,14) Καμία διαφορά μεταξύ νοσηλειών με χωρίς καρδιακ ανεπάρκεια κατά την έναρξη Διευρυμένα MACE Θάνατος καρδιαγγειακς αιτιολογίας, μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου, στεφανιαία επαναγγείωση, νοσηλεία για ασταθ στηθάγχη καρδιακ ανεπάρκεια: μείωση 12% p=0,005 ΜΙΚΡΟΑΓΓΕΙΑΚΕΣ ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ (μείωση 16%, p=0.02) ΝΕΦΡΟΠΑΘΕΙΑ: μείωση (0,78) 22 % (p= 0,003) μακροαλβουμινουρία, διπλασιασμός της κρεατινίνης ορού (11%), νεφροπάθεια τελικού σταδίου (13%), θάνατος νεφρικς αιτιολογίας μείωση του λόγου Αλβουμίνης/Κρεατινίνης 19% μείωση νέας εμφάνισης μακρολευκωματινουρίας 26% (p=004) ΑΜΦ: τάση αύξησης (1,15) (p= 0,33) Φωτοπηξία, αγωγ με αυξητικούς παράγοντες, αιμορραγία υαλοειδούς, τύφλωση Marso SP et al. N Engl J Med 2016. DOI: 10.1056/NEJMoa1603827.

Πρωτεύον τελικό σημείο: αναλύσεις υπο-ομάδων Presented at the American Diabetes Association 76 th Scientific Sessions, Session 3-CT-SY24. June 13 2016, New Orleans, LA, USA. Prespecified Cox proportional-hazard regression analyses were performed for subgroups of patients with respect to the primary outcome (first occurrence of death from CV causes, nonfatal MI, or nonfatal stroke). P values signify tests of homogeneity for between-group differences with no adjustment for multiple testing. The percentages of patients with a first primary outcome between the randomization date and the date of last follow-up are shown. There were missing data for BMI in 5 patients in the liraglutide group and 4 in the placebo group and for the duration of diabetes in 11 patients in the liraglutide group and 8 in the placebo group.

ΚΑΡΔΙΟΑΓΓΕΙΑΚΕΣ ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ Η Σεμαγλουτίδη μείωσε τον κίνδυνο κύριας σύνθετης καρδιαγγειακς έκβασης :26% SUSTAIN- 6 (p<0.001 for noninferiority, p<0.02 for superiority) Θάνατος οποιασδποτε αιτίας, μη θανατηφόρο ΑΕΕ και μη θανατηφόρο ΟΕΜ:23% (p=0.03) Μη θανατηφόρο ΑΕΕ: 39% (p=0.04) Μη θανατηφόρο ΟΕΜ: 26% (p=0.12) Επαναγγείωση:35% (p=0.003) Νοσηλεία για ασταθ στηθάγχη:18% (p=0.49) Καμία αύξησης θανάτου καρδιαγγειακς αιτιολογίας:hr=0.98 (p=0.92) Καμία αύξησης θανάτου οποιασδποτε αιτίας:hr=1.05 (p=0.79) Καμία αύξησης νοσηλείας για καρδιακ ανεπάρκεια:hr=1,11 (p=0.57) Διευρυμένα MACE Θάνατος καρδιαγγειακς αιτιολογίας, μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου, στεφανιαία επαναγγείωση, νοσηλεία για ασταθ στηθάγχη καρδιακ ανεπάρκεια: μείωση 26% p= 0.002 ΜΙΚΡΟΑΓΓΕΙΑΚΕΣ ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ Τάση αύξησης αμφιβληστροειδοπάθειας: 24% (p=0.02) Μείωση εμφάνισης νεφροπάθειας επιδείνωση νεφροπάθειας: 36% (p=0.005) Marso et al. NEJM 375; November 10, 2016

Μελέτη FIGHT H μελέτη FIGHT εκτίμησε την επίδραση της Λιραγλουτίδης σε ασθενείς με μειωμένο κλάσμα εξώθησης και υψηλό κίνδυνο καρδιακς ανεπάρκειας. Η Λιραγλουτίδη δεν προσέφερε κάποιο επιπλέον όφελος στον κίνδυνο επαναεισαγωγς λόγω οξείας καρδιακς ανεπάρκειας. Τα καρδιοπροστατευτικά οφέλη της Λιραγλουτίδης καθώς και άλλων GLP1 αγωνιστών δεν προσφέρουν επιπλέον κλινικ σταθερότητα μετά από οξεία καρδιακ ανεπάρκεια. Οι ασθενείς με καρδιακ ανεπάρκεια και διαβτη απαιτούν συχν παρακολούθηση λόγω του αυξημένου κινδύνου επειδείνωσης της καρδιακς ανεπάρκειας. Marso Sp, et al. N Engl J Med. 2016:375:311-322

Διαφορές των μελετών LEADER και ELIXA Διάρκεια δράσης των υπό εξέταση φαρμάκων -Η Λιραγλουτίδη που χρησιμοποιθηκε στη μελέτη LEADER είναι ένας μακράς δράσης GLP-1 αγωνιστς. -Η Λιξισενατίδη που χρησιμοποιθηκε στη μελέτη ELIXA είναι ένας βραχείας δράσης GLP1- αγωνιστς. Υπάρχουν ουσιαστικές δομικές διαφορές στα μόρια της Λιραγλουτίδης και της Λιξισενατίδης Σχεδιασμός των μελετών: Η μελέτη LEADER (3,5 5 ετών) συμπεριέλαβε ασθενείς με ΣΔτ2 Ηλικία 50 ετών και εγκατεστημένη καρδιαγγειακ νόσος χρόνια νεφρικ ανεπάρκεια Ηλικία 60 ετών και παράγοντες κινδύνου για καρδιαγγειακ νόσο Η μελέτη ELIXA ( 25.8 μνες ) συμπεριέλαβε ασθενείς με ΣΔτ2 έως 180 ημέρες μετά από Οξύ Στεφανιαίο Σύμβαμα Marso SP, et al. N Engl J Med. 2016;375:311-322 Pfeffer MA, et al. N Engl J Med. 2015;373:2247-2257

Κύρια κριτρια ένταξης και αποκλεισμού Κύρια κριτρια ένταξης Ενλικες με ΣΔτ2 BMI 45 kg/m 2 HbA1c 7 10%* Εγκατεστημένη καρδιαγγειακ νόσος Ιστορικό Εμφράγματος Μυοκαρδίου, Στεφανιαίας Νόσου, ΑΕΕ, Ασταθούς Στηθάγχης περιφερικς αποφρακτικς αρτηριακς νόσου Κύρια κριτρια αποκλεισμού egfr <30 ml/min/1.73m 2 (MDRD) BMI, Δείκτης Μάζας Σώματος; egfr, εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικς διθησης; MDRD, Modification of Diet in Renal Disease *Καμία αντιδιαβητικ αγωγ για 12 εβδομάδες πριν την τυχαιοποίηση καμία μεταβολ στη δόση για 12 εβδομάδες πριν την τυχαιοποίηση,, στην περίπτωση της ινσουλίνης, αμετάβλητη κατά >10% σε σύγκριση με τη δόση στην τυχαιοποίηση published Online, September 17, 2015, at NEJM.org. DOI: 10.1056/NEJMoa1504720

ΚΑΡΔΙΟΑΓΓΕΙΑΚΕΣ ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ Η Εμπαγλιφοζίνη μείωσε τον κίνδυνο κύριας σύνθετης καρδιαγγειακς έκβασης κατά 14% (p< 0.0382 for non-inferiority p= 0.0498 for superiority) τον θάνατο καρδιαγγειακς αιτιολογίας κατά 38% (p=0.0001) τον θάνατο από κάθε αιτία κατά 32% (p= 0,0001) τον μη καρδιαγγειακό θάνατο κατά 16% (p= 0.2852) το έμφραγμα του μυοκαρδίου 13% (p=0.2189) τη νοσηλεία για καρδιακ ανεπάρκεια 35% (p= 0.0017) τάση αύξησης εγκεφαλικού επεισοδίου (HR=1.24) 24% (p= 0,1638) Διευρυμένα MACE Θάνατος καρδιαγγειακς αιτιολογίας, μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου, στεφανιαία επαναγγείωση, νοσηλεία για ασταθ στηθάγχη καρδιακ ανεπάρκεια: μείωση 11% p= 0.0795 ΜΙΚΡΟΑΓΓΕΙΑΚΕΣ ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ ΝΕΦΡΟΠΑΘΕΙΑ: μείωση επιδείνωσης νεφροπάθειας 39 % (p= 0,001) μείωση επιδείνωσης νεφροπάθειας με προϋπάρχουσα νεφρικ νόσο (egfr <(MDRD) <60 ml/min/1.73m 2 and/or macroalbuminuria (urine albumin to creatinine ratio >300 mg/g) 42% (p= 0,001) ΑΜΦ: μείωση έναρξης θεραπείας με laser : 31% (p=0.134) μείωση αιμορραγίας υαλωειδούς:7% (p=0.815) Από τους πρώτους 3 μνες published Online, September 17, 2015, at NEJM.org. DOI: 10.1056/NEJMoa1504720

Επιμέρους χαρακτηριστικά του σύνθετου τελικού σημείου των μελετών EMPAREG OUTCOME και LEADER Marso SP, et al. N Eng J Med. 2016;375:311-322 Zinman B, et al. EASD 2015, Stocholm, Sweden

Σχεδιασμός των μελετών: Διαφορές των μελετών LEADER και EMPAREG OUTCOME Η μελέτη LEADER συμπεριέλαβε ασθενείς με ΣΔτ2 και εγκατεστημένη καρδιαγγειακ νόσο καθώς ΚΑΙ ασθενείς με υψηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο λόγω της ηλικίας και της παρουσίας καρδιαγγειακών παραγόντων κινδύνου. Η μελέτη EMPA-REG συμπεριέλαβε ασθενείς με ΣΔτ2 και εγκατεστημένη καρδιαγγειακ νόσο. Υπάρχουν ουσιαστικές παθοφυσιολογικές διαφορές στον τρόπο δράσης της Λιραγλουτίδης και της Εμπαγλιφλοζίνης. Η Λιραγλουτίδη που χρησιμοποιθηκε στη μελέτη LEADER είναι ένας μακράς δράσης GLP-1 αγωνιστς. Η Εμπαγλιφλοζίνη που χρησιμοποιθηκε στη μελέτη EMPAREG OUTCOME είναι ένας αναστολέας των SGLT2 υποδοχέων. Η Εμπαγλιφλοζίνη: Άμεσο όφελος προερχόμενο κυρίως από την επίδραση στους καρδιοαγγειακούς θανάτους και την καρδιακ ανεπάρκεια Αιμοδυναμικοί παράγοντες (αύξηση Ht), εκτροπ προς το μεταβολισμό των κετονών, είναι υποθέσεις μηχανισμών που βελτιώνουν την καρδιακ λειτουργεία Η Λιραγλουτίδη: Όψιμο όφελος προερχόμενο σε όλες τις συνιστώσες της καρδιοαγγειακς νόσου, μηχανισμοί που αναστέλλουν (άμεσα έμμεσα) την αθηρωμάτωση Marso SP, et al. N Engl J Med. 2016;375:311-322 Pfeffer MA, et al. N Engl J Med. 2015;373:2247-2257

Μονοθεραπεία Αποτελεσματικότητα * Κίνδυνος υπογλυκαιμίας Βάρος Ανεπιθύμητες ενέργειες Κόστος Διπλ θεραπεία Αποτελεσματικότητα * Κίνδυνος υπογλυκαιμίας Βάρος Ανεπιθύμητες ενέργειες Κόστος Υγιειν διατροφ, απώλεια βάρους, φυσικ δραστηριότητα & εκπαίδευση στο διαβτη Μετφορμίνη υψηλ χαμηλός ουδέτερη/απώλεια ΓΕΣ / γαλακτικ οξέωση χαμηλό Αν ο στόχος της HbA 1c δεν επιτευχθεί μετά από ~3 μνες μονοθεραπείας, προχωρστε σε 2πλό συνδυασμό (η σειρά δεν υποδηλοί καμία προτίμηση η επιλογ εξαρτάται από μία σειρά παραμέτρων που σχετίζονται με τον ασθεν και τη νόσο): Μετφορμίνη Σουλφονυλουρία Σουλφονυλουρία υψηλ μέτριος αύξηση υπογλυκαιμία χαμηλό Μετφορμίνη Γλιταζόνη υψηλ χαμηλός αύξηση οίδημα, ΚΑ, # χαμηλό Μετφορμίνη DPP-4 αναστολέας ενδιάμεση χαμηλός ουδέτερος σπάνια υψηλό Μετφορμίνη SGLT2 αναστολέας ενδιάμεση χαμηλός απώλεια ο/γ, αφυδάτ υψηλό Μετφορμίνη 2015 ADA/EASD GLP-1 αγωνιστς υψηλ χαμηλός απώλεια ΓΕΣ υψηλό 2013 ΕΔΕ Μετφορμίνη Ινσουλίνη (βασικ) υψηλότερη υψηλός αύξηση υπογλυκαιμία κυμαίνεται Τριπλ θεραπεία Αν ο στόχος της HbA 1c δεν επιτευχθεί μετά από ~3 μνες διπλς θεραπείας, προχωρστε σε 3πλό συνδυασμό (η σειρά δεν υποδηλοί καμία προτίμηση η επιλογ εξαρτάται από μία σειρά παραμέτρων που σχετίζονται με τον ασθεν και τη νόσο): Μετφορμίνη TZD DPP-4-i Μετφορμίνη Γλιταζόνη SU DPP-4-i Μετφορμίνη DPP-4 αναστολέας SU TZD SGLT-2 αναστολέας SU Μετφορμίνη TZD Μετφορμίνη GLP-1 αγωνιστς SU TZD Μετφορμίνη Ινσουλίνη (βασικ) / TZD DPP-4-i? SGLT2-i SGLT2-i SGLT2-i DPP-4-i ινσουλίνη / SGLT2-i GLP-1-RA ινσουλίνη GLP-1-RA Ινσουλίνη ινσουλίνη ινσουλίνη SGLT2 / GLP-1-RA Θεραπεία με συνδυασμό Αν ο στόχος της HbA 1c δεν επιτευχθεί μετά από ~3 μνες τριπλς θεραπείας, και ο ασθενς είναι σε αγωγ με (1) συνδυασμό per os αντιδιαβητικών, προχωρστε σε ενέσιμα, (2) GLP-1 RA, προσθέστε βασικ ινσουλίνη, (3) καλά τιτλοποιημένη βασικ ινσουλίνη, προσθέστε GLP-1-RA γευματικ ινσουλίνη. Σε ανθεκτικά περιστατικά σκεφτείτε την προσθκη TZD SGLT2-αναστολέα. Μετφορμίνη Βασικ ινσουλίνη Γευματικ ινσουλίνη GLP-1-RA ενέσιμων?

Efficacy and safety of switching from sitagliptin to liraglutide in subjects with type 2 diabetes (LIRA-SWITCH) Άτομα με διαβτη τύπου 2, που είχαν ανεπαρκ γλυκαιμικό έλεγχο (HbA1c= 7,5-9,5% με σιταγλιπτίνη (100 mg / d) και μετφορμίνη ( 1500 mg ημερησίως) για 90 ημέρες τυχαιοποιθηκαν είτε να διακόψουν σιταγλιπτίνη και να λάβουν λιραγλουτίδη (n = 203) να συνεχίσουν σιταγλιπτίνη (n = 204), και τα δύο σκέλη έλαβαν μετφορμίνη Μεγαλύτερη μείωση της HbA1c επιτεύχθηκε με τη λιραγλουτίδη από ό, τι στα ατομα που συνεχίστηκε η σιταγλιπτίνη [ -1,14% έναντι -0,54%. εκτιμώμενη μέση διαφορά θεραπείας -0,61% (p <0,0001) ] Το σωματικό βάρος μειώθηκε περισσότερο με τη λιραγλουτίδη [ -3,31 kg έναντι -1,64 με τη σιταγλιπτίνη P <0,0001) ]. Diabetes Obes Metab December 2016; 18: 1191 1198

Exenatide once weekly plus dapagliflozin once daily versus exenatide or dapagliflozin alone in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metforminmonotherapy (DURATION-8): a 28 week, multicentre, double-blind, phase 3, randomised controlled trial Μείωση της HbA1c Juan P Frias et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2016 Published Online, September 16, 2016 S2213-8587(16)30267-4

Group A: Συγχοργηση Dapagliflozin και Liraglutide Group B: Προσθκη Dapagliflozin σε αγωγ με Liraglutide p=0.033 Μείωση της HbA1c Group A: -1.96 ± 0.82 Group B: -1.40 ± 0.68 The combination of exenatide and dapagliflozin is not an approved use Sotiropoulos A, et al. EASD 2016

Σύνοψη 1 Η μετφορμίνη Χρησιμοποιείται παγκοσμίως από το πρώτο στάδιο και δεν διακόπτεται με όλα τα θεραπευτικά στάδια, είναι αποτελεσματικ δεν είναι όμως ιδανικ θεραπεία για όλους. Η γαστρεντερικ ανεκτικότητα της «μπορεί να είναι ένα κλινικό πρόβλημα», και λιγότερο η ανεπάρκεια βιταμίνης Β12. ΟΧΙ σε GFR<30 ml/min Οι σουλφονυλουρίες είναι Ακόμα οι πιο συχνά συνταγογραφούμενες δεύτερης γραμμς παράγοντες!!!!!!! Προκαλούν αύξηση του σωματικού βάρους, συνδέονται με υπογλυκαιμία και καρδιοαγγειακ νοσηρότητα και θνητότητα (γλικλαζίδη= καρδιοαγγειακά ασφαλς). Αλλά έχουν χαμηλό κόστος Για τους περισσότερους ασθενείς, οι σουλφονυλουρίες δεν είναι η πρώτη επιλογ μετά τη μετφορμίνη, αλλά «εάν ένας ασθενς δεν μπορεί να λάβει οτιδποτε άλλο» είναι καλύτερα να λάβει γλικλαζίδη Η πιογλιταζόνη Μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε έναν πληθυσμό ασθενών που έχουν αντίσταση στην ινσουλίνη, (μειώνει τα τριγλυκερίδια, αυξάνει την HDL), έχουν οφέλη στην μη αλκοολικ στεατοηπατίτιδα [NASH], και μπορεί να υπάρξουν καρδιαγγειακά οφέλη σε Διαβητικούς με ιστορικό ΕΜ οξέος στεφανιαίου επεισοδίου περιφερικ αγγειακ νόσο ιστορικό ΑΕΕ Έχουμε όμως αύξηση σωματικού βάρους, οίδημα, κίνδυνο καρδιακς ανεπάρκειας, και κίνδυνο κατάγματος(κυρίως γυναίκες)

Σύνοψη 2 Αναστολείς DPP4-SGLT2 αναστολέων-glp1 ανάλογα Οι αναστολείς DPP4 φαίνεται ότι είναι αποδοτικότεροι σε ηλικιωμένους ευαίσθητους ασθενείς και για ασθενείς με μέτρια σοβαρ νεφρικ δυσλειτουργία. Επί καρδιακς ανεπάρκειας κινδύνου ανάπτυξης καρδιακς ανεπάρκειας δεν συνιστάται σαξαγλιπτίνη ενώ προτιμάται η σιταγλιπτίνη.επί παγκρεατίτιδας δεν συνιστώνται Τα GLP1 ανάλογα είναι αποδοτικότερα σε ασθενείς με καρδιοαγγειακ νόσο / μικρότερης ηλικίας με καρδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνου( λιραγλουτίδη ) παχύσαρκους, δισλιπιδαιμικούς και υπερτασικούς. Επί παγκρεατίτιδας δεν συνιστώνται Οι αναστολείς SGLT2 είναι αποδοτικότεροι σε ασθενείς με καρδιοαγγειακ νόσο, κίνδυνο ανάπτυξης καρδιακς ανεπάρκειας (εμπαγλιφοζίνη), παχύσαρκους και υπερτασικούς

Σημειώνοντας ότι «το 60% των ασθενών με διαβτη πεθάνουν από καρδιαγγειακ νόσο», αν σας διαβητικός ασθενς έχει καρδιαγγειακ νόσο, τότε θα πρέπει να εξετάζεται Εμπαγλιφοζίνη (SGLT2 αναστολέας) ως δεύτερης γραμμς αγωγ μετά τη μετφορμίνη. CDA Treatment Guidelines 2016

Η συμβουλευτικ επιτροπ του FDA ενέκρινε την ένδειξη τον Αύγουστο του 2016, με ψφους 12-11 υπέρ, χοργηση εμπαγλιφοζίνης για τη βελτίωση της επιβίωσης σε ενλικες με ΣΔ τ2 και καρδιαγγειακά νοσματα (CVD). Τα μέλη της ομάδας που ψφισαν εναντίον της έγκρισης είπαν ότι είχαν επιφυλάξεις σχετικά με τη χρση μιας μόνο μελέτης για να υποστηρίξει μια νέα ένδειξη, ειδικά για το πρώτο φάρμακο σε μια σχετικά νέα κατηγορία υπογλυκαιμικών παραγόντων. Λιγότεροι εξέφρασαν την ανησυχία ότι ο μηχανισμός για τη μείωση της θνησιμότητας δεν έχει προσδιοριστεί πλρως

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΙΚΑ Στόχος του κλινικού γιατρού πρέπει να είναι η προσαρμογ της θεραπείας για τον κάθε ασθεν.να εξατομικεύσει. Αυτό που ονομάζουμε ασθενο-κεντρικ θεραπεία. (για πρωτογεν πρόληψη δεν αναμένονται μεγάλες αλλαγές) Οι επόμενες κατευθυντριες οδηγίες θα γίνεται διαστρωμάτωση τους ασθενών, σε ασθενείς με καρδιαγγειακ νόσο και σε ασθενείς χωρίς καρδιαγγειακ νόσο; Έμφαση χρσης σε ασθενείς με εγκατεστημένη μακροαγγειακ νόσο της εμπαγλιφλοζίνης /και της λιραγλουτίδης : Προτίμηση στην εμπαγλιφλοζίνη σε ασθενείς με ΚΑ Πιο ενωρίς 2πλοί και 3πλοί συνδυασμοί υπογλυκαιμικών παραγόντων με διαφορετικ δράση σε περισσότερους παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς; (μελέτες DURATION 8- EDICT);; «Χρειαζόμαστε τα αποτελέσματα, περισσότερων μελετών συμπεριλαμβανομένων και των διαθέσιμων παλαιότερων και φθηνότερων παραγόντων, ώστε να μπορέσουμε να κατανοσουμε τις επιπτώσεις τους πέρα από τον γλυκαιμικό έλεγχο»

Μελέτες έκβασης CV καρδιαγγειακς ασφάλειας που αναμένονται :

Υπάρχουν πληθυσμοί ασθενών στους οποίους το όφελος μιας θεραπευτικς κατηγορίας είναι μεγαλύτερο από κάποια άλλη θεραπευτικ επιλογ;;; ΣΔτ2 με ΚΑΝ η/ιστορικό ΕΜ μικρότερης ηλικίας με καρδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνου ΣΔτ2 με ΚΑΝ / Καρδιακ Ανεπάρκεια εμπαγλιφλοζίνη λιραγλουτίδη

Ευχαριστώ για την υπομον σας

Time to first microvascular endpoints Full analysis set. EAC-confirmed microvascular events including events with onset between date of randomization and date of follow-up. Cox proportional hazard model adjusted for treatment. Development of diabetesrelated blindness was not analyzed as an individual component as only one event was observed. *New onset of persistent macroalbuminuria: urine albumin 300 mg/g creatinine. Persistent doubling of serum creatinine level and egfr 45 ml/min/1.73 m 2 per MDRD. %: proportion of patients; CI: confidence interval; EAC: event adjudication committee; N: number of patients. Presented at the American Diabetes Association 76 th Scientific Sessions, Session 3-CT-SY24. June 13 2016, New Orleans, LA, USA.

Δευτερεύουσες εκβάσεις Έμφραγμα του μυοκαρδίου, εγκεφαλικό, παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο και στεφανιαία επαναγγείωση Λιραγλουτίδη (N=4.668) Εικονικό φάρμακο (n=4.672) HR 95% ΔΕ Τιμ p N % R N % R Έμφραγμα μυοκαρδίου* 292 6,3 1,6 339 7,3 1,9 0,86 0,73, 1,00 0,046 Θανατηφόρο* 17 0,4 0,1 28 0,6 0,2 0,60 0,33, 1,10 0,10 Μη θανατηφόρο 281 6,0 1,6 317 6,8 1,8 0,88 0,75, 1,03 0,11 Σιωπηλό* 62 1,3 0,3 76 1,6 0,4 0,86 0,61, 1,20 0,37 Εγκεφαλικό* 173 3,7 1,0 199 4,3 1,1 0,86 0,71, 1,06 0,16 Θανατηφόρο* 16 0,3 0,1 25 0,5 0,1 0,64 0,34, 1,19 0,16 Μη θανατηφόρο 159 3,4 0,9 177 3,8 1,0 0,89 0,72, 1,11 0,30 Παροδικ ισχαιμικ προσβολ* 48 1,0 0,3 60 1,3 0,3 0,79 0,54, 1,16 0,23 Στεφανιαία επαναγγείωση 405 8,7 2,3 441 9,4 2,5 0,91 0,80, 1,04 0,18 *Η συγκεκριμένη ανάλυση δεν ταν προκαθορισμένη. Οι λόγοι κίνδυνου και οι τιμές p εκτιμθηκαν με τη χρση μοντέλο αναλογικού κινδύνου Cox με τη θεραπεία ως συμμεταβλητ. %: ποσοστό ομάδας, ΔΕ: διάστημα εμπιστοσύνης, CV: καρδιαγγειακός, HR: λόγος κινδύνου, N: αριθμός ασθενών, R: ποσοστιαία επίπτωση ανά 100 έτη παρατρησης ασθενών. Marso SP et al. N Engl J Med 2016. DOI: 10.1056/NEJMoa1603827.

Incident or worsening nephropathy and its components Empagliflozin Placebo n with event/ N analyzed Hazard ratio (95% CI) p-value Incident or worsening nephropathy New onset macroalbuminuria 525/4124 388/2061 0.61 (0.53, 0.70) <0.0001 459/4091 330/2033 0.62 (0.54, 0.72) <0.0001 Doubling of serumcreatinine * 70/4645 60/2323 0.56 (0.39, 0.79) 0.0009 Initiation of renal replacement therapy 13/4687 14/2333 0.45 (0.21, 0.97) 0.0409 0,13 0,25 0,50 0.5 1,00 1 2,00 2 Favors empagliflozin Favors placebo *Accompanied by egfr (MDRD) 45 ml/min/1.73m 2. Cox regression analyses.

ΑΣΦΑΛΕΙΑ

Alternative outcomes to doubling of serum creatinine: sustained reductionin egfr of 30%, 40%, 50% from baseline Sustained decline in egfr from baseline of: n with event (%) Empagliflozin Placebo (n=2323) HR (95% CI) p-value (n=4645) HR (95% CI) 50% 31 (0.7) 33 (1.4) 0.44 (0.27, 0.73) 0.001 40% 89 (1.9) 76 (3.3) 0.55 (0.40, 0.75) <0.001 30% 260 (5.6) 159 (6.8) 0.78 (0.64, 0.95) 0.013 0,25 0,5 1 2 Favors empagliflozin Favors placebo Cox regression analysis in patients treated with 1 dose of study drug. egfr according to Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) equation. Sustained decline in egfr: defined as 2 consecutive measurements with decline in egfr of 30%, 40% or 50% from baseline that were 4 weeks apart 54

PROactive: Καρδιακ ανεπάρκεια Dormandy JA, et al. Lancet 2005; 366:1279 1289