ΤΣΑΝΙΚΙΔΗΣ ΗΡΑΚΛΗΣ ΠΑΘΟΛΟΓΟΣ- ΔΙΑΒΗΤΟΛΟΓΟΣ ΥΠΕΥΘΥΝΟΣ ΔΙΑΒΗΤΟΛΟΓΙΚΟΥ ΙΑΤΡΕΙΟΥ Γ.Ν.ΚΑΤΕΡΙΝΗΣ

ΤΣΑΝΙΚΙΔΗΣ ΗΡΑΚΛΗΣ ΠΑΘΟΛΟΓΟΣ- ΔΙΑΒΗΤΟΛΟΓΟΣ ΥΠΕΥΘΥΝΟΣ ΔΙΑΒΗΤΟΛΟΓΙΚΟΥ ΙΑΤΡΕΙΟΥ Γ.Ν.ΚΑΤΕΡΙΝΗΣ

Δήλωση σύγκρουσης συμφερόντων Έχω λάβει τιμητική αμοιβή για παρουσιάσεις σε δορυφορικές διαλέξεις από τις εταιρίες Astra- Zeneca MSD- Βιανέξ Novo Nordisc. H παρούσα ομιλία περιλαμβάνει τιμητική αμοιβή.

Παθοφυσιολογία του ΣΔΤ2 Η κατανόηση της παθοφυσιολογίας του ΣΔ είναι σημαντική για την καλύτερη αντιμετώπιση της υπεργλυκαιμίας. Με τα νέα δεδομένα που προκύπτουν έχουμε νέες θεραπευτικές προσεγγίσεις. Συνήθως απαιτείται συνδιασμός φαρμακευτικής αγωγής. Στόχος η επίτευξη της ευγλυκαιμίας με την πολυπαραγοντική αντιμετώπιση των παθοφυσιολογικών αλλαγών που παρατηρούνται στο ΣΔΤ2

ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗ ΔΙΑΒΗΤΗ ΤΥΠΟΥ 2 ΚΑΙ ΠΑΡΟΥΣΕΣ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ ΠΑΡΕΜΒΑΣΕΙΣ Σουλφονυλουρίες Μεγλιτινίδες Ινκρετινική δράση Γλιταζόνες Β-κύτταρα νησιδίων Α-κύτταρα νησιδίων Αυξημέ νη έκκριση Ινκρετινικές αγωγές: GLP-1 αγωνιστές DPP-4 αναστολείς γλυκαγ όνης Διαταρ α- γμένη έκκρισ η ινσουλί νης Αυξημένη ηπατική παραγωγή γλυκόζης Μετφορμίνη Αυξημένη επαναρρόφηση γλυκόζης Μειωμένη πρόσληψη γλυκόζης ΥΠΕΡ- ΓΛΥΚΑΙΜ ΙΑ Δυσλειτουργία νευροδιαβιβασ τών Αυξημένη λιπόλυση και μειωμένη πρόσληψη γλυκόζης SGLT-2 αναστολε ίς Lancet 211;378:182-197

Αντιμετώπιση της υπεργλυκαιμίας στο Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2 HbA1c 8.5% HbA1c > 8.5% (χωρίς συμπτώματα) HbA1c >9% (με συμπτώματα) Δίαιτα & Άσκηση + Μετφορμίνη Μη επίτευξη στόχου της γλυκόζης σε λίγες μέρες ή της HbA1c μετά 2-3 μήνες HbA1c <8.5% Κατευθυντήριες οδηγίες ΕΔΕ 213 Δίαιτα & Άσκηση + Μετφορμίνη +2 ο Φάρμακο εκ των εχόντων έγκριση για διπλό συνδυασμό Μη επίτευξη στόχου της γλυκόζης σε λίγες μέρες ή της HbA1c μετά 2-3 μήνες Δίαιτα & Άσκηση + Μετφορμίνη +2 ο Φάρμακο εκ των εχόντων έγκριση για τριπλο συνδυασμό + 3 ο φάρμακο εκ των εχόντων έγκριση για τριπλό συνδυασμό Μη επίτευξη στόχου της γλυκόζης σε λίγες μέρες ή της HbA1c μετά 2-3 μήνες Δίαιτα & Άσκηση + Μετφορμίνη + Ινσουλίνη ± Άλλα δισκία (Με βάση τους εγκεκριμένους συνδυασμούς HbA1c >8.5% Δίαιτα & Άσκηση + Δισκία + Βασική Ινσουλίνη

ΑΑCE 213

Diabetes Care 215;38:14 149 DOI: 1.2337/dc14-2441 Date 7

IR-insulin (mu/l) (nmol/l) IR-insulin (mu/l) (nmol/l) The incretin system 8 6 Control subjects.6.5.4 8 6 Type 2 diabetic patients.6.5.4 4 2 * * * * *.3 4 * *.2.1 2 * * *.3.2.1 Venous IR-insulin after an oral glucose load (5g/4ml; ) and during isoglycaemic intravenous glucose infusion ( ) in metabolically healthy control subjects and type 2 diabetic patients. Asterisks denote significant difference (p.5) to the respective value after the oral load ΣΤΟ ΣΔΤ2 Η ΕΚΚΡΙΣΗ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗΣ ΣΕ ΑΠΟ ΤΟ ΣΤΟΜΑ ΚΑΙ ΕΝΔΟΦΛΕΒΙΑ ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΓΛΥΚΟΖΗΣ ΕΙΝΑΙ ΑΝΕΠΑΡΚΗΣ ΚΑΙ ΤΑ ΕΠΙΠΕΔΑ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗΣ ΠΟΥ ΕΠΙΤΥΓΧΑΝΟΝΤΑΙ ΔΕΝ ΕΠΑΡΚΟΥΝ ΝΑ ΔΙΑΤΗΡΗΣΟΥΝΤΑ ΕΠΙΠΕΔΑ ΤΗΣ ΓΛΥΚΟΖΗΣ ΕΝΤΟΣ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΩΝ ΟΡΙΩΝ Nauck MA, et al. Diabetologia.1986;29:46 52

ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ DPP-4: ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΔΡΑΣΗΣ Αναστέλει το ένζυμο DPP4 αυξάνει το επίπεδο ημίσειας ζωής του GLP1 και αυξάνει την γλυκοεξαρτώμενη έκκριση ινσουλίνης και μειώνει την παραγωγή γλυκαγόνης και την παραγωγή γλυκόζης από το ήπαρ. Πρόσληψη τροφής Έντερο Πάγκρεα ς Ενεργό GLP-1 (7 36) Εξαρτώμενη από τη γλυκόζη, έκκριση ινσουλίνης β-κύτταρα α-κύτταρα Εξαρτώμενη από τη γλυκόζη, καταστολή γλυκαγόνης Απενεργοποίηση από DPP-4 Αυξάνει τη χρήση γλυκόζης από το μυικό και λιπώδη ιστό Μειώνει την ηπατική έκκριση γλυκόζης, βελτιώνοντας τη συνολική ρύθμιση γλυκόζης Απενεργοποιη μένο GLP-1 (9 36) Αναστολέας DPP-4 Αφαιρούνται 2 αμινοξέα από την αμινοομάδα Προσαρμογή από Drucker DJ. Exp Opin Invest Drugs. 23;12:87 1; Ahrén B. Curr Diab Rep. 23;3:365 372.

Ο ρόλος των ινκρετινών (GLP-1, GIP) και το ένζυμο DPP-4 στην ομοιοστασία της γλυκόζης Πρόσληψη τροφής GLP-1 και GIP β- κύτταρο Έκκριση Ινσουλίνης Πρόσληψη Γλυκόζης Ομοιοστασία γλυκόζης Αναστολέας DPP-4 GLP-1 α- κύτταρο Παραγωγή γλυκόζης DPP-4 Απενεργοποίηση του GLP-1 και GIP Έκκριση Γλυκαγόνης GLP-1 GIP GLP-1 υποδοχέας GIP υποδοχέας GLP-1 = glucagon-like peptide-1. GIP = glucose-dependent insulinotropic polypeptide. DPP-4 = dipeptidyl peptidase-4. Adapted from Drucker DJ. J Clin Invest. 27;117:24-32.

Αλογλιπτίνη:Ο νέος αναστολέας του ενζύμου DPP-4 Θεωρήσεις στο σχεδιασμό της αλογλιπτίνης Χρησιμοποιήθηκε μια συλλογή από μεθόδους για να χαρτογραφηθεί με ακρίβεια η τρισδιάστατη δομή του ενζύμου DPP-4 Η αλογλιπτίνη σχεδιάστηκε έτσι ώστε να ταιριάζει επακριβώς στην ενεργό θέση της DPP-4 Χαρακτηριστικά αλογλιπτίνης Αποτελεσματική στην vivo αναστολή DPP-4 Εκλεκτικότητα έναντι στενά σχετιζομένων πρωτεασών σερίνης DPP-8 και DPP-9 Μεγάλος χρόνος ημίσειας ζωής Καμία αλληλεπίδραση με το κυτόχρωμα P45 Ευνοϊκό προφίλ ασφάλειας

In Vitro εκλεκτικότητα αλογλιπτίνης Η αλογλιπτίνη σχεδιάστηκε για να επιδεικνύει υψηλή εκλεκτικότητα για το ένζυμο DPP-4 Πρωτεΐνες DASH IC 5 ± SEM (nm) Quadruplicate Determination DPP-4 6,9 ± 1,5 DPP-2 > 1. DPP-8 > 1. DPP-9 > 1. PREP > 1. FAP/σεπράση > 1. Τρυπτάση > 39. DPP = διπεπτιδυλ-πεπτιδάση, DASH = δραστηριότητα ή/και ομόλογη δομή DPP-4, IC 5 = ήμισυ μέγιστης ανασταλτικής συγκέντρωσης, SEM = τυπικό σφάλμα μέσου, nm = νανομοριακό, PREP = προπυλ-ενδοπεπτιδάση, FAP = πρωτεΐνη ενεργοποίησης ινοβλαστών Lee B, et al. Eur J Pharmacol. 28;589:36-314.

In Vitro εκλεκτικότητα αναστολέων DPP-4 Αποτελέσματα από 3 in vitro μελέτες αξιολόγησης της εκλεκτικότητας [IC5 : nm ± SEM] αναστολέων DPP-4 Lee et al 1 Barnett et al 2 Thomas et al 3 Πρωτεΐνες DASH Αλογλιπτίνη 1 Σιταγλιπτίνη 1 Βιλνταγλιπτίνη 1 Σαξαγλιπτίνη 2 Λιναγλιπτίνη 3 DPP-4 6,9 ± 1,5 12,1 ±,8 23,8 ± 1,6 26 1 DPP-2 > 1. > 5. > 1. NR > 1. DPP-8 > 1. 19. ± 2. 1.4 ± 2 NR 4. DPP-9 > 1. 62. ± 4. 81,5 ± 8,1 NR > 1. PREP > 1. > 1. > 5. NR NR FAP/σεπράση > 1. > 1. 73. ± 8. NR 89 Τρυπτάση > 39. > 4. > 2. NR NR DPP = διπεπτιδυλ-πεπτιδάση, IC5 = ήμισυ μέγιστης ανασταλτικής συγκέντρωσης, SEM = τυπικό σφάλμα μέσου, nm = νανομοριακό, DASH = δραστηριότητα ή/και ομόλογη δομή DPP-4, PREP = προπυλ-ενδοπεπτιδάση, FAP = πρωτεΐνη ενεργοποίησης ινοβλαστών, NR = δεν αναφέρεται 1. Lee B, et al. Eur J Pharmacol. 28;589:36-314. 2. Barnett A. Int J Clin Pract. 26;6:1454-147. 3. Thomas L, et al. J Pharmacol Exp Ther. 28;325:175-182.

1. Capuano A, et al. Drug Des Devel Ther. 213;7:989 11. Η αλογλιπτίνη επέδειξε μεγαλύτερη εκλεκτικότητα για τη DPP-4 σε σχέση με άλλους αναστολείς DPP-4 (in-vitro) Αλογλιπτίνη Σιταγλιπτίνη Βιλνταγλιπτίνη Σαξαγλιπτίνη Λιναγλιπτίνη Εκλεκτικότητα για DPP4 vs DPP8 ή DPP9 >14, >2,6 <1 <1 >1, *έναντι DPP-8 και DPP-9 Η εκλεκτικότητα μετρήθηκε ως IC5: nm ± SEM DPP=dipeptidyl peptidase; IC5=half maximal inhibitory concentration; SEM=standard error of the mean; nm=nano-molar

1. Covington P, et al. Clin Ther 28;3:499 512; 2. Vipidia (alogliptin) SPC. Available at: www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/2182/human_med_1696.jsp&mid=wcb1ac581d124 [Accessed January 214]; Η Αλογλιπτίνη έχει ένα ευνοϊκό φαρμακοκινητικό προφίλ Απορρόφηση T max : ~1 ώρα Η χορήγηση με γεύμα με υψηλά λιπαρά δεν οδήγησε σε καμία αλλαγή στη συνολική και κορυφαία έκθεση στην αλογλιπτίνη. Το Vipidia μπορεί, συνεπώς, να χορηγείται με ή χωρίς φαγητό Κατανομή Μέσος V d : 3,55 l/kg (> συνολικό ύδωρ σώματος υποδεικνύοντας ευρεία κατανομή σε ιστούς) Δε δεσμεύεται ισχυρά σε πρωτεΐνες: 2% 2 Μεταβολισμός Αμελητέος ενεργός μεταβολίτης: Ενεργός: M-l (N-απομεθυλιωμένο), < 1% μητρικού φαρμάκου Αποβολή: t 1/2 : 12,5-21,1 ώρες ~6% της δόσης απεκκρίνεται αμετάβλητη στα ούρα Ρυθμός νεφρικής κάθαρσης > φυσιολογικό GFR υποδεικνύοντας ενεργό απέκκριση από τους νεφρούς

Μηχανισμός δράσης της αλογλιπτίνης DPP-4 GLP-1 GIP (ενεργό) GLP-1 GIP (ανενεργό) Ινσουλίνη Γλυκαγόνη βήτα κύτταρα άλφα κύτταρα 1.Vipidia (alogliptin) SPC. Available at: www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/2182/human_med_1696.jsp&mid=wcb1ac581d124 [Accessed January 214]

Η αλογλιπτίνη στοχεύει σε πολλαπλά όργανα στόχους που αποτελούν μέρος της δυσοίωνης οκτάδας του Σ.Δ.2 1,2 Έκκριση ινσουλίνης Παραγωγή γλυκόζης Έκκριση γλυκαγόνης Πρόσληψη γλυκόζης Ινκρετινική δράση Δυσλειτουργία νευροδιαβιβαστών Επαναρρόφηση γλυκόζης Λιπόλυση Η αλογλιπτίνη δρα με γλυκοζοεξαρτώμενο τρόπο 1,2 1. Vipidia (alogliptin benzoate): Summary of Product Characteristics. 213 2. Figure adapted from DeFronzo RA. Am J Med. 21; 123(3 suppl):s38 s48

Με την αλογλιπτίνη επιτυγχάνεται και διατηρείται 8% της αναστολής της DPP-4 για 24 ώρες, υποστηρίζοντας χορήγηση άπαξ ημερησίως Αναστολή DPP-4 στο πλάσμα (%) Μέση αναστολή DPP-4 στις 24 ώρες μετά τη χορήγηση (Ημέρα 14) 1 1 8 Εικονικό φάρμακο Αλογλιπτίνη 25mg 6 4 2-2 8 16 24 32 4 48 56 64 72 Χρόνος (h) Αναστολή DPP-4 παρατηρήθηκε έως και 168 ώρες μετά τη χορήγηση την ημέρα 14 1 1. Figure adapted from Covington P, et al. Clin Ther. 28;3:499 512

Φαρμακοδυναμική αλογλιπτίνης Η αλογλιπτίνη αυξάνει τα επίπεδα ενεργού GLP-1 και μειώνει αυτά της γλυκαγόνης σε ασθενείς με Σ.Δ.2 GLP-1 (pmol/l) Γλυκαγόνη ng/l 14 *** *** *** 25 12 1 *** 2 8 15 6 4 ** ** *** 1 *** *** *** * ** ** *** 2 5-1 1 2 3 4 5 6 7 8 Χρόνος (ώρες) *p<,5 **p<,1 ***p<,1 σε σύγκριση με PCO -1 1 2 3 4 5 6 7 8 Χρόνος (ώρες) Στατιστικά σημαντικές διαφορές στα μεταγευματικά επίπεδα ενεργού GLP-1 (αυξημένο) και γλυκαγόνης (μειωμένη) έν.εικονικού έπειτα από 16 εβδ. θεραπείας σε ασθενείς με ΣΔ2 Η αλογλιπτίνη αυξάνει τα επίπεδα νήστεως GLP-1 και μειώνει αυτά της γλυκαγόνης νήστεως. Eliasson B et al Diabetalogia 212; 55(4);915-925

1. Christopher R et al. Exp Rev Clin Pharmacol. 29;2:589 6; 2. Vipidia (alogliptin) SPC. Available from: www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/2182/human_med_1696.jsp&mid=wcb1ac581d124 [Accessed January 214]; Δεν έχουν αναφερθεί φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις με την αλογλιπτίνη σε κλινικές δοκιμές Η αλογλιπτίνη δεν αύξησε σημαντικά τη συστηματική έκθεση στα παρακάτω φάρμακα 1,2 Μετφορμίνη Σιμετιδίνη (R-) και (S-) βαρφαρίνη Δεξτρομεθορφάνη Ατορβαστατίνη Αιθινυλοιστραδιόλη Δεν υπάρχουν κλινικώς σημαντικές αλλαγές στη φαρμακοκινητική της αλογλιπτίνης όταν η αλογλιπτίνη χορηγείται ταυτόχρονα με τα παρακάτω φάρμακα 1,2 Μετφορμίνη Σιμετιδίνη Κετοκοναζόλη Ατορβαστατίνη Καφεΐνη Νορεθινδρόνη Γεμφιβροζίλη Κυκλοσπορίνη Πιογλιταζόνη Μιδαζολάμη Πιογλιταζόνη Διγοξίνη Γλυβουρίδη Διγοξίνη Φλουκοναζόλη Τολβουταμίδη Φεξοφεναδίνη Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης της αλογλιπτίνης με βάση τα αποτελέσματα φαρμακοκινητικών μελετών

Φαρμακοκινητικές επιδράσεις της αλογλιπτίνης σε ειδικούς πληθυσμούς ασθενών Ηλικιωμένοι Η μεγαλύτερη ηλικία ( 65 ετών), δεν έχει καμία κλινικά σημαντικές επίδρασεις στο φαρμακοκινητικές ιδιότητες της Αλογλιπτίνης 1 Ηπατική Δυσλειτουργία Η συνολική έκθεση στην αλογλιπτίνη ήταν κατά προσέγγιση 1% χαμηλότερη και η κορυφαία έκθεση ήταν κατά προσέγγιση 8% χαμηλότερη σε ασθενείς με μέτρια διαταραχή της ηπατικής λειτουργίας σε σύγκριση με μάρτυρες1 Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με ήπια έως μέτρια διαταραχή της ηπατικής λειτουργίας1 Η αλογλιπτίνη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με βαριά διαταραχή της ηπατικής λειτουργίας, οπότε και δεν συνιστάται σε αυτή την περίπτωση1 Νεφρική Δυσλειτουργία 25 mg για φυσιολογική και ήπια νεφρική δυσλειτουργία) (crcl >5 to 8ml/min) 1 Προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία 1 12,5 mg για μέτρια νεφρική δυσλειτουργία(crcl 3 to 5ml/min 6,25 mg για σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία και ESRD (crcl >3ml/min) 1. Vipidia (alogliptin) SPC. Available from: www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/2182/human_med_1696.jsp&mid=wcb1ac581d124 [Accessed January 214]

Σύνοψη ΦΚ και ΦΔ στο ΣΔ2 Μελέτη 1: τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, παράλληλης ομάδας μελέτη σε ασθενείς με ΣΔ2 οι οποίοι έλαβαν μια δόση αλογλιπτίνης 25, 1 ή 4 mg ή εικονικό φάρμακο άπαξ ημερησίως για 14 ημέρες. Μελέτη 2: ασθενείς με ΣΔ2 τυχαιοποιήθηκαν σε μονοθεραπεία με αλογλιπτίνη 6,25, 12,5, 25 ή 5 mg άπαξ ημερησίως, εικονικό φάρμακο ή βογλιμπόζη,2 mg τρεις φορές την ημέρα για μια περίοδο 12 εβδομάδων. ΑΛΟΓΛΙΠΤΙΝΗ 25mg 1mg 4mg Φαρμακοκινητική 1 T max ώρες 1,1 1 1,1 T 1/2 ώρες 21,1 2,2 12,5 Νεφρική απέκκριση, Fe% -24 6,8% 62,9% 63,4% Φαρμακοδυναμική 1,2 Μέση κορυφαία αναστολή DPP-4, Emax 1 93,8-98,9% Μέση αλλαγή στο ενεργό GLP-1 στις 2 ώρες, pmol h/l 2 9,4* NR NR Μέση αλλαγή στα επίπεδα PPG 4 ωρών μετά το πρωινό, mg/dl 1-32,5* -37,2* -65,6* Μέση αλλαγή στα επίπεδα HbAlc νηστείας, % 1 -,22* -,4* -,28* Δεδομένα την ημέρα 14 *P <,5 έν. εικονικού φαρμάκου T max = χρόνος μέχρι την επίτευξη μέγιστης συγκέντρωσης στο πλάσμα, t 1/2 = χρόνος ημίσειας ζωής, Fe% -24 = κλάσμα φαρμάκου που απεκκρίνεται αμετάβλητο στα ούρα από τη χρονική στιγμή στις 24 ώρες, DPP = διπεπτιδυλ-πεπτιδάση, E max = μέγιστη % αναστολή DPP-4, GLP = ομοιάζον με γλυκαγόνη πεπτίδιο, NR = δεν αναφέρεται, PPG = μεταγευματική γλυκόζη στο πλάσμα, HbA 1c = αιμοσφαιρίνη A 1c 1. Covington P, et al. Clin Ther. 28;3:499-512. 2. Seino Y, et al. Curr Med Res Opin. 211;27:1781-1792.

Συγκριτική φαρμακολογία (ΦΚ/ΦΔ) των DPP4s Αλογλιπτίνη Σιταγλιπτίνη Σαξαγλιπτίνη Βιλνταγλιπτίνη Λιναγλιπτίνη Δομή T 1/2 ώρες 12-22 8-24 2-4 (μητρικό) 3-7(μεταβολίτης) 1,5-4,5 1-4 Δοσολογία 25mg OD 1mg OD 5mg OD 5mg BID 5mg OD Αναστολή DPP4 Εκλεκτικότητα DPP4 έν. DPP8 DPP9 ~9% μέγιστη ~8% στις 24 ώρες >14. x >14. x ~97% μέγιστη >8% στις 24 ώρες >266 >555 Μεταβολισμός Μικρός (<9%) Μικρός (15%) Deacon CF Diab Obes Metab 211; Jan;13(1):7-18 Scheen AJ Diabetes Obes Metab 21;12;648-658 ~8% μέγιστη ~7% στις 24 ώρες ~95% μέγιστη >8% στις 12 ώρες Christopher Exp Rev Clin Pharmacol. 29:2 589-6. Vincent Drug Metabol Dispos 27 Apr;35(4):533-8. Su Drug Metabol Dispos 212 Jul;4(7):1345-56 He Drug Metabol Dispos 29 37(3) 536-544 Blech Drug Metabol Dispos 21 38 (4) 667-678 39 x 77 x CYP 3A4/5 CYP2C8 (75%) 27 x 32 x Ηπατική υδρόλυση (7%) (όχι CYP45) ~8% μέγιστη ~7% στις 24 ώρες 4. x >1. x Μικρός (1%) Αποβολή Νεφροί Νεφροί Νεφροί Νεφροί Χοληφόρα

Αλογλιπτίνη: σύνοψη μελετών Φάσης 3 Πέντε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες φάσης 3 αξιολόγησαν την αλογλιπτίνη σε δόσεις 12,5mg και 25mg άπαξ ημερησίως Μονοθεραπεία Προσθήκη σε σουλφονυλουρία 2 Προσθήκη σε μετφορμίνη 3 Προσθήκη σε πιογλιταζόνη, με ή χωρίς μετφορμίνη ή σουλφονυλουρία 4 Τρεις φάσεις με συγκριτικό παράγοντα ενεργό φάρμακο αξιολόγησαν το συνδυασμό αλογλιπτίνης και πιογλιταζόνης Προσθήκη σε μετφορμίνη 6 Αρχική θεραπεία συνδυασμού 7 Προσθήκη σε μετφορμίνη και πιογλιταζόνη 3mg 8 Δύο ελεγχόμενες μελέτες αξιολόγησαν την αλογλιπτίνη έναντι της γλιπιζίδης Μονοθεραπεία σε ηλικιωμένα άτομα 9 Προσθήκη σε μετφορμίνη 1 Alogliptin is not indicated for monotherapy Προσθήκη σε ινσουλίνη, με ή χωρίς μετφορμίνη 5 1. DeFronzo RA et al. Diabetes Care. 28;31:2315 2317; 2. Pratley RE,et al. Diabetes Obes Metab. 29;11:167 176; 3. Nauck MA et al. Int J Clin Pract. 29;63:46 55; 4. Pratley RE et al. Curr Med Res Opin. 29;25:2361 2371; 5. Rosenstock J et al. Diabetes Obes Metab. 29;11:1145 1152; 6. DeFronzo RA et al. J Clin Endocrinol Metab. 212;97:1615 1622; 7. Rosenstock J et al. Diabetes Care. 21;33:246 248; 8. Bosi E et al. Diabetes Obes Metab. 211;13:188 196; 9. Rosenstock J et al. Diabetes Obes Metab. 213;15:9 14; 1. Del Prato S et al. Poster presented 74th Scientific Session of the

SCREENING 1. Pratley RE et al. Diabetes Obes Metab. 29;11:167 176; 2. Nauck MA et al. Int J Clin Pract. 29;63:46 55; 3. Pratley RE et al. Curr Med Res Opin. 29;25:2361 2371; 4. Rosenstock J et al. Diabetes Obes Metab. 29;11:1145 1152 Αλογλιπτίνη:Σχεδιασμός κλινικών μελετών προσθήκης φάσης 3 Προκαταρκτική περίοδος με εικονικό φάρμακο/ περίοδος σταθεροποίησης R 4 εβδομάδες Αρχική θεραπεία + εικονικό φάρμακο Αρχική θεραπεία + ALO 12.5mg Αρχική θεραπεία + ALO 25mg 26 εβδομάδες Περίοδος θεραπείας Κύρια κριτήρια ένταξης: Ηλικίας 18 8 ετών: με μη ικανοποιητικό έλεγχο του διαβήτη τύπου 2 (τιμές HbA1c 7 1%*), BMI 23 45kg/m 2. Κύρια κριτήρια αποκλεισμού: ενεργός καρδιακή ανεπάρκεια (NYHAC κατηγορία III ή IV) ή επεμβατική πράξη στα στεφανιαία αγγεία ή ΟΕΜ μέσα σε 6 μήνες από τον αρχικό έλεγχο. Θεραπεία για μελέτες παρόμοιου σχεδιασμού (κατά την έναρξη) Προσθήκη ALO σε σουλφονυλουρία (26 εβδομάδες, N=5) (Μελέτη 7) 1 Γλυβουρίδη Προσθήκη ALO σε μετφορμίνη (26 εβδομάδες, N=527) (Μελέτη 8) 2 Μετφορμίνη Προσθήκη ALO σε πιογλιταζόνη (26 εβδομάδες, N=493) (Μελέτη 9) 3 PIO ± μετφορμίνη ή σουλφονυλουρία Προσθήκη ALO σε ινσουλίνη (26 εβδομάδες, N=39) (Μελέτη 11) 4 Ινσουλίνη ± μετφορμίνη Τα κύρια πρωτεύοντα και δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν παρόμοια μεταξύ των μελετών Κύριο καταληκτικό σημείο: Αλλαγή στη HbA1c από την έναρξη μέχρι την εβδομάδα 26 Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία: Γλυκαιμικός έλεγχος - FPG - Κλινική ανταπόκριση (% των ασθενών με μειώσεις στη HbA1c,5 και 1% και % των ασθενών που πέτυχαν τιμές HbA1c 6,5 και 7%) Ανάγκη για θεραπεία διάσωσης υπεργλυκαιμίας Αλλαγή στο σωματικό βάρος * 8% για ασθενείς που εγγράφηκαν στη μελέτη προσθήκης σε ινσουλίνη 4 ALO=αλογλιπτίνη, FPG=γλυκόζη πλάσματος νηστείας, ΟΕΜ=έμφραγμα μυοκαρδίου, R=τυχαιοποίηση

Μέση μεταβολή στην HbA1c από την έναρξη στην εβδομάδα 26 (%) 1. Pratley RE et al. Curr Med Res Opin. 29;25:2361 2371; 2. Pratley RE et al. Diabetes Obes Metab. 29;11:167 176; 3. Rosenstock J et al. Diabetes Obes Metab. 29;11:1145 1152 Σημαντικές μειώσεις στην HbA1c έν. του εικονικού φαρμάκου παρατηρήθηκαν με τη θεραπεία προσθήκης σε πιογλιταζόνη, γλυβουρίδη ή ινσουλίνη Προσθήκη σε πιογλιταζόνη 1 Προσθήκη σε γλυβουρίδη 2 Προσθήκη σε ινσουλίνη 3 Placebo + PIO ± MET ± SU ALO 12.5mg + PIO ± MET ± SU ALO 25mg + PIO ± MET ± SU Placebo + glyburide ALO 12.5mg + glyburide ALO 25mg + glyburide Placebo + INS ± MET ALO 12.5mg + INS ± MET ALO 25mg + INS ± MET, N=97 N=197 N=199, N=99 N=23 N=198., N=13 N=131 N=129 -,2 -.2 -,2 -,2 -.1 -,4 -,4 -.4 * -,4 -,6 -,6 -.5 * -,6 -,8 -.7 * -.8 * -,8 -,8 -.6 * -.7 * -1, Μέση αρχική HbA1c: 8.% 8.1% 8.% -1, 8.2% 8.% 8.1% -1, 9.3% 9.3% 9.3% * P<,1 έν. εικονικού φαρμάκου ALO=alogliptin; INS=insulin; MET=metformin; PIO=pioglitazone; SU=sulphonylurea

Mέση FPG (mmol/l) Η Αλογλιπτίνη παρέχει ταχεία και συνεχή βελτίωση στην FPG Μελέτη προσθήκης ALO σε MET 1 N=527 Control ALO 12.5mg Μελέτη προσθήκης ALO σε PIO 2 ALO 25mg N=493 1.5 1. 1. 9.5 9.5 9. 8.5 8. * * * * * * * * * * * * * * * * 9. 8.5 8. * * * * * * * * * * 7.5 4 8 12 16 2 26 Χρόνος (εβδομάδες) 7.5 4 8 12 16 2 24 26 Χρόνος (εβδομάδες) *P<,1 έν. εικονικού φαρμάκου, P<,1 έν. εικονικού φαρμάκου, P<,5 έν. εικονικού φαρμάκου Η αγωγή ελέγχου ήταν εικονικό φάρμακο + MET στη μελέτη προσθήκης ALO σε MET και εικονικό φάρμακο + PIO στη μελέτη προσθήκης ALO σε PIO 1. Adapted from Nauck MA et al. Int J Clin Pract. 29;63:46 55; 2. Adapted from Pratley RE et al. Curr Med Res Opin. 29;25:2361 2371

Σημαντικές μειώσεις της μεταγευματικής γλυκόζης 2-4 ώρες μετά το πρωινό, μεσημεριανό και βραδινό γεύμα 1,2 Η θεραπεία 14 ημερών με 25 mg οδήγησε σε μέση διορθωμένη μείωση στα επίπεδα της PPG κατά -32,5mg/dl έναντι του εικονικού φαρμάκου (p=,8) 1,2 1, Covington P, et al. Clin Ther. 28;3:499-512, Pharmacokinetic, pharmacodynamic, and tolerability profiles of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor alogliptin: a randomized, doubleblind,placebo-controlled, multiple-dose study in adult patients with type 2 diabetes. 2. Seino Y, et al. Curr Med Res Opin. 211;27:1781-1792, Efficacy and safety of alogliptin added to sulfonylurea in Japanese patients with type 2 diabetes: A randomized, doubleblind,placebo-controlled trial with an open-label, long-term extension study.

Ασθενείς που πέτυχαν την επίτευξη του στόχου για την HbA1c t (%) Σημαντικά περισσότεροι ασθενείς πέτυχαν τους γλυκαιμικούς στόχους με αλογλιπτίνη σε σχέση με τις θεραπείες σύγκρισης αναφορικά με την HbA1c 1. Pratley RE et al. Diabetes Obes Metab. 29;11:167 176; 2. Nauck MA et al. Int J Clin Pract. 29;63:46 55; 3. Pratley RE et al. Curr Med Res Opin. 29;25:2361 2371 6 5 6.5% ( 48mmol/mol) 7.% ( 53mmol/mol) 52, 44, 44,2 49,2 4 3 29,6 34,8 34, 2 1 7,1 2, 17, 14,1 9,4 4, NA 18,2 18, 1 2 3 1 2 3 SU MET PIO SU MET PIO Control ALO 12.5mg ALO 25mg ALO=alogliptin; MET=metformin; PIO=pioglitazone; SU=sulphonylurea

HbA1c reduction from baseline (%) (LOCF, PPS) HbA1c reduction from baseline (%) 1. Del Prato S et al. Poster presented at the 74th Scientific Session of the ADA 213. Poster 161-P; 2. Del Prato S et al. Poster presented at the 74th Scientific Session of the ADA 213. Poster 66-LB ENDURE study Η Αλογλιπτίνη προκάλεσε μεγαλύτερες και σταθερές μειώσεις στην HbA1c έναντι θεραπείας με μια SU Εβδομάδα 52 Εβδομάδα 14 (ενδιάμεση ανάλυση (n=1.89) 2 n=1.588) 1 Μεταβολή στην εβδομάδα 14: Μέση (± SE) Διαφορά ALO 12,5mg -,68% (,37)* -,9 ALO 25mg -,72% (,37) -,13 GLIP -,59% (,39) -- * * * *Μη κατωτερότητα προς MET + γλιπιζίδη #Ανωτερότητα προς MET + γλιπιζίδη (P=,19) *Non-inferior to MET + Glipizide

Αλογλιπτίνη: περίληψη ευρημάτων αποτελεσματικότητας από μελέτες προσθήκης Η αλογλιπτίνη προκάλεσε σημαντικές μειώσεις στην HbA1c σε διάστημα 26 εβδομάδων σε όλες τις μελέτες φάσης 3 (-,5 έως -,8%) 1-4 Οι μειώσεις στην HbA1c ήταν γρήγορες και σταθερές 1-4 Η αλογλιπτίνη αυξάνει την αναλογία των ασθενών που επιτυγχάνουν το στόχο της HbA1c ( 7%) σε σύγκριση με μονοθεραπεία με μετφορμίνη, πιογλιταζόνη, SU ή ινσουλίνη 1-4 Η αλογλιπτίνη προκαλεί ταχεία και σημαντική μείωση στη FPG έναντι της μονοθεραπείας με μετφορμίνη, πιογλιταζόνη, SU ή ινσουλίνη 2-4 Σε μακροπρόθεσμη θεραπεία διάρκειας 2 ετών, η αλογλιπτίνη επέδειξε σημαντικά και σταθερά πλεονεκτήματα για το γλυκαιμικό έλεγχο έναντι της SU σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 5 1. Pratley RE, et al. Diabetes Obes Metab. 29;11:167 176; 2. Nauck MA, et al. Int J Clin Pract. 29;63:46 55; 3. Pratley RE, et al. Curr Med Res Opin. 29;25:2361 2371; 4. Rosenstock J, et al. Diabetes Obes Metab. 29;11:1145 1152; 5. Del Prato S, et al. Poster presented at the 74th Scientific Session of the ADA 213. Poster 66-LB

Συμπληρωματικές δράσεις αλογλιπτίνης και μετφορμίνης στο Διαβήτη Τύπου 2 Έκκριση ινσουλίνης Παραγωγή γλυκόζης Έκκριση γλυκαγόνης Πρόσληψη γλυκόζης Ινκρετινική δράση Δυσλειτουργία νευροδιαβιβαστώ ν Επαναρρόφηση γλυκόζης Λιπόλυση Η αλογλιπτίνη δρα με γλυκοζοεξαρτώμενο τρόπο 1. Vipidia (alogliptin) SPC. Available at: www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/2182/human_med_1696.jsp&mid=wcb1ac581d124 [Accessed January 214]; 2. Adapted from DeFronzo RA. Am J Med. 21; 123(3 suppl):s38 s48

Ο συνδυασμός αλογλιπτίνης + μετφορμίνης παρήγαγε σημαντικά μεγαλύτερες μειώσεις στις HbA1c και FPG σε σχέση με τις αντίστοιχες μονοθεραπείες 26 εβδομάδων,τυχαιοποιημένη,διπλά-τυφλή,ελεγχόμενη με εικονικό φαρ.σε naïve ασθενείς (N=784; Μέση ηλικία 53.5 έτη) Αλλαγή στην HbA1c από την έναρξη στην εβδομάδα 26 (FAS) Αλλαγή στη FPG από την έναρξη στην εβδομάδα 26 (FAS) *** +++ ***P<.1 vs ALO 12.5mg BD +++P<.1 vs corresponding MET dose Αρχική τιμή HbA1c (%) 8.5 8.3 8.4 8.5 8.4 8.5 8.4 +++ *** ***P<.1 vs ALO 12.5mg BD +P<.5 vs corresponding MET dose ++P<.1 vs corresponding MET dose Αρχική τιμή FPG (mg/dl) 186.5 177.6 177. 18.4 181.3 175.8 184.5 Placebo ALO 25mg OD ALO 12.5mg BD MET 5mg BD MET 1mg BD ALO + MET 12.5/5mg BD ALO + MET 12.5/1mg BD ALO=alogliptin; BD=twice daily; OD=once daily; FAS=full analysis set; FPG=fasting plasma glucose; MET=metformin 1. Pratley R et al. Diabetes Obes Metab. 214 [Epub ahead of print] *** ++ *** +

:

Σκεπτικό για τη Συνδυαστική Θεραπεία Πιογλιταζόνη + Αλογλιπτίνη Αλογλιπτίνη 1 Φαινομένου ινκρετινών Έκκρισης ινσουλίνης Έκκρισης γλυκαγόνης Πιογλιταζόνη 2 Πρόσληψη γλυκόζης από τον μυϊκό ιστό Ηπατικής παραγωγής γλυκόζης Λιπόλυση και ελεύθερα λιπαρά οξέα πλάσματος Η Συνδυαστική θεραπεία αντιμετωπίζει πολλαπλά παθοφυσιολογικά προβλήματα που βοηθούν τους κλινικούς να πετύχουν και να διατηρήσουν τους γλυκαιμικούς στόχους 1 Ευθυγραμμίζεται με τις κατευθυντήριες οδηγίες που συνιστούν έγκαιρη έναρξη συνδυαστικών θεραπειών με συμπληρωματικούς MOAs 3,4 Η γλυκαιμική αποτελεσματικότητα είναι αθροιστική σε διπλές θεραπείες 5 Ο συνδυασμός δεν σχετίζεται με αυξημένη υπογλυκαιμία 1 MOA=mechanism of action 1. Triplitt C, et al. Vasc Health Risk Manag. 21.6:671-69. 2. Defronzo RA. Diabetes. 29;58:773-7795. 3. Garber AJ, et al. Endocr Pract. 213;19:537-557. 4. Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 212;35:1364-1379. 5. Pratley RE. et al. Curr Med Res Opin. 29:25:2361-2371. 37 Δόση άπαξ ημερησίως 1

Ο συνδυασμός Πιογλιταζόνης + Αλογλιπτίνης αντιμετωπίζει Πολλούς Παθολογικούς Μηχανισμούς του ΣΔ 2 Παγκρεατική Δυσλειτουργία ALO PIO Αντίσταση στην Ινσουλίνη Έκκριση Ινσουλίνης ALO PIO Παραγωγή Γλυκόζης PIO Φαινόμενο Ινκρετινών ALO Υπεργλυκαιμία Λιπόλυση PIO Έκκριση Γλυκαγόνης ALO ΣΔ 2 Επαναρρόφηση Γλυκόζης PIO ALO=αλογλιπτίνη; PIO=πιογλιταζόνη; T2DM=type 2 diabetes mellitus Images adapted from Servier Medical Art. Adapted from: 1. DeFronzo RA. Diabetes. 29;58:773-795. 2. Triplitt C, et al. Vasc Health Risk Manag. 21;6:671-69. 38

1. Vipidia (alogliptin) SPC. Available at: www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/2182/human_med_1696.jsp&mid=wcb1ac581d124 [Accessed January 214]; 2. Adapted from DeFronzo RA. Am J Med. 21; 123(3 suppl):s38 s48 Συμπληρωματικές δράσεις αλογλιπτίνης και πιογλιταζόνης στο διαβήτη τύπου 2 Έκκριση ινσουλίνης Παραγωγή γλυκόζης Έκκριση γλυκαγόνης Πρόσληψη γλυκόζης Ινκρετινική δράση Δυσλειτουργία νευροδιαβιβαστών Επαναρρόφηση γλυκόζης Λιπόλυση

Αποτέλεσμα της Αλογλιπτίνης και Πιογλιταζόνης στη Λειτουργία του β-κυττάρου σε Πρόσφατης Έναρξης ΣΔ2 Γλυκόζη Ορού, mmol/l Μέση Μεταβολή, % (SE) 4 Μέση Μεταβολή, pmol/min/m 2 /mmol (SE) Μέση Μεταβολή, pmol/min/m 2 (SE) Τυχαιοποιημένη, διπλή τυφλή, placebo-controlled, διάρκειας 16 εβδομάδων, Φάσης 3b παρεμβατική μελέτη στη Σουηδία και την Ολλανδία που περιλάμβανε 71 ενηλίκους με ικανοποιητικά ρυθμισμένο διαβήτη τύπου 2 με σκοπό να εκτιμήσει το αποτέλεσμα της αλογλιπτίνη 25 mg έναντι του συνδυασμού με πιογλιταζόνη 3 mg στη λειτουργία του β-κυττάρου 13 12 11 1 9 8 7 6 5 15 1 5-5 -1 Γλυκόζη Ορού (Εβδομάδα 16) 1 2 3 4 5 6 7 8 Time, hours -3% Placebo ALO ALO + PIO Ευαισθησία στην Ινσουλίνη (νηστείας) (HOMA-S) 1%* 3 1-1 1 75 5 25-25 -6-7 4 36 23* 78* Placebo ALO ALO + PIO *Statistically significant (P<.5) vs placebo; Statistically significant (P<.5) vs ALO ALO=αλογλιπτίνη; HOMA-S=homeostatic model assessment-insulin sensitivity; ISR=insulin secretion rate; PIO=πιογλιταζόνη; SE=standard error Adapted from: Van Raalte DH, et al. Eur J Endocrinol. 214;17:565-574. Λειτουργία β-κυττάρου (Ευαισθησία στη Γλυκόζη) Λειτουργία β-κυττάρου (Ρυθμός Έκκρισης Ινσουλίνης στη Νηστεία)

Μελέτες Φάσης 3 αλογλιπτίνης + πιογλιταζόνης: σχεδιασμός και αρχικά χαρακτηριστικά Σκέλη μελέτης N Μέση ηλικία, έτη Μέσο ιστορικό διαβήτη, έτη Αρχική HbA1c, % Διάρκεια θεραπείας, εβδομάδες Κύριο καταληκτικό σημείο Αλλαγή στο μέσο LS από την έναρξη της μελέτης Προσθήκη ALO + PIO σε MET 1 (Μελέτη 1) MET (1mg) + PBO MET (1mg) + ALO (12,5 ή 25mg) MET (1mg) + PIO (15, 3 ή 45mg) MET (1mg) + ALO + PIO (6 σκέλη) Προσθήκη ALO σε MET + PIO 2 (Μελέτη 4) MET ( 15mg) + PIO 3mg + PIO 15mg* MET ( 15mg) + PIO3mg + ALO 25mg Αρχική θεραπεία συνδυασμού 3 (Μελέτη 2) ALO 25mg +PLO PIO 3mg + PLO ALO 12,5mg + PIO 3mg ALO 25mg + PIO 3mg 1.554 53-55 5,6-7,6 8,5-8,6 26 HbA1c 83 54 56 6,9-7,5 8,1-8,3 52 HbA1c 655 53 3 8,8 26 HbA1c *Όλοι οι ασθενείς αρχικά βρίσκονταν σε θεραπεία με PIO 3mg και σε ένα σκέλος η δόση τιτλοποιήθηκε προς τα πάνω κατά 15mg, φθάνοντας τα 45mg. Ωε εκ τούτου, 15mg PIO συγκρίθηκαν με 25mg ALO ALO=alogliptin; MET=metformin; PIO=pioglitazone 1. DeFronzo RA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 212;97:1615 1622; 2. Bosi E, et al. Diabetes Obes Metab. 211;13:188 196.; 3. Rosenstock J, et al. Diabetes Care. 21;33:246 248

Σημαντικά μεγαλύτερη μείωση στην HbA1c και καλύτερος γλυκαιμικός έλεγχος με ALO/PIO έν. μονοθεραπείας με αλογλιπτίνη ή πιογλιταζόνη Patients achieving clinical response (%) 26 εβδομάδων, διπλά-τυφλή, παράλληλης ομάδας μελέτη σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 μη ικανοποιητικά ελεγχόμενο με διατροφή και άσκηση, οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν σε μονοθεραπεία με αλογλιπτίνη, μονοθεραπεία με πιογλιταζόνη ή θεραπεία συνδυασμού με αλογλιπτίνη + πιογλιταζόνη (χορηγούμενες σε ξεχωριστά δισκία)(n=655) ALO 25mg (n=164) PIO 3mg (n=163) Μέση αρχική τιμή 8.8% 8.8% 8.8% HbA1c: Μεταβολή στην HbA1c την εβδομάδα 26 * P.5 vs ALO 25mg or PIO 3mg ALO=alogliptin; PIO=pioglitazone 1. Rosenstock J et al. Diabetes Care. 21;33:246 248 ALO/PIO 12.5mg/3mg (n=163) -1.6* ALO/PIO 25 mg/3mg (n=164) 8 7 6 5 4 3 2 1 Μέση αρχική τιμή HbA1c: 24% Ασθενείς που πέτυχαν κλινική ανταπόκριση HbA1c 7% ALO 25mg (n=164) 34% PIO 3mg (n=163) 53% * 63%* ALO/PIO 12.5mg/3mg (n=163) 8.8% 8.8% 8.8% ALO/PIO 25mg/3mg (n=164)

Μεταβολή στη μέσο LS στην HbA1c από την έναρξη (%, SEM) Ο συνδυασμός αλογλιπτίνης + πιογλιταζόνης οδηγεί σε ταχεία και σταθερή βελτίωση της HbA1c, σε μεγαλύτερο βαθμό σε σχέση με την προς τα πάνω τιτλοποίηση της πιογλιταζόνης. Προσθήκη ALO σε MET + PIO έν. προς τα πάνω τιτλοποίησης της PIO (N=83) -.2 PIO 45mg + MET 15mg -.4 * -.6 -.8 * * * * * * ALO 25mg + PIO 3mg + MET 15mg -1. 8 16 24 32 4 52 Χρόνος (εβδομάδες) *P<,1 έν. συγκριτικού παράγοντα πλην ALO, μη κατωτερότητα προς το συγκριτικό παράγοντα, μη κατωτερότητα και ανωτερότητα προς το συγκριτικό παράγοντα 1. Bosi E, et al. Diabetes Obes Metab. 211;13:188 196

Περίληψη: θεραπεία συνδυασμού με αλογλιπτίνη + πιογλιταζόνη Ο συνδυασμός αλογλιπτίνης και πιογλιταζόνης στοχεύει πολλές διαταραχές του διαβήτη τύπου 2 Σε μελέτες συνδυασμού αλογλιπτίνης και πιογλιταζόνης: Ο συνδυασμός μείωσε σημαντικά την HbA1c περισσότερο από όσο κάθε παράγοντας ξεχωριστά Η δράση αυτή διατηρήθηκε για 26 52 εβδομάδες Η προσθήκη αλογλιπτίνης σε ασθενείς σε πιογλιταζόνη και μετφορμίνη οδηγεί σε σημαντικά μεγαλύτερες μειώσεις στην HbA1c σε σχέση με την προς τα πάνω τιτλοποίηση της πιογλιταζόνης 1. DeFronzo RA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 212;97:1615 1622; 2. Bosi E, et al. Diabetes Obes Metab. 211;13:188 196.; 3. Rosenstock J, et al. Diabetes Care. 21;33:246 248

Μειώνει σημαντικά την HbA1c στους ασθενείς άνω των 65 ετών.

Αλογλιπτίνη σε Ηλικιωμένους ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 ALO 25 mg*,1,2 BL Μέση HbA 1c,% 8.2,2 Μέση Μεταβολή HbA 1c από την Αρχική, % PBO ALO 8. -,2 -,4 -,6 -,18 -,8 65 ετών -.77* *Statistically significant (P<.5) vs placebo ALO=αλογλιπτίνη; DPP=dipeptidyl peptidase; HbA 1c =glycosylated hemoglobin; PBO=placebo; 1. Pratley R, et al. J Am Ger Soc. 29;57:211-219. 2. Pratley R, et al. Diabetes. 29;58(Suppl-1):Abstract A123.

LS Μέση Μεταβολή από την Αλογλιπτίνη σε Ηλικιωμένους ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 Μεταβολή HbA 1c μετά από 26 Εβδομάδες Placebo ALO 25 mg Placebo ALO 25 mg BL Μέση HbA 1c, % 8.4 8.2 8.2 8. -,7 -,2 -,18 Αρχική, % (SE) -,4 -,6 -,8 -.6* -.8* -1 <65 Ετών (n=1,911) 65 Ετών (n=455) Elderly was defined as 65 years of age *Statistically significant (P<.5) vs placebo ALO=αλογλιπτίνη; BL=baseline; HbA 1c =glycosylated hemoglobin; LS=least squares; SE=standard error Pratley RE, et al. J Am Geriatr Soc. 29;57:211-219. 48

Γλιπιζίδη vs Αλογλιπτίνης σε Ηλικιωμένους Ασθενείς: Σχεδιασμός Μελέτης Πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλή τυφλή, active-controlled μελέτη 52 εβδομάδων (N=441) Κριτήρια Εισαγωγής Ηλικιωμένοι ασθενείς (65 9 ετών) με ΣΔ 2 Άνευ αγωγής με HbA 1c 6.5% 9.% Υπό αγωγή με ένα OAD με HbA 1c 6.5% 8.% R* GLIP 5 mg 1 mg QD n=219 ALO 25 mg QD n=222 Πρωτογενές Καταληκτικό Σημείο Μεταβολή HbA 1c από την αρχική Έναρξη Εβδομάδα 52 *Patients who were previously treated with an OAD underwent a 4-week washout period and only those with HbA 1c of 6.5% 9.% were randomized Titrated to 1 mg QD as needed in patients with inadequate glycemic control ALO=αλογλιπτίνη; GLIP=glipizide; HbA 1c =glycosylated hemoglobin; OAD=oral antidiabetic drug; QD=once daily; R=randomization; T2DM=type 2 diabetes mellitus Rosenstock J, el al. Diabetes Obes Metab. 213;15:96-914. 49

Γλιπιζίδη vs Αλογλιπτίνης σε Ηλικιωμένους Ασθενείς: Μεταβολή HbA 1c μετά από 52 Εβδομάδες LS Μέση Μεταβολή από την Αρχική, GLIP 5 mg 1 mg (n=162) ALO 25 mg (n=18) GLIP 5 mg 1 mg (n=117) ALO 25 mg (n=125) BL Μέση HbA 1c, % 7.46 7.54 7.28 7.33, -,1 -.9% -.14%* % (SE) -,2 -,3 -.33% -,4 -.42%* -,5 LOCF Per-protocol set included patients from full analysis set (all randomized patients who took 1 dose of study drug) who had no major protocol violations *Non-inferiority vs GLIP was demonstrated All per-protocol set patients who completed the study or who discontinued because of hyperglycemia without other major protocol violations ALO=αλογλιπτίνη; BL=baseline; GLIP=glipizide; HbA 1c =glycosylated hemoglobin; LOCF=last observation carried forward; LS=least squares; SE=standard error Rosenstock J, el al. Diabetes Obes Metab. 213;15:96-914. Ασθενείς που ολοκλήρωσαν τη μελέτη 5

Μειώνει σημαντικά το σωματικό βάρος στους ασθενείς άνω των 65 ετών.

Μέση μεταβολή στο σωματικό βάρος (Kg) έναντι σουλφονυλουρίας (γλιπιζίδης) σε ασθενείς 65-9 ετών Βάρος (kg) 1..8.6.4.2. -.2 -.4 -.6 -.8-1. 4 8 12 16 2 24 28 32 36 4 44 48 52 Vipidia 25mg (n=222) Γλιπιζίδη (n=219) εβδομάδε ς +,6Kg *p<.1 vs γλιπιζίδης -,62Kg Rosenstock J et al. Diabetes Obes Metab. 213;15:96-914

Μειώνει σημαντικά τις υπογλυκαιμίες στους ασθενείς άνω των 65 ετών.

Ποσοστό ασθενών 65-9 ετών (%) σε αλογλιπτίνη έναντι γλιπιζίδης με τουλάχιστον ένα επεισόδιο υπογλυκαιμίας στις 52 εβδομάδες 3 25 2 26. 23. 7 Vipidia 25mg (n=222) Γλιπιζίδη 5-1mg (n=219) 15 1 16. 5 5.4 Οποιοδήποτε επεισόδιο.9 Ήπια/ Μέτρια (a) 4.1 Ήπια/ Μέτρια (b) Σοβαρή (c) (a) Symptomatic with glucose <7mg/dl; (b) symptomatic or asymptomatic with glucose <7mg/dl; (c) requiring assistance with glucose <7mg/dl Rosenstock J et al. Diabetes Obes Metab. 213;15:96-914

Ασθενείς με υπογλυκαιμικά συμβάντα (%) 1. Pratley RE et al. Diabetes Obes Metab. 29;11:167 176; 2. Nauck MA et al. Int J Clin Pract. 29;63:46 55; 3. Pratley RE et al. Curr Med Res Opin. 29;25:2361 2371; 4. Rosenstock J et al. Diabetes Obes Metab. 29;11:1145 1152; 5. DeFronzo RA et al. J Clin Endocrinol Metab. 212;97:1615 1622; 6. Bosi E et al. Diabetes Obes Metab. 211;13:188 196; 7. Rosenstock J et al. Diabetes Care. 21;33:246 248; 8. Del Prato S et al. Poster presented at the 74th Scientific Session of the ADA 213. Poster 66-LB; 9. Vipidia (alogliptin) Summary of Product Characteristics. 1. Pratley E et al. J Am Ger Soc. 29;57:211 219 Τα δεδομένα κλινικών δοκιμών για την αλογλιπτίνη έδειξαν χαμηλή επίπτωση υπογλυκαιμίας, συμπεριλαμβανομένου στους ηλικιωμένους Μελέτη Επίπτωση υπογλυκαιμίας, n (%) ALO 25mg Συγκριτικό φάρμακο Προσθήκη ALO σε SU 1 19 (9,6) 11 (11,1) Προσθήκη ALO σε MET 2 () 3 (3) Προσθήκη ALO σε PIO 3 14 (7) 5 (5,2) Προσθήκη ALO σε ινσουλίνη 4 35 (27,1) 31 (24) Προσθήκη ALO + PIO σε MET 5 6 (1,5) 8 (2,1) 25 2 15 1 5 <65 ετών (n=1.911) 9 65 ετών (n=455) 9 Εικονικό φάρμακο Αλογλιπτίνη 12,5mg Αλογλιπτίνη 25mg Προσθήκη ALO σε MET + PIO 6 18 (4,5) 6 (1,5) Αρχικός συνδυασμός ALO + PIO 7 5 (3) NNR (1,8) Σύνο λο Ήπια έως μέτρια A Ήπια έως μέτρια B Βαριά C Σύνο λο Ήπια έως μέτρια A Ήπια έως μέτρια B Βαριά C ALO έν. γλιπιζίδης 8 12 (1,4) 22 (23,2) ALO=alogliptin; MET=metformin; NNR=number not reported; PIO=pioglitazone; SU=sulphonylurea *Data reported for active control Πληθυσμός ασφάλειας: (A) συμπτωματικοί με γλυκόζη <6mg/dL, (B) συμπτωματικοί ή ασυμπτωματικοί με γλυκόζη <5mg/dL, (C) απαιτείται βοήθεια, με γλυκόζη <6mg/dL 9

Έπειτα από 2 χρόνια θεραπείας, η αλογλιπτίνη σχετίστηκε με σημαντικά λιγότερα επεισόδια υπογλυκαιμίας σε σχέση με τη θεραπεία με μια SU Υπογλυκαιμικά επεισόδια (%) 1. Del Prato S, et al. Poster presented at the 74th Scientific Session of the ADA 213. Poster 66-LB 25 23,2 Επίπτωση υπογλυκαιμίας μετά από 14 εβδομάδες 1 21,5 2 SU + MET ALO 12.5mg + MET 15 1 ALO 25mg + MET * Με γλυκόζη πλάσματος <6mg/dL ** Με γλυκόζη πλάσματος <5mg/dL *** Με γλυκόζη πλάσματος <6mg/dL όπου απαιτείται βοήθεια 5 2,5 2,3 1,4 1,3 Συμμετέχοντες με 1 επεισόδιο Ήπια έως μέτρια* συμπτωματικά 2,3,2,6,1,1 Ήπια έως μέτρια** Σοβαρή*** ασυμπτωματικά

DPP4 αναστολείς: Υπογλυκαιμίες

Σωματικό Βάρος

Αλλαγή στο βάρος (kg) στο τέλος της μελέτης 1. Pratley RE. Diabetes Obes Metab. 29;11:167 176; 2. Rosenstock J. Diabetes Obes Metab. 29;11:1145 1152; 3. Bosi E, et al. Diabetes Obes Metab. 211;13:188 196 Μικρές, μικτές επιδράσεις στο βάρος παρατηρήθηκαν με την αλογλιπτίνη ως θεραπεία προσθήκης 1,4 Προσθήκη ALO σε SU (26 εβδομάδες) 1 Προσθήκη ALO σε MET (26 εβδομάδες) 2 Προσθήκη ALO σε ινσουλίνη (26 εβδομάδες) 3 Προσθήκη ALO σε PIO (26 εβδομάδες) 4 1,2 1,8,6,6,6 1,4 1,9 Αγωγή ελέγχου* ALO 25mg,4,2 -, -,2 -,4 -,6 -,2 -,39 -,67 *Η αγωγή ελέγχου ήταν εικονικό φάρμακο + γλυβουρίδη στη μελέτη προσθήκης σε SU, εικονικό φάρμακο + μετφορμίνη στη μελέτη προσθήκης σε MET, εικονικό φάρμακο + ινσουλίνη ± MET στην ομάδα προσθήκης σε ινσουλίνη και εικονικό φάρμακο + πιογλιταζόνη ± SU ή MET στη μελέτη προσθήκης σε TZD

Μεταβολή στο σωματικό βάρος (kg) Η αλογλιπτίνη επέδειξε ανώτερα οφέλη ως προς τη διαχείριση του βάρους συγκριτικά με τη γλιπιζίδη σε διάστημα 2 ετών 1,2,8,4,89 Week 52 Week 14 Διαφορά μεταξύ ομάδων 1,8 kg Διαφορά μεταξύ ομάδων 1,53kg,95 Δεδομένα αρχείου: Μελέτη 9 CSR -,4 -,8-1,2 -,64 -,68 -,91 -,89 MET + Glipizide MET + ALO 12.5mg MET + ALO 25mg 1. Del Prato S, et al. Poster presented at the 74th Scientific Session of the ADA 213.Poster 161-P; 2. Del Prato S, et al. Poster presented at the 74th Scientific Session

Σημαντική μείωση στα τριγλυκερίδια για την αλογλιπτίνη (-8%) συγκριτικά με αύξηση (+1,2%) για τη γλιπιζίδη (p=,46) 1 2% 1,2% % αλογλιπτίνη γλιπιζίδη -2% -4% αλογλιπτίνη γλιπιζίδη -6% -8% -8% -1% 1. Rosenstock J et al. Diabetes Obes Metab. 213;15:96 14Alogliptin versus glipizide monotherapy in elderly type 2 diabetes mellitus patients with mild hyperglycaemia: a prospective, double-blind, randomized, 1-year study

Παγκρεατίτιδα

Meta-analysis: no increased risk of pancreatitis or pancreatic cancer associated with DPP-4 inhibitors First author (ref) Raz 26 (41) NCT575588 (1) NCT722371 (1) Scherbaum 28 (65) NCT614939 (1) NCT1289119 (21) Pfutzner 211 (21) Bergenstal 21 (52) NCT7817 (1) NCT124294 (1) Williams-Herman 21 (45) NCT482729 (1) Rosenstock 21 (1) Hollander 211 (26) NCT996858 (1) DeFronzo 212 (5) Ferrannini 29 (89) Pan 28 (53) Rosenstock 29 (6) Garber 28 (6) NCT954447 (1) NCTC328172 (1) Wainstein 212 (5) Seck 21 (49) Russell-Jones 212 (51) OVERALL MH-OR (95% confidence intervals) P.89.2.25.318.329.333.335.389.677.831.98.994 1. 1.455 1.496 1.496 1.498 1.55 1.59 1.562 2. 2.345 2.954 2.985 7.56.933.4.1.1.13.13.14.21.19.27.34.61.62.41.59.6.61.25.61.61.63.181.95.12.121.36.515 2.192 4.178 6.152 7.878 8.22 8.221 5.366 8.141 16.675 2.523 15.78 15.92 24.668 35.881 37.8 36.796 8.978 37.98 37.291 38.554 22.113 58.33 72.849 73.416 186.538 1.688.114.3.4.48.5.5.44.54.81.91.99 1. 1..82.81.81.66.8.8.79.57.6.51.5.22.817 Relative weight (%).1.1.1 1. 1. 1. 3.42 3.81 3.43 3.42 3.4 3.42 4.57 3.8 3.43 3.42 4.57 4.57 3.42 3.42 3.41 3.43 1.97 3.43 3.42 3.42 6.9 3.42 3.42 3.43 3.42 1. DPP-4 inhibitors Events Patients Events Patients 1 1 1 1 1 1 1 1 3 1 1 1 2 1 1 1 1 2 411 428 922 156 85 252 978 166 219 45 551 625 491 381 186 1.38 1.396 44 26 35 631 17 261 588 163 11.553 Comparators 1 2 1 1 1 1 1 2 1 1 1 2 1 16 11 43 693 15 85 253 328 325 446 124 54 621 163 184 92 517 1.393 22 13 158 63 132 256 584 49 8.973 Ο ΚΥΝΔΥΝΟΣ ΓΙΑ ΠΑΓΚΡΕΑΤΙΤΙΔΑ ΚΑΙ ΚΑΡΚΙΝΟ ΤΟΥ ΠΑΓΚΡΕΑΤΟΣ ΔΕΝ ΔΙΕΦΕΡΕ ΑΝΑΜΕΣΑ ΣΤΟΥΣ DPP4 ΚΑΙ ΣΤΗΝ ΣΥΓΚΡΙΣΗ (MH-OR [95% CI]:.93 [.51 1.69]; p=.82) Monami et al. Diabetes Obes Metab 214;16:48 56

Αλογλιπτίνη και οξεία παγκρεατίτιδα Η χρήση αναστολέων DPP-4 έχει συσχετιστεί με δυνητικό κίνδυνο ανάπτυξης οξείας παγκρεατίτιδας Η αναθεώρηση από την CHMP θεραπειών βασισμένων σε GLP-1 οριστικοποιήθηκε στις 26 Ιουλίου 213. Η επιτροπή κατέληξε στο ότι τα επί του παρόντος διαθέσιμα δεδομένα δεν επιβεβαιώνουν πρόσφατες ανησυχίες για αυξημένο κίνδυνο ανεπιθύμητων συμβάντων από το πάγκρεας 1 Αθροιστική ανάλυση 13 κλινικών δοκιμών έχει αποκαλύψει ένα χαμηλό ποσοστό παγκρεατίτιδας με την αλογλιπτίνη 2 Θεραπεία Αλογλιπτίνη 25mg 3 Αλογλιπτίνη 12,5mg 1 Ενεργό συγκριτικό φάρμακο 1 Εικονικό φάρμακο Pooled analysis of 13 clinical studies has revealed a low rate of pancreatitis with alogliptin 2 Ποσοστό αναφερόμενων επεισοδίων παγκρεατίτιδας ανά 1. ασθενο-έτη

Δεν υπήρξε αυξημένος κίνδυνος παγκρεατίτιδας ή καρκίνου του παγκρέατος με την Αλογλιπτίνη: Μελέτη EXAMINE Διεθνής τυχαιοποιημένη προοπτική διπλή τυφλή ελεγχόμενη με εικονικό φαρμακο μελέτη που αξιολόγησε την Καρδιαγγειακή ασφάλεια της Αλογλιπτίνης έναντι του εικονικού επιπρόσθετα στην θεραπεία αγωγής για τον Σ.Δ.2 σε διαβητικούς ασθενείς τύπου 2 με ACS σε διάστημα 15 9 ημερών πριν από την τυχαιοποίησή τους (N=538) Ασθενείς, Αρ. (%) Επίπτωση της παγκρεατίτιδας στο τέλος της μελέτης (μέσος χρόνος παρακολούθησης 18 μήνες ) Aλογλιπτίνη (N=271) Εικονικό (N=2679) P-value * Οξεία παγκρεατίτιδα 12 (.4) 8 (.3).5 Χρόνια Παγκρεατίτιδα 5 (.2) 4 (.1) 1. Κακοήθεια Καρκίνος παγκρέατος 55 (2.) 51 (1.9) *P-values calculated using Fisher s exact test with no adjustment for multiple comparisons.77-1. White WB, et al. N Engl J Med 213;369:1327 1335

DPP4 αναστολείς: Παγκρεατίτιδα

Περίληψη των δεδομένων ασφάλειας της Αλογλιπτίνης Η Alogliptin, alogliptin + metformin and alogliptin + pioglitazone ήταν πολύ καλά ανεκτές 1-6 Οι Α.Ε. ήταν ήπιες και με χαμηλή επίπτωσηκαι παρόμοια με αυτή του εικονικού 7 Οι πιο συχνές Α.Ε. : Κεφαλαλγία,, λοίμωξη αν. αναπνευστικού και φαρυγγίτιδα 7 Χαμηλή επίπτωση υπογλυκαιμίας και παγκρεατίτιδας 6,8 1. Pratley R et al. Diabetes Obes Metab. 214 [Epub ahead of print]; 2. DeFronzo RA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 212;97:1615 1622; 3. DeFronzo RA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 212;97:1615 1622; 4. Bosi E, et al. Diabetes Obes Metab. 211;13:188 196.; 5. Rosenstock J, et al. Diabetes Care. 21;33:246 248; 6. White WB, et al. N Engl J Med 213;369:1327 1335; 7. Hisada M et al. Abstract presented at the 48th Annual Meeting of the EASD 212; Abstract 839-P; 8. Del Prato S, et al. Poster presented at the 74th Scientific Session of the ADA 213. Poster 66-LB

AVANDIA (rosiglitazone)

Απαιτήσεις του FDA για μελέτες καρδιαγγειακών εκβάσεων για νέους αντιδιαβητικούς παράγοντες Οι κατευθυντήριες οδηγίες του FDA του 28 ανέβασαν ουσιαστικά το κατώφλι έγκρισης των αντιδιαβητικών φαρμάκων από την τεκμηρίωση της μείωσης της γλυκόζης στην ισχυρή αξιολόγηση της καρδιαγγειακής ασφάλειας Εκτίμηση κινδύουν CV σε δεδομένα φάσης 2/3 για όλες τις αντιδιαβητικές θεραπείες που διατίθενται στην αγορά και που πρόκειται να διατεθούν: απαιτούμενο ανώτατο όριο του αμφίπλευρου 95% (CI) για τον εκτιμώμενο λόγο κινδύνου >1.8: τα δεδομένα δεν επαρκούν για την έγκριση; πρέπει να διεξαχθεί μία μεγάλη δοκιμή ασφαλείας 1.3 1.8: ενδέχεται να υπάρχει η πιθανότητα καρδιαγγειακής βλάβης. Είναι απαραίτητη μία μελέτη με επαρκή στατιστική ισχύ μετά τη διάθεση στην αγορά για να δείξει ένα ανώτατο όριο <1.3 <1.3: μία συνολική ανάλυση κινδύνου-οφέλους στηρίζει την εγκριση. Δεν είναι γενικά απαραίτητη η μελέτη μετά τη διάθεση στην αγορά Οδηγία του FDA για τη Βιομηχανία. Σακχαρώσης διαβήτης αξιολόγηση καρδιαγγειακού κινδύνου στις νέες αντιδιαβητικές θεραπείες του διαβήτη τύπου 2. Διαθέσιμο από: www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm71627.pdf [Accessed Jan 214]

Δημοσιευμένες και συνεχιζόμενες μελέτες καρδιοαγγειακών εκβάσεων των αναστολέων DPP-4 μετά την κυκλοφορία στην αγορά Μελέτη (χορηγός) Φάρμακα της μελέτης Πρωτεύον καταληκτικό σημείο & σχεδιασμός N Καταλληλότητα Ημερομηνία ολοκλήρωσης ΕΧΑΜΙΝΕ (Takeda) Αλογλιπτίνη 6.25 25mg άπαξ ημερησίως MACE Μη-κατωτερότητα 538 >18y + ΟΣΣ 15 9 ημέρες πριν από την τυχαιοποίηση Δημοσιεύτηκε SAVOR-TIMI 53 (BMS) Σαξαγλιπτίνη 2. 2.5mg άπαξ ημερησίως MACE Μη-κατωτερότητα και ανωτερότητα* 16.492 >4έτη + με εγκατεστημένη CVD και/ή πολλαπλούς παράγοντες κινδύνου Δημοσιεύτηκε TECOS (Merck) Σιταγλιπτίνη 5 1mg άπαξ ημερησίως MACE + ασταθή στηθάγχη Μη-κατωτερότητα ~14.7 >5έτη + αγγειακή νόσο στις στεφανιαίες, εγκεφαλικές ή περιφερικές αρτηρίες Δημοσιεύτηκε CAROLINA (Boehringer Ingelheim) Λιναγλιπτίνη 5mg έν. γλιμεπιρίδης 1 4mg άπαξ ημερησίως MACE + ασταθή στηθάγχη Μη-κατωτερότητα ~6 4-85έτη + εγκατεστημένη CVD ή ειδική για διαβήτη βλάβη τελικού οργάνου 218 CARMELINA (Boehringer Ingelheim) Λιναγλιπτίνη 5mg άπαξ ημερησίως MACE + ασταθή στηθάγχη, + νεφρική έκβαση Μη-κατωτερότητα ~8 >18έτη + προϋπάρχουσες CV επιπλοκές και αλβουμινουρία (UACR 3mg/g) και/ή μικροαγγειακή βλάβη τελικού οργάνου (egfr 15 2mg/g) 218 ACS: οξύ στεφανιαίο σύνδρομο; CVD: καρδιαγγειακή νόσος; MACE: μείζονα ανεπιθύμητα καρδιακά συμβάντα, OD: άπαξ ημερησίως, UACR: λόγος αλβουμίνης/κρεατινίνης ούρων,egfr: εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης. *Σχεδιάστηκε για να αξιολογήσει τη μη κατωτερότητα για την ασφάλεια, εφόσον καταδειχθεί η μη-κατωτερότητα, η μελέτη διεξάγεται για να ελέγξει την ανωτερότητα ως προς την αποτελεσματικότητα 1 White WB et al. N Engl J Med. 213;369:1327 1335. 2 Scirica BM et al. N Engl J Med. 213;369:1317 1326. 3 Green JB et al. Am Heart J. 213;166:983 989. 4 Rosenstock J et al. Diabet Vasc Dis Res. 213;1:289 31. 5 Δελτίο τύπου 213. Διαθέσιμο από: www.boehringeringelheim.com/news/news_releases/press_releases/ 213/31_july_213_diabetes.html [Accessed Feb 214]

Η EXAMINE σχεδιάστηκε ως μία μελέτη μη κατωτερότητας Η EXAMINE 1 σχεδιάστηκε με σκοπό να ικανοποιήσει τις απαιτήσεις του FDA, δηλ. να καταδείξει ότι η αλογλιπτίνη δεν αυξάνει τον καρδιαγγειακό κίνδυνο σε σχέση με το εικονικό φάρμακο. Η μελέτη σχεδιάστηκε για να αναδείξει τη μη κατωτερότητα της αλογλιπτίνης ως προς τα πρωτεύοντα MACE σύνθετου καταληκτικού σημείου CV έναντι του εικονικού φαρμάκου Η ανωτερότητα της αλογλιπτίνης έναντι του εικονικού φαρμάκου για τα πρωτεύοντα MACE σύνθετου καταληκτικού σημείου θα αξιολογούνταν αν καταδεικνύετο η μη κατωτερότητα για το καταληκτικό σημείο ασφαλείας. 1 White WB et al. N Engl J Med. 213;369:1327-1335. 2 Scirica BM et al. N Engl J Med. 213;369:1317-1326

Στόχος της μελέτης και πρωτεύον καταληκτικό σημείο Κύριος στόχος: να αποδειχθεί ότι τα ποσοστά μειζόνων CV συμβάντων δεν είναι μεγαλύτερα με την αλογλιπτίνη έναντι του εικονικού φαρμάκου σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και με πρόσφατο οξύ στεφανιαίο σύνδρομο (ACS) οι οποίοι λαμβάνουν το πρότυπο θεραπείας για διαβήτη και δευτερογενή CV πρόληψη Κύριο καταληκτικό σημείο: χρόνος από την τυχαιοποίηση μέχρι την πρώτη εμφάνιση οποιουδήποτε συμβάντος που περιλαμβάνεται στο πρωτεύον σύνθετο καταληκτικό σημείο MACE Καρδιαγγειακός θάνατος Μη μοιραίο ΟΕΜ Μη μοιραίο εγκεφαλικό επεισόδιο ACS=οξύ στεφανιαίο σύνδρομο, CV=καρδιαγγειακός, MACE=μείζονα ανεπιθύμητα καρδιακά συμβάντα, MI=έμφραγμα του μυοκαρδίου White WB et al. N Engl J Med. 213;369:1327 1335

Πολλαπλά προκαθορισμένα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία Κύριο δευτερεύον καταληκτικό σημείο: χρόνος από την τυχαιοποίηση μέχρι την πρώτη εμφάνιση οποιουδήποτε συμβάντος που περιλαμβάνεται στο δευτερεύον σύνθετο καταληκτικό σημείο MACE : Θάνατος από CV αίτια Μη μοιραίο MI Μη μοιραίο εγκεφαλικό επεισόδιο, Επείγουσα επαναγγείωση λόγω ασταθούς στηθάγχης μέσα σε 24 ώρες μετά την εισαγωγή στο νοσοκομείο. 1 White WB et al. N Engl J Med. 213;369:1327 1335. 2 White WB, et al. J Am Coll Cardiol 214;63(12_S): doi:1.116/s735-197(14)6116-9. 3 Zannad F, et al. J Am Coll Cardiol 214;63(12_S): doi:1.116/s735-197(14)6117-

Σχεδιασμός μελέτης Διεθνής, τυχαιοποιημένη, προοπτικής, διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη αλογλιπτίνης με το πρότυπο θεραπείας για το διαβήτη έναντι εικονικού φαρμάκου με το πρότυπο θεραπείας για διαβήτη και καρδιαγγειακά νοσήματα Ν=538 Αλογλιπτίνη* άπαξ ημερησίως + πρότυπο θεραπείας (N=271) Περίοδος θεραπείας (4,5 έτη) Εικονικό φάρμακο* άπαξ ημερησίως + πρότυπο θεραπείας (N=2679) Ημέρες -14 με -Ημέρα 1 Μήνας 1 Μήνας 12 Τέλος της Παρακολούθησ 1 μελέτηςη 2 εβδομάδων Επίσκεψη αρχικού ελέγχου Έναρξη μελέτης/τυχαιοπ οίηση Επισκέψεις τους μήνες 3, 6 και 9 Επισκέψεις κάθε 4 μήνες Μέση διάρκεια έκθεσης στην αλογλιπτίνη: 18 μήνες OD=άπαξ ημερησίως. * Κατά την τυχαιοποίηση, οι ασθενείς κατανεμήθηκαν σε 25, 12,5 ή 6,25mg ΟD, με βάση τη νεφρική λειτουργία. Μετά την τυχαιοποίηση, επιτράπηκαν προσαρμογές της δόσης με βάση μεταβολές στη νεφρική λειτουργία. Επετράπη στους ερευνητές να προσαρμόσουν οποιαδήποτε αντιδιαβητική θεραπεία στα σκέλη της αλογλιπτίνης και του εικονικού φαρμάκου, εφόσον απαιτείται (με την εξαίρεση της προσθήκης αναστολέα DPP-4 ή αναλόγου GLP-1) White WB et al. Am Heart J. 211;162(4):62 626

Κύρια κριτήρια ένταξης και αποκλεισμού Διάγνωση διαβήτη τύπου 2 και λήψη αντιυπεργλυκαιμικής θεραπείας (μονοθεραπεία ή θεραπεία συνδυασμού) Απαιτήσεις HbA1c κατά τον αρχικό έλεγχο: 6.5 11.%: εάν το αντιδιαβητικό σχήμα περιλάμβανε από του στόματος μονοθεραπεία ή από του στόματος θεραπεία συνδυασμού 7. 11.%: εάν το αντιδιαβητικό σχήμα περιλάμβανε ινσουλίνη Ιστορικό οξέος στεφανιαίου συνδρόμου* μέσα σε 15-9 ημέρες πριν την τυχαιοποίηση Λήψη τοπικού προτύπου θεραπείας για διαβήτη τύπου 2 και δευτεροπαθή CV πρόληψη (οι αναστολείς DPP-4 και οι αγωνιστές GLP-1 αποκλείστηκαν) X Ασθενείς με διαβήτη τύπου 1 Ασθενείς με μη σταθερές CV καταστάσεις * ή εκείνοι που υποβλήθηκαν σε αιμοκάθαρση μέσα σε 14 ημέρες από την προγραμματισμένη τυχαιοποίηση *Έμφραγμα μυοκαρδίου ή νοσηλεία για ασταθή στηθάγχη *καρδιακή ανεπάρκεια κατηγορίας IV κατά την Καρδιολογική Εταιρεία της Νέας Υόρκης, ανθεκτική στηθάγχη, μη ελεγχόμενες αρρυθμίες, κρίσιμη βαλβιδοπάθεια ή βαριά μη ελεγχόμενη υπέρταση White WB et al. N Engl J Med. 213;369:1327 1335

Μελέτη ΕΧΑΜΙΝΕ Ασθενείς ανά περιοχή (Ν=538, 898 κέντρα, 49χώρες) White WB et al. N Engl J Med. 213;369:1327 1335 Εμπιστευτικό-μόνο για εσωτερική χρήση, απαγορεύεται η διανομή

Τυχαιοποίηση 538 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν Αλογλιπτίνη N=271 Εικονικό Φάρμακο N=2679 564 (2.9%) διέκοψαν πρώιμα το φάρμακο της μελέτης 66 (22.6%) διέκοψαν πρώιμα το φάρμακο της μελέτης 27 (1.%) Ανεπιθύμητα συμβάντα (συμπ. θανάτου) 169 (6.3%) Απροθυμία για συνέχιση 125 (4,6%) Άλλος λόγος 275 (1,3%) Ανεπιθύμητα συμβάντα (συμπ. θανάτου) 192 (7,2%) Απροθυμία για συνέχιση 139 (5,2%) Άλλος λόγος White WB et al. N Engl J Med. 213;369:1327 1335

Αρχικά χαρακτηριστικά ασθενών: συνολικός πληθυσμός Χαρακτηριστικά Ηλικία, διάμεσα έτη Ασθενείς 65 ετών, n (%) Αλογλιπτίνη (N=271) 61, 973 (36,) Εικονικό φάρμακο (N=2679) 61, 934 (34,9) Φύλο Αρρεν, n (%) 1828 (67,7) 1823 (68,) Φυλή, n (%) Λευκή Μαύρη Ασιατική Άλλο 1966 (72,8) 11 (4) 547 (2) 87 (2,9) 1943 (72,5) 115 (4,3) 542 (2,2) 79 (3,2) Διάρκεια διαβήτη, διάμεση, χρόνια 7,1 7,3 BMI, διάμεσο, kg/m 2 28,7 28,7 Μέση HbA1c, % 8, 8, Επικυρωμένο συμβάν ACS για είσοδο στη μελέτη,n (%) Έμφραγμα μυοκαρδίου Σχετικό με τη διαδικασία Ασταθής στηθάγχη που απαιτεί νοσηλεία 284 (77) 18 (7) 69 (23) 268 (77) 188 (7) 65 (23) Χρόνος από το αρχικό συμβάν ACS μέχρι την τυχαιοποίηση, Διάμεσος, ημέρες 44 46 White WB et al. N Engl J Med. 213;369:1327 1335

Παράγοντες κινδύνου και αρχκές θεραπείες στο συνολικό πληθυσμό της μελέτης Αλογλιπτίνη N=271 Εικονικό φάρμακο N=2679 CV παράγοντες κινδύνου και ιστορικό, n (%) Τρέχων καπνιστής Υπέρταση Έμφραγμα του μυοκαρδίου* Διαδερμική στεφανιαία παρέμβαση* Μεταμοσχευτική παράκαμψη της στεφανιαίας αρτηρίας* Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια Εγκεφαλικό επεισόδιο Περιφερική αρτηριακή νόσος Φάρμακα που χορηγούνταν κατά την έναρξη,n (%) 351 (13,) 2229 (82,5) 2389 (88,4) 1689 (62,5) 347 (12,8) 757 (28,) 195 (7,2) 262 (9,7) 383 (14,3) 224 (83,6) 2345 (87,5) 1683 (62,8) 341 (12,7) 744 (27,8) 193 (7,2) 252 (9,4) Αντιαιμοπεταλιακοί παράγοντες Ασπιρίνη Θειενοπυριδίνη Στατίνες Αποκλειστές-β Αποκλειστές συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης Ιστορικό PCI 263 (97) 2448 (91) 2155 (8) 2446 (91) 228 (82) 221 (82) 1689 (62,5) 262 (97) 2433 (91) 2165 (81) 242 (9) 223 (82) 221 (83) 1683 (62,8) *Οι τιμές περιλαμβάνουν το ενδεικτικό συμβάν του οξέος στεφανιαίου συνδρόμου PCI=Διαδερμική στεφανιαία παρέμβαση White WB et al. N Engl J Med. 213;369:1327 1335

Αρχικά χαρακτηριστικά ασθενών βάσει του ιστορικού καρδιακής ανεπάρκειας πριν από την τυχαιοποίηση Χαρακτηριστικά Ηλικία, διάμεσα έτη Ασθενείς 65 ετών, n (%) Ιστορικό καρδιακής ανεπάρκειας Αλογλιπτίνη N=771 63 337 (43,7) Εικονικό φάρμακο N=762 62 35 (4,) Δεν υπάρχει ιστορικό καρδιακής ανεπάρκειας Αλογλιπτίνη N=193 6 636 (33,) Εικονικό φάρμακο N=1917 6 629 (32,8) Αρρεν, n (%) 6,6 6,9 7,5 7,9 Διάρκεια διαβήτη, διάμεση, χρόνια 7,9 6,8 6,8 7,3 Μέση HbA1c, % 8,1 8,2 8, 8, BMI, διάμεσο, kg/m 2 29,7 29,5 28,5 28,5 Φυλή, n (%) Λευκή Μαύρη Ασιατική 634 (82,2) 39 (5,1) 83 (1,8) 64 (79,3) 4 (5,2) 17 (14,) 1332 (69,) 62 (3,2) 464 (24,) 1339 (69,8) 75 (3,9) 435 (22,7) Zannad F, et al. Lancet, 215; 385:267-276

Παράγοντες κινδύνου βάσει του ιστορικού καρδιακής ανεπάρκειας πριν από την τυχαιοποίηση Χαρακτηριστικά, n (%) Ιστορικό καρδιακής ανεπάρκειας Αλογλιπτίνη N=771 Εικονικό φάρμακο N=762 Δεν υπάρχει ιστορικό καρδιακής ανεπάρκειας Αλογλιπτίνη N=193 Εικονικό φάρμακο N=1917 Τρέχων καπνιστής 72 (9,3) 15 (13,8) 279 (14,5) 278 (14,5) Υπέρταση 74 (91,3) 694 (91,1) 1525 (79,) 1546 (8,6) Έμφραγμα του μυοκαρδίου* 689 (89,4) 691 (9,7) 17 (88,1) 1654 (86,3) Διαδερμική στεφανιαία παρέμβαση* 389 (5,5) 391 (51,3) 13 (67,4) 1292 (67,4) Μεταμοσχευτική παράκαμψη της στεφανιαίας αρτηρίας* 125 (16,2) 124 (16,3) 222 (11,5) 217 (11,3) Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια 757 (98,2) 744 (97,6) Εγκεφαλικό επεισόδιο 29 (3,8) 24 (3,1) 46 (2,4) 46 (2,4) Περιφερική αρτηριακή νόσος 117 (15,2) 124 (16,3) 145 (7,5) 128 (6,7) Μέση νεφρική λειτουργία (egfr ) 66,4 64,96 72,65 73,17 egfr 6ml/min/1.73m 2 482 (62,5) 454 (59,6) 1447 (75,) 1432 (74,7) egfr 6ml/min/1.73m 2 289 (37,5) 38 (4,4) 483 (25,) 485 (25,3) *Περιλαμβάνει το ενδεικτικό συμβάν του οξέος στεφανιαίου συνδρόμου; egfr δηλώνει τον εκτιμώμενο ρυθμό σπειραματικής διήθησης που υπολογίζεται από τον τύπο MDRD σε χιλιοστόλιτρα ανά λεπτό διαιρούμενο με το τετράγωνο του ύψους σε μέτρα x 1.73. Zannad F, et al. Lancet, 215; 385:267-276

Αρχικές θεραπείες μείωσης της γλυκόζης Αλογλιπτίνη N=271 Εικονικό φάρμακο N=2679 Φάρμακα που χορηγούνταν κατά την έναρξη,n (%) Όλοι οι παράγοντες 2676 (99) 2649 (99) Μετφορμίνη Σουλφονυλουρίες Θειαζολιδινεδιόνες Ινσουλίνη 1757 (65) 185 (67) 1266 (47) 1237 (46) 67 (3) 64 (2) 793 (29) 812 (3) White WB et al. N Engl J Med. 213;369:1327 1335

Η μελέτη επέτυχε να καταδείξει τη μη κατωτερότητα της αλογλιπτίνης ως προς τα πρωτεύοντα μείζονα ανεπιθύμητα καρδιακά συμβάντα (MACE) έναντι του εικονικού φαρμάκου Αθροιστική επίπτωση του πρωτεύοντος Καταληκτικού σημείου (%) Χρόνος μέχρι την πρώτη εμφάνιση οποιουδήποτε συμβάντος που περιλαμβάνεται στο πρωτεύον καταληκτικό σημείο MACE μη μοιραίο έμφραγμα του μυοκαρδίου, μη μοιραίο εγκεφαλικό επεισόδιο) 24 (CV θάνατος, Αναλογία κινδύνου,.96 (μονόπλευρο, επαναλαμβανόμενο όριο CI, 1.16) 18 12 Συμβάντα, N (%) Αλογλιπτίνη: 35 (11,3) Εικονικό φάρμακο: 316 (11,8) Εικονικό φάρμακο Αλογλιπτίνη 6 Μέση έκθεση: 18 μήνες Εικονικό φάρμακο (n): 6 12 18 24 3 2679 2299 1891 1375 85 286 Μήνες Αλογλιπτίνη (n): 271 2316 1899 1394 821 296 *MACE=μείζονα ανεπιθύμητα καρδιαγγειακά συμβάντα τα οποία ορίζονται ως θάνατο από καρδιαγγειακά αίτια, μη μοιραίο έμφραγμα του μυοκαρδίου ή μη μοιραίο εγκεφαλικό επεισόδιο White WB et al. N Engl J Med. 213;369:1327 1335

Η μελέτη ΕΧΑΜΙΝE επέτυχε να καταδείξει τη μη κατωτερότητα της αλογλιπτίνης ως προς τα πρωτεύοντα μείζονα ανεπιθύμητα καρδιακά συμβάντα (MACE) έναντι του εικονικού φαρμάκου. Πρωτεύον σύνθετο καταληκτικό σημείο με βάση τα επιμέρους συστατικά n (%) Πρώτη εμφάνιση οποιουδήποτε συμβάντος που περιλαμβάνεται στο πρωτεύον σύνθετο καταληκτικό σημείο MACE : θάνατος από CV αίτια, μη μοιραίο ΜΙ, μη μοιραίο εγκεφαλικό επεισόδιο Αλογλιπτίνη N=271 Εικονικό φάρμακο N=2679 35 (11,3) 316 (11,8) Καρδιαγγειακός θάνατος 89 (3,3) 111 (4,1) Μη μοιραίο ΟΕΜ 187 (6,9) 173 (6,5) Μη μοιραίο εγκεφαλικό επεισόδιο 29 (1,1) 32 (1,2) Αναλογία κινδύνου για την ομάδα της αλογλιπτίνης (95% CI),96 ( 1.16)*,79 (.6 με 1.4) 1,8 (.88 to 1.33),91 (.55 to 1.5) *99% μονόπλευρο διάστημα εμπιστοσύνης P<.1 για μη κατωτερότητα White WB et al. N Engl J Med. 213;369:1327 1335

Αθροιστική επίπτωση του θανάτου από CV αίτια (%) Η μελέτη επέτυχε να καταδείξει τη μη κατωτερότητα της αλογλιπτίνης ως προς τα πρωτεύοντα μείζονα ανεπιθύμητα καρδιακά συμβάντα (MACE) έναντι του εικονικού φαρμάκου και δεν επηρέασε τη συχνότητα θανάτου καρδιαγγειακής αιτιολογίας Χρόνος μέχρι το συμβάν: Θάνατος καρδιαγγειακής αιτιολογίας 1 8 Αναλογία κινδύνου,.79 (95% CI =.6-1.4) 6 4 Συμβάντα, no. (%) Αλογλιπτίνη: 89 (3,3%) Εικονικό φάρμακο: 111 (4,1%) Εικονικό φάρμακο Αλογλιπτίνη 2 6 12 18 24 3 Μήνες Εικονικό (n) 2679 2384 1996 1477 889 Αλογλιπτίνη (n) 271 242 223 154 894 White WB et al. N Engl J Med. 213;369:1327 1335

Αθροιστική επίπτωση του θανάτου πάσης αιτιολογίας (%) Η μελέτη επέτυχε να καταδείξει τη μη κατωτερότητα της αλογλιπτίνης ως προς τα πρωτεύοντα μείζονα ανεπιθύμητα καρδιακά συμβάντα (MACE) έναντι του εικονικού φαρμάκου και δεν επηρέασε τη συχνότητα θανάτου από όλες τις αιτίες Χρόνος μέχρι το συμβάν: Θνησιμότητα από όλες τις αιτίες 1 8 6 4 Αναλογία κινδύνου,.88 (95% CI =.71-1.9) Συμβάντα, no. (%) Αλογλιπτίνη: 153 (5,7%) Εικονικό φάρμακο: 173 (6,5%) Εικονικό φάρμακο Αλογλιπτίνη 2 6 12 18 24 3 Μήνες Εικονικό (n) 2676 2384 1996 1477 8889 Αλογλιπτίνη (n) 271 241 223 154 894 White WB et al. N Engl J Med. 213;369:1327 1335

Αθροιστική επίπτωση του δευτερεόντος καταληκτικού σημείου (%) Η μελέτη επέτυχε να καταδείξει τη μη κατωτερότητα της αλογλιπτίνης ως προς τα κύρια δευτερεύοντα ανεπιθύμητα καρδιακά συμβάντα έναντι του εικονικού φαρμάκου Χρόνος μέχρι την πρώτη εμφάνιση οποιουδήποτε συμβάντος που περιλαμβάνεται στο δευτερεύον καταληκτικό σημείο (CV θάνατος, μη μοιραίο έμφραγμα του μυοκαρδίου, μη μοιραίο εγκεφαλικό επεισόδιο, επείγουσα επαναγγείωση λόγω ασταθούς στηθάγχης) Αναλογία κινδύνου,.95 (μονόπλευρο, επαναλαμβανόμενο όριο CI, 1.14) Εικονικό φάρμακο (n): Αλογλιπτίνη (n): White WB et al. N Engl J Med. 213;369:1327 1335

Αθροιστική επίπτωση του δευτερεύοντος καταληκτικού σημείου (%) Αθροιστική επίπτωση του θανάτου πάσης αιτιολογίας (%) Αθροιστική επίπτωση του θανάτου από CV αίτια (%) Κύρια δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία Οποιοσδήποτε θάνατος από CV 24 18 12 6 Δευτερεύον καταληκτικό σημείο Αναλογία κινδύνου,.95 (μονόπλευρο, επαναλαμβανόμενο όριο CI, 1.14) Εικονικό φάρμακο (n): Αλογλιπτίνη (n): Συμβάντα, No. (%) Εικονικό φάρμακο: 359 (13,4) Αλογλιπτίνη: 344 (12,7) 2679 271 White WB et al. N Engl J Med 213;369:1327 1335 6 2275 2297 12 18 Μήνες 1861 1873 Εικονικό φάρμακο 1345 1373 Αλογλιπτίνη 24 784 86 3 278 287 24 18 12 6 Εικονικό φάρμακο (n): Αλογλιπτίνη (n): 24 18 12 6 Εικονικό φάρμακο (n): Αλογλιπτίνη (n): 2679 271 Αναλογία κινδύνου,.85 (95% CI =.66 με 1.1) Συμβάντα, no. (%) Εικονικό φάρμακο: 13 (4,9) Αλογλιπτίνη: 112 (4,1) 6 2384 242 12 18 Μήνες 1996 1477 223 154 Εικονικό φάρμακο Αλογλιπτίνη 24 889 894 Θνησιμότητα πάσης αιτιολογίας 2679 271 3 324 32 Αναλογία κινδύνου,.88 (95% CI =.71 με 1.9) Συμβάντα, no. (%) Εικονικό φάρμακο: 173 (6,5) Αλογλιπτίνη: 153 (5,7) 6 2384 241 Εικονικό φάρμακο 12 18 Μήνες 1996 1477 223 154 Αλογλιπτίνη 24 889 894 3 324 32

Μετέπειτα (post-hoc) σύνθετο καταληκτικό σημείο που περιλαμβάνει νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια Σύνθετο καταληκτικό σημείο για καρδιαγγειακή θνησιμότητα και καρδιακή ανεπάρκεια με νοσηλεία, n (%) Αλογλιπτίνη N=271 Εικονικό φάρμακο N=2679 HR για αλογλιπτίνη (95% CI) 21 (7,4) 21 (7,5) 1, (,82, 1,21) P =.976 Καρδιαγγειακή θνησιμότητα, n (%) 95 (3,5) 112 (4,2),84 (.64, 1.1) P =.27 Καρδιακή ανεπάρκεια με νοσηλεία, n (%) 16 (3,9) 89 (3,3) 1,19 (.9, 1.58) P =.22 Η μετέπειτα (post-hoc) ανάλυση του σύνθετου καταληκτικού σημείου κατέδειξε μία τάση μείωσης της καρδιαγγειακής θνησιμότητας και μία μικρή, μη στατιστικά σημαντική αύξηση του κινδύνου νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με αλογλιπτίνη Zannad F, et al. Lancet, 215; 385:267-276

Μετέπειτα (post-hoc) σύνθετο καταληκτικό σημείο βάσει του ιστορικού καρδιακής ανεπάρκειας HF πριν από την τυχαιοποίηση No. (%) συμμετεχόντων με πρωτεύον καταληκτικό σημείο Ιστορικό HF πριν από την τυχαιοποίηση Αλογλιπτίνη N=771 Εικονικό φάρμακο N=762 Χωρίς ιστορικό HF πριν από την τυχαιοποίηση Αλογλιπτίνη N=193 Εικονικό φάρμακο N=1917 123 (16,%) 131 (17,2%) 182 (9,4%) 185 (9,7%) Καρδιαγγειακός θάνατος 43 (5,6%) 59 (7,7%) 46 (2,4%) 52 (2,7%) Μη μοιραίο ΟΕΜ 69 (8,9%) 66 (8,7%) 118 (6,1%) 17 (5,6%) Μη μοιραίο εγκεφαλικό επεισόδιο Αναλογία κινδύνου (αλογλιπτίνη έναντι εικονικού) 11 (1,4%) 6 (,8%) 18 (,9%) 26 (1,4%),94,97 95% CI (.74, 1.2) (.79, 1.19) Τιμή P,622,772 Zannad F, et al. Lancet, 215; 385:267-276

Μετέπειτα (post-hoc) σύνθετο καταληκτικό σημείο βάσει του ιστορικού καρδιακής ανεπάρκειας HF πριν από την τυχαιοποίηση θάνατος από CV και HHF (καρδιακή ανεπάρκεια με νοσηλεία), n (%) θάνατος από CV αίτια, n (%) Καρδιακή ανεπάρκεια με νοσηλεία HHF, n (%) Αναλογία κινδύνου (HR) για σύνθετο καταληκτικό σημείο (θάνατος CV και HHF) Όλοι οι ασθενείς Αλογλιπτίνη N=271 Εικονικό φάρμακο N=2679 Ιστορικό HF πριν από την τυχαιοποίηση Αλογλιπτίνη N=771 Εικονικό φάρμακο N=762 Χωρίς ιστορικό HF πριν από την τυχαιοποίηση Αλογλιπτίνη N=193 Εικονικό φάρμακο N=1917 21 (7,4) 21 (7,5) 17 (13,9) 12(15.7) 94 (4,9) 81 (4,2) 95 (3,5) 112 (4,2) 44 (5,7) 55 (7,2) 51 (2,6) 57 (3,) 16 (3,9) 89 (3,3) 63 (8,2) 65 (8,5) 43 (2,2) 24 (1,3) 1,,9 1,14 95% CI (.82, 1.21) (.7, 1.17) (.85, 1.54) Τιμή P,976,446,337 Η αλογλιπτίνη δεν προκαλούσε νέα εμφάνιση καρδιακής ανεπάρκειας ούτε επιδείνωνε τις εκβάσεις σε ασθενείς με προϋπάρχουσα καρδιακή ανεπάρκεια Zannad F, et al. Lancet, 215; 385:267-276

Αθροιστική επίπτωση συμβάντων (%) Καρδιακή ανεπάρκεια με νοσηλεία και καρδιαγγειακός θάνατος σύμφωνα με το ιστορικό καρδιακής ανεπάρκειας 25 2 15 ΜΕ Ιστορικό καρδιακής ανεπάρκειας πριν από την τυχαιοποίηση Αναλογία κινδύνου,,9, 95% CI,,7 1,17, p=,446 Συμβάντα, no. (%) Αλογλιπτίνη: 17 (13,9%) Εικονικό φάρμακο: 12 (15,7%) Εικονικό φάρμακο Αλογλιπτίνη 1 5 ΧΩΡΙΣ Ιστορικό καρδιακής ανεπάρκειας πριν από την τυχαιοποίηση Αναλογία κινδύνου, 1,14, 95% CI,85-1,54, p =,377 Αλογλιπτίνη Εικονικό φάρμακο 6 12 Μήνες 18 24 3 Zannad F, et al. Lancet, 215; 385:267-276

Cumulative incidence of events (%) Καρδιακή ανεπάρκεια με νοσηλεία και καρδιαγγειακός θάνατος σύμφωνα με το ιστορικό καρδιακής ανεπάρκειας 25 2 ΜΕ Ιστορικό καρδιακής ανεπάρκειας πριν από την τυχαιοποίηση Αναλογία κινδύνου,,9, 95% CI,,7 1,17, p=,446 Placebo 15 Συμβάντα, no. (%) Αλογλιπτίνη: 17 (13,9%) Εικονικό φάρμακο: 12 (15,7%) Alogliptin 1 5 6 12 Months 18 24 3 Placebo 762 635 54 356 193 6 Alogliptin 771 643 522 374 2 5 Zannad F, et al. Lancet, 215; 385:267-276

Cumulative incidence of events (%) Καρδιακή ανεπάρκεια με νοσηλεία και καρδιαγγειακός θάνατος σύμφωνα με το ιστορικό καρδιακής ανεπάρκειας 25 2 15 1 5 ΧΩΡΙΣ Ιστορικό καρδιακής ανεπάρκειας πριν από την τυχαιοποίηση Αναλογία κινδύνου, 1,14, 95% CI,85-1,54, p =,377 Συμβάντα, no. (%) Αλογλιπτίνη: 94 (4,9%) Εικονικό φάρμακο: 81 (4,2%) Alogliptin Placebo 6 12 Months 18 24 3 Placebo 1917 1712 1442 167 662 253 Alogliptin 193 179 1446 185 658 254 Zannad F, et al. Lancet, 215; 385:267-276

Ποσοστά θανάτου από CV αίτια: αναλύσεις υπο-ομάδων Τα ποσοστά καρδιαγγειακού θανάτου ήταν χαμηλότερα στις: Γυναίκες (HR =.6, 95% CI,.4,.91) Ασθενείς με egfr >6ml/min (HR.67, 95% CI,.46,.98) Ασθενείς με ιστορικό διαβήτη τύπου 2 <5 έτη (HR =.61, 95% CI,.37, 1.) Δεν υπήρξαν διαφορές στα ποσοστά καρδιαγγειακού θανάτου με την αλογλιπτίνη έναντι του εικονικού φαρμάκου σε: Άνδρες Ασθενείς με χαμηλότερα egfrs Ασθενείς με μεγαλύτερη διάρκεια διαβήτη Σύμφωνα με την ηλικία, τη φυλή, τον δείκτη μάζας σώματος, τον τύπο του οξέος στεφανιαίου συνδρόμου ή το αρχικό επίπεδο γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης Zannad F, et al. Lancet, 215; 385:267-276

Εκβάσεις CV θανάτου ανά υπό-ομάδα Συνολική επίδραση θεραπείας Θάνατος από καρδιαγγειακά αίτια Ηλικία κατά την έναρξη < 65 έτη 65 έτη Φύλο Άρρεν Θήλυ Φυλή Λευκή Μη λευκή Ενδεικτικό συμβάν ΕΜ (OEM) Ασταθή στηθάγχη Ιστορικό ΜΙ πριν από το ενδεικτικό συμβάν Ναι Όχι Ιστορικό PCI ή CABG πριν από το ενδεικτικό συμβάν Ναι Όχι Ιστορικό CHF πριν από το ενδεικτικό συμβάν Ναι Όχι Καπνιστής Δεν έχει καπνίσει ποτέ Τρέχων καπνιστής Πρώην καπνιστής Αρχικό BMI < 3 kg/m 2 3 kg/m 2 Διάρκεια διαβήτη <5 έτη 5 και <1 έτη 1 έτη Αρχικός γλυκαιμικός έλεγχος Επίπεδο HbA1C< 8% Επίπεδο HbA1C 8% Χρήση ινσουλίνης κατά την έναρξη Ναι Όχι Zannad F, et al. Lancet, 215; 385:267-276 Εικονικό φάρμακο Αλογλιπτίνη n % n % Αναλογία κινδύνου 95% CI 2679 4,9 271 4,1,85 (.66, 1.1) Αλληλεπίδρ 1867 4,9 198 3,7,76 (.56, 1.4),188,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 1 Καλύτερα η αλογλιπτίνη Αναλογία Κινδύνου Καλύτερα το εικονικό φάρμακο αση Τιμή P 1745 3,2 1728 2,8,9 (.61, 1.32) 934 8, 973 6,5,8 (.57, 1.11),663 1823 3,8 1828 4, 1,5 (.76, 1.46) 856 7, 873 4,4,6 (.4,.91),44 1943 4,2 1966 4,,95 (.7, 1.3) 736 6,7 735 4,6,66 (.43, 1.3),28 268 5,4 284 4,5,82 (.62, 1.7) 65 3, 69 3,,94 (.48, 1.84),516 748 7,8 81 6,5,8 (.55, 1.17) 1925 3,7 1892 3,2,85 (.61, 1.2),821 628 5,3 646 4,8,88 (.54, 1.44) 245 4,7 247 4,,84 (.62, 1.13),811 44 12,6 419 8,8,67 (.44, 1.1) 2269 3,5 2274 3,3,95 (.69, 1.31),195 1144 6,4 1158 4,7,72 (.51, 1.3) 383 4,4 351 2,,44 (.19, 1.3) 1152 3,5 1192 4,2 1,25 (.83, 1.9),51 166 5,3 1565 4,8,88 (.65, 1.21) 172 4,2 1136 3,3,76 (.49, 1.17),627 973 4,4 19 2,6,61 (.37, 1.) 665 4,5 645 2,9,61 (.34, 1.1) 132 5,4 135 6,4 1,19 (.84, 1.69),36 1414 4,8 143 4,3,89 (.63, 1.25) 1265 4,9 1297 4,,79 (.55, 1.14),73 812 4,8 793 5,2 1,8 (.7, 1.67)

Εκβάσεις CV θανάτου ανά υπόομάδα Εικονικό φάρμακο Αλογλιπτίνη n % n % Αναλογία κινδύνου 95% CI Αλληλεπίδρ αση Τιμή P Χρήση διγουανιδίου κατά την έναρξη Ναι Όχι Χρήση Θειαζολιδινεδιόνης κατά την έναρξη Ναι Όχι Χρήση σουλφονυλουρίας κατά την έναρξη Ναι Όχι Γεωγραφική περιοχή Ηνωμένες Πολιτείες, Καναδάς Μεξικό, Κεντρική/Νότια Αμερική Δυτική Ευρώπη, Αυστραλία, Νέα Ζηλανδία, Μέση Ανατολή Ανατολική Ευρώπη, Αφρική Ασία/Ειρηνικός Νεφρική λειτουργία Φυσιολογική λειτουργία ή ήπια διαταραχή Μέτρια ή σοβαρή διαταραχή 188 4,4 176 3,,71 (.5, 1.) 871 5,9 941 6,3 1,2 (.7, 1.49),157 64 1,6 67 4,5 3,81 (.37, 38.77) 2615 4,9 2634 4,1,84 (.65, 1.8),28 1237 5,4 1266 4,5,81 (.57, 1.15) 1442 4,4 1435 3,8,88 (.61, 1.26),761 426 3,8 427 3,7 1,4 (.52, 2.7) 693 5,1 7 5,7 1,14 (.73, 1.8) 33 1, 313 4,2 4,33 (1.25, 15.) 753 6, 755 3,2,51 (.31,.84) 54 6,2 56 3,8,6 (.34, 1.5),74 1886 3,4 1929 2,3,67 (.46,.98),5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 793 8,3 772 8,8 1,7 (.76, 1.5),78 Καλύτερα η αλογλιπτίνη Αναλογία κινδύνου Καλύτερα το εικονικό φάρμακο CI, διάστημα εμπιστοσύνης; MI, έμφραγμα του μυοκαρδίου; PCI, διαδερμική στεφανιαία παρέμβαση; CABG Μεταμοσχευτική παράκαμψη της στεφανιαίας αρτηρίας; CHF, Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια; BMI, Δείκτης μάζας σώματος Zannad F, et al. Lancet, 215; 385:267-276

Οι αναλύσεις των υπο-ομάδων σύμφωνα με τα αρχικά επίπεδα NTpro-BNP δεν έδειξαν σημαντική αλληλεπίδραση με τα πρωτεύοντα και δευτερεύοντα αποτελέσματα και με τις post-hoc εκβάσεις Χαρακτηριστικά Μέσο NT-pro-BNP (pg/ml) Ιστορικό καρδιακής ανεπάρκειας Αλογλιπτίν η N=756 Εικονικό φάρμακο N=745 Δεν υπάρχει ιστορικό καρδιακής ανεπάρκειας Αλογλιπτίν η N=1885 Εικονικό φάρμακο N=187 119,8 111,4 66,1 67,2 25th, 75 th percentile 45.1, 287. 42.9, 284.9 27.4, 145.2 26.9, 138.2 Min, Max 1., 3633. 1., 341. 1., 321. 1., 3879. Εκτεταμένο MACE βάσει του ιστορικού HF Zannad F, et al. Lancet, 215; 385:267-276

Εκβάσεις καρδιακής ανεπάρκειας (%) 25 Αποτελέσματα HF σύμφωνα με τις αρχικές συγκεντρώσεις BNP 2 Composite Endpoint 17,5 19,4 15 1 7,5 6,4 7,6 9,9 1,9 8,5 5 2,1 2,1 1,8 2,3 1,1 1,1 1,1 1,1 1,4 1,4,5,9 Alogliptin (N=656) Placebo (N=652) Alogliptin (N=661) Placebo (N=65) 3,7 3,8 3,7 2,7 Alogliptin (N=628) Placebo (N=676) Alogliptin (N=684) Placebo (N=623) Q1: HR=1.3 95% CI (.48, 2.19) Τα HRs αναφέρονται στο σύνθετο καταληκτικό σημείο. Zannad F, et al. Lancet, 215; 385:267-276 Q2: HR=.8 95% CI (.38, 1.7) Q3: HR=1.16 95% CI (.76, 1.75) Q4: HR=.9 95% CI (.7, 1.16)

Μέσο επίπεδο HbA1c (%) Επίπεδα HbA1c με την πάροδο του χρόνου 1 Αλογλιπτίνη(N=271) Εικονικό φάρμακο(n=2679) 8 6 4 1 3 6 9 12 16 2 24 28 32 36 Τα δεδομένα είναι μέση τιμή ± SD. Εικονικό φάρμακο (n): 2679 2583 Διαφορά μεταξύ των ομάδων αλογλιπτίνης και εικονικού φαρμάκου κατά την τελευταία επίσκεψη:.36%; P<.1 Χρόνος (mo) 247 2299 2135 1932 1647 132 986 593 283 82 Αλογλιπτίνη (n): 27 2613 2495 2332 2157 1952 1693 1349 984 611 271 81 White WB et al. N Engl J Med. 213;369:1327 1335

HbA1c (%) Ασθενείς που πέτυχαν το στόχο του επιπέδου της HbA1c (%) Επίτευξη στόχων HbA1c 1 Ασθενείς με επίπεδο HbA1c <7.% 8 6 4 P<.1 P<.1 P<.1 P<.1 Αλογλιπτίνη(N=271) Εικονικό φάρμακο(n=2679) 2 n=2332 n=2299 n=1952 n=1932 n=984 n=986 n=2648 n=2621 6 12 24 Τελευταία επίσκεψη* Χρόνος (mo) Ασθενείς που πέτυχαν το στόχο του επιπέδου της 1 8 6 4 2 P<.1 Ασθενείς με HbA1c <8.% P<.1 P<.1 P<.1 n=2332 n=2299 n=1952 n=1932 n=984 n=986 n=2648 n=2621 6 12 24 Τελευταία επίσκεψη* Επίσκεψη (mo) * Η τελευταία επίσκεψη περιλαμβάνει όλους τους ασθενείς που είχαν ένα τελικό επίπεδο HbA1c Αλογλιπτίνη(N=271) Εικονικό φάρμακο(n=2679) White WB. Παρουσίαση στη 49η Ετήσια Συνάντηση της Ευρωπαϊκής Ένωσης για τη Μελέτη του Διαβήτη (European Association for the Study of Diabetes (EASD) Σεπτέμβριος 213

Ανεπιθύμητα συμβάντα ειδικού ενδιαφέροντος n (%) Αλογλιπτίνη N=271 Εικονικό φάρμακο N=2679 Τιμή P* Παγκρεατίτιδα, οξεία 12 (,4) 8 (,3),5 Παγκρεατίτιδα, χρόνια 5 (,2) 4 (,1) 1, Κακοήθεια Καρκίνος παγκρέατος Υπογλυκαιμία Βαριά υπογλυκαιμία 55 (2,) 181 (6,7) (.7) 51 (1,9) 173 (6,5) (.3) Αγγειοοίδημα 17 (,6) 13 (,5),58 *Οι τιμές P υπολογίστηκαν με την ακριβή δοκιμασία του Fisher χωρίς προσαρμογή για πολλαπλές συγκρίσεις Υπογλυκαιμία αναφέρθηκε από ερευνητές κέντρου μελέτης. Η βαριά υπογλυκαιμία ορίστηκε ως την περίπτωση όπου απαιτείται βοήθεια *NR= δεν αναφέρθηκε,77 -,74 NR White WB et al. N Engl J Med. 213;369:1327 1335

Μελέτης Κοορτής σε 1.499.65 ασθενείς από τον Καναδά, Ηνωμένες Πολιτείες Αμερικής και Αγγλία δημοσιεύτηκε στις 24 Μαρτίου 216 στο NEJM Δεν εμφανίζεται αυξημένος κίνδυνος νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια για τα αντιδιαβητικά που ανήκουν στις κατηγορίες των DPP-4 & GLP-1

Περίληψη των αποτελεσμάτων (1) Η μελέτη EXAMINE σχεδιάστηκε ώστε να αξιολογήσει την καρδιαγγειακή ασφάλεια της αλογλιπτίνης σε έναν πληθυσμό εξαιρετικά υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου, όπως είναι οι ασθενείς με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο. Η μελέτη ΕΧΑΜΙΝΕ επέτυχε να τεκμηριώσει την καρδιαγγειακή ασφάλεια της αλογλιπτίνης και να καταδείξει ότι η αλογλιπτίνη δεν αυξάνει τον καρδιαγγειακό κίνδυνο σε σχέση με το εικονικό φάρμακο. Η μελέτη επέτυχε να καταδείξει τη μη κατωτερότητα της αλογλιπτίνης ως προς τα πρωτεύοντα μείζονα ανεπιθύμητα καρδιακά συμβάντα (MACE) έναντι του εικονικού φαρμάκου. Η θεραπεία με αλογλιπτίνη δεν αύξησε τον κίνδυνο μείζονος ανεπιθύμητου συμβάματος από το καρδιαγγειακό (MACE), δηλαδή θανάτου καρδιαγγειακής αιτιολογίας, μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου και μη θανατηφόρου εγκεφαλικού επεισοδίου (πρωτεύον σύνθετο καταληκτικό σημείο). Η θεραπεία με αλογλιπτίνη δεν επηρέασε τη συχνότητα θανάτου καρδιαγγειακής αιτιολογίας, του μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου, του μη θανατηφόρου εγκεφαλικού επεισοδίου και της επείγουσας επαναγγείωσης λόγω ασταθούς στηθάγχης (δευτερεύον σύνθετο καταληκτικό σημείο) H θεραπεία με αλογλιπτίνη δεν προκάλεσε στατιστικά σημαντική αύξηση στη νοσηλεία λόγω εμφάνισης καρδιακής ανεπάρκειας. Τα ποσοστά των ασθενών που νοσηλεύτηκαν λόγω εμφάνισης καρδιακής ανεπάρκειας ήταν 3,9% για την αλογλιπτίνη έναντι 3,3% για το εικονικό φάρμακο. Υπήρξε μία αριθμητική διαφορά η οποία όμως δεν ήταν στατιστικά σημαντική, καθώς P =,22. Η αλογλιπτίνη δεν προκαλούσε νέα εμφάνιση καρδιακής ανεπάρκειας ούτε επιδείνωνε τις εκβάσεις σε ασθενείς με προϋπάρχουσα καρδιακή ανεπάρκεια

Περίληψη αποτελεσμάτων (2) Τα συμβάντα παγκρεατίτιδας δεν ήταν συχνά και δεν διέφεραν μεταξύ των ομάδων Δεν υπήρξαν αυξήσεις σε κανέναν τύπο καρκίνου Δεν παρατηρήθηκαν περιπτώσεις καρκίνου του παγκρέατος Παρατηρήθηκαν παρόμοια ποσοστά υπογλυκαιμίας και σοβαρής υπογλυκαιμίας μεταξύ των ομάδων θεραπείας Η σοβαρή υπογλυκαιμία δεν ήταν συχνή και περιοριζόταν σε εκείνους τους ασθενείς που λάμβαναν ινσουλίνη ή σουλφονυλουρίες Παρόμοια ποσοστά αποχώρησης λόγω ανεπιθύμητων συμβάντων παρατηρήθηκαν στην ομάδα της αλογλιπτίνης και του εικονικού φαρμάκου Η μελέτη EXAMINE δεν σχεδιάστηκε για να αξιολογήσει την αποτελεσματικότητα της αλογλιπτίνης και οι δύο ομάδες θεραπείας αναμενόταν να παρουσιάσουν παρόμοια επίπεδα γλυκαιμικού ελέγχου. Ωστόσο, παρατηρήθηκαν σταθερά χαμηλότερα επίπεδα HbA1c κατά τη διάρκεια της μελέτης σε ασθενείς οι οποίοι λάμβαναν αλογλιπτίνη σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου Ένας σημαντικά μεγαλύτερος αριθμός συμμετεχόντων που τυχαιοποιήθηκε στην αλογλιπτίνη πέτυχε τον στόχο της HbA1c

Συμπέρασμα Σε έναν πληθυσμό πολύ υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου με διαβήτη τύπου 2 και πρόσφατο ιστορικό οξέος στεφανιαίου συνδρόμου, η EXAMINE κατέδειξε καρδιαγγειακή ασφάλεια της αλογλιπτίνης και δεν προέκυψαν άλλα σήματα για την ασφάλεια.

Συμπεράσματα Είναι μοναδικά σχεδιασμένο βασισμένο στην τρισδιάστατη δομή της DPP-4 με τέσσερα σημεία σύνδεσης που προσφέρουν υψηλή εκλεκτικότητα στην αναστολή του ενζύμου DPP-4. 123 Έχει ταχεία έναρξη δράσης παρόμοια με μία σουλφονυλουρία στις 4 πρώτες εβδομάδες θεραπείας. 4 Παρέχει καλύτερο γλυκαιμικό έλεγχο στα 2 χρόνια συγκριτικά με μια σουλφονυλουρία 4 Επιδεικνύει ταχεία και διαρκή βελτίωση στη γλυκόζη πλάσματος νηστείας (FPG). 11 Είναι ο αναστολέας DPP-4 με αποδεδειγμένη καρδιαγγειακή ασφάλεια σε ασθενείς με ΣΔτ2 και πρόσφατο Οξύ Στεφανιαίο Σύνδρομο. 14 Επιδεικνύει σημαντικά χαμηλότερη επίπτωση υπογλυκαιμίας συγκριτικά με μια σουλφονυλουρία. 16 Επιδεικνύει ευνοϊκή επίδραση στο σωματικό βάρος. 15 Επιδεικνύει σημαντική μείωση στα τριγλυκερίδια. 15 Δεν εμφανίζει αλληλεπιδράσεις και είναι κατάλληλο για ασθενείς που λαμβάνουν πολλά φάρμακα. 17 Είναι κατάλληλο για νεφροπαθείς, ηπατοπαθείς και ηλικιωμένους. 17

ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ ΠΟΛΥ