ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΙΩΑΝΝΙΝΩΝ ΑΝΟΙΚΤΑ ΑΚΑΔΗΜΑΪΚΑ ΜΑΘΗΜΑΤΑ Παθοφυσιολογία Ι Ανοσολογία - Ρευματολογία Υπεύθυνος μαθήματος: Καθηγητής Παθολογίας/Ρευματολογίας, Αλέξανδρος Α. Δρόσος
Άδειες Χρήσης Το παρόν εκπαιδευτικό υλικό υπόκειται σε άδειες χρήσης Creative Commons. Για εκπαιδευτικό υλικό, όπως εικόνες, που υπόκειται σε άλλου τύπου άδειας χρήσης, η άδεια χρήσης αναφέρεται ρητώς.
Ανοσολογική ανοχή Οι μηχανισμοί ανοχής είναι απαραίτητοι γιατί το ανοσολογικό σύστημα τυχαία δημιουργεί υποδοχείς, μερικοί μπορεί να είναι δραστικοί έναντι «ίδιων» στοιχείων. Η ανοχή προλαμβάνει τυχόν καταστροφική αντιδραστικότητα έναντι «ίδιων» στοιχείων Η διάκριση «ίδιου» από ξένο εξαρτάται: από δομή μορίου, το στάδιο διαφοροποίησης που τα λεμφοκύτταρα αντιμετωπίζουν για πρώτη φορά τους επιτόπους, τη θέση που γίνεται αυτό, τη φύση των κυττάρων που παρουσιάζουν επιτόπους και τον αριθμό των λεμφοκυττάρων που απαντούν σε επιτόπους
Τρόποι παρεμπόδισης των λεμφοκυττάρων να αντιδράσουν με «ίδια» αντιγόνα Τ λεμφοκύτταρα κυκλοφορίας αγνοούν «ίδια» αντιγόνα όταν αυτά βρίσκονται σε ιστούς αποκλεισμένους Καταστολή απάντησης όταν το αντιγόνο παρουσιάζεται σε «προνομιούχα» θέση Ανοσοδραστικά Τ λεμφοκύτταρα έναντι «ίδιων» στοιχείων μπορεί να εξαλειφθούν σε διάφορα στάδια ανάπτυξης ή Να καταστούν ανίκανα να απαντήσουν: ανεργικά Ανοχή σε «ίδια» Ag διατηρείται με ανοσορρύθμιση
Πορεία ανοσοδραστικών λεμφοκυττάρων Η τύχη των ανοσοδραστικών Τ λεμφοκυττάρων έναντι «ίδιων» στοιχείων εξαρτάται από: Το στάδιο ωριμότητας των κυττάρων Τη συγγένεια του υποδοχέα τους για τα «ίδια» Ag Τη φύση του Ag Τη συγκέντρωσή του Την ιστική του κατανομή Το βαθμό έκφρασής του
Κεντρική ανοχή σε ίδια αντιγόνα Η κεντρική ανοχή σε «ίδια» αντιγόνα (αυτοαντιγόνα) καταλήγει σε εξάλειψη Τ κυττάρων που εκφράζουν αντιγονοειδικούς υποδοχείς με υψηλή συγγένεια σύνδεσης για «ίδια» αντιγόνα εντός του θύμου. Χαμηλής συγγένειας αντιδραστικά για «ίδια» στοιχεία Τ κύτταρα και κύτταρα με υποδοχείς για αντιγόνα που δεν αντιπροσωπεύονται εντός του θύμου ωριμάζουν και εισέρχονται στον πληθυσμό των Τ κυττάρων που βρίσκονται περιφερικά Κεντρική ανοχή στη διάρκεια ανάπτυξής τους στο θύμο
Εξέλιξη Τ κυττάρων στο θύμο 1ο στάδιο: CD4 -, CD8 - T κύτταρα 2ο στάδιο: CD4 +, CD8 + T κύτταρα, επίπεδα αβtcr Θετική επιλογή όταν αλληλεπιδρούν με μέτρια συγγένεια με μόρια MHC τάξεως Ι ή ΙΙ στο φλοιώδες επιθήλιο του θύμου Θετική επιλογή: CD4 + ή CD8 + T κύτταρα (95% πεθαίνουν με απόπτωση) Αρνητική επιλογή: κύτταρα που αλληλεπιδρούν με «ίδια» πεπτίδια + MHC εξαλείφονται
Επιλογή CD4 ή CD8 μορίου Θεωρίες Τυχαία Αναγνώριση και ταυτόχρονη δέσμευση των MHC II με TCR και CD4 μόριο οδηγεί σε απενεργοποίηση έκφρασης CD8. Ρόλος του ενδοκυττάριου σήματος που μεταδίδεται από την ενδοκυττάρια αλληλουχία του CD4 και οδηγεί σε επιλεκτική δέσμευση προς την CD4 κυτταρική σειρά
Σημεία ελέγχου της ανάπτυξης κεντρικής ανοχής των Τ κυττάρων Μόνο τα κύτταρα που ανασυνδυάζουν τη β αλυσίδα ωριμάζουν από διπλά αρνητικά σε διπλά θετικά κύτταρα Τα κύτταρα που εκφράζουν το αβ σύμπλεγμα πρέπει να αλληλεπιδράσουν με MHC μόρια για να επιβιώσουν Τα κύτταρα κατευθύνονται προς την έκφραση του CD4 + ή του CD8 + και γίνονται μονά θετικά Τα κύτταρα που αλληλεπιδρούν ισχυρά με MHC μόρια και το αντιγόνο εξαλείφονται στο θύμο
Περιφερική ή μετα-θυμική ανοχή σε «ίδια» αντιγόνα Κάποια αυτοαντιδραστικά Τ κύτταρα διαφεύγουν την κεντρική ανοχή Αυτό συμβαίνει γιατί πολλά αντιγόνα είτε δεν είναι παρόντα είτε είναι παρόντα σε ανεπαρκή επίπεδα ώστε να επάγουν ανοχή στο θύμο
Τρόποι που επιτυγχάνεται περιφερική ανοχή Τα αυτοδραστικά Τ κύτταρα αγνοούν «ίδια» αντιγόνα όταν αυτά είναι απομονωμένα: π.χ. λόγω φυσικών ή ανοσολογικών φραγμών ή έλλειψης παρουσίασης από λειτουργικά APC Η απάντηση των αυτοδραστικών κυττάρων προς τα «ίδια» αντιγόνα μπορεί να κατασταλεί αν αυτά βρίσκονται σε «προνομιούχες» θέσεις (π.χ. εγκέφαλος, πρόσθιος θάλαμος, όρχεις). Γίνεται με απόπτωση ή έκκριση κυτταροκινών Τα κύτταρα με υψηλή συγγένεια για το αντιγόνο πεθαίνουν με απόπτωση ή Παθαίνουν ανεργία Ανοχή διατηρείται με ανοσορρύθμιση. Τα CD25 + Τ κύτταρα δρουν ρυθμιστικά. Υπάρχουν CD8 + Τ κύτταρα κατασταλτικά
Ανοχή των Β κυττάρων σε «ίδια» αντιγόνα Αυτοδραστικά Β κύτταρα εξαλείφονται ή μένουν ανεργικά Β κύτταρα με BCR με υψηλή δεσμευτική ικανότητα για «ίδια» αντιγόνα θα εξαλειφθούν στο μυελό. Εξάλειψη και σε περιφερικά λεμφικά όργανα
Σημεία ελέγχου των Β κυττάρων Η επιτυχής έκφραση του CD79 α και β στα προ-β κύτταρα Ο επιτυχής ανασυνδυασμός στη βαριά αλυσίδα των προ-β κυττάρων Ο επιτυχής ανασυνδυασμός στην ελαφρά αλυσίδα και στη δημιουργία του υποδοχέα Αν και τα ανώριμα Β κύτταρα μπορεί να εξαλειφθούν ανάλογα με την αλληλεπίδραση με «ίδια» αντιγόνα, ωστόσο, μερικά μπορεί να «τυπώσουν» τον υποδοχέα τους προχωρώντας στην ανάπτυξη. Αυτά εξαλείφονται με απόπτωση
Εξάλειψη Β κυττάρων σε περιφερικά λεμφικά όργανα Τα σχετικά ανώριμα Β κύτταρα από το μυελό περνούν στο σπλήνα. Εκεί, εξαλείφονται τα μη επιθυμητά Β κύτταρα μέσω: Ανεργίας Παρεμπόδισης της μετανάστευσης σε λεμφοζίδια Β κυττάρων Κυτταρικό θάνατο
Ανοχή προκαλούμενη τεχνητά in vitro (Ι) Ανοχή μπορεί να επιτευχθεί με την εισαγωγή αλλογενών κυττάρων σε ξενιστές που δεν είναι ανοσοεπαρκείς (π.χ. νεογνά ή ενήλικες) μετά από κατασταλτική θεραπεία, π.χ. ακτινοβολία, φάρμακα, αντιλεμφοκυτταρικά Ab κλπ Για τη διατήρηση της ανοχής πρέπει να υπάρχει ένα είδος χιμαιρισμού δηλαδή συνύπαρξη κυττάρων από γενετικά διαφορετικά άτομα Τα αντισώματα έναντι συνδιεγερτικών μορίων ή μορίων πλησίον του υποδοχέα (π.χ. CD4 ή CD8) επάγουν ανοχή σε μεταμοσχευθέντες ιστούς
Ανοχή προκαλούμενη τεχνητά in vitro (ΙΙ) Η pos χορήγηση Ag επάγει ανοχή μέσω ποικίλων μηχανισμών δόσεις Ag προκαλούν ανεργία ή εξάλειψη δόσεις επάγουν τη λειτουργία Τ κυττάρων που στηρίζουν την παραγωγή IgA. Αυτά παράγουν κυτταροκίνες που καταστέλλουν την ΤΗ1 απάντηση παρέχοντας ανοχή όχι μόνο στο αντιγόνο αλλά και σε ένα δεύτερο που σχετίζεται με το πρώτο (bystander suppression) Ο εκτενής πολλαπλασιασμός κλώνου μετά από επαναλαμβανόμενο αντιγονικό ερεθισμό οδηγεί σε εξάντληση και ανοχή για Τ κύτταρα Οι αντιιδιοτυπικές απαντήσεις συνδέονται με ανοχή (παροδική)
Τέλος Ενότητας
Χρηματοδότηση Το παρόν εκπαιδευτικό υλικό έχει αναπτυχθεί στα πλαίσια του εκπαιδευτικού έργου του διδάσκοντα. Το έργο «Ανοικτά Ακαδημαϊκά Μαθήματα στο Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων» έχει χρηματοδοτήσει μόνο τη αναδιαμόρφωση του εκπαιδευτικού υλικού. Το έργο υλοποιείται στο πλαίσιο του Επιχειρησιακού Προγράμματος «Εκπαίδευση και Δια Βίου Μάθηση» και συγχρηματοδοτείται από την Ευρωπαϊκή Ένωση (Ευρωπαϊκό Κοινωνικό Ταμείο) και από εθνικούς πόρους.
Σημειώματα
Σημείωμα Ιστορικού Εκδόσεων Έργου Το παρόν έργο αποτελεί την έκδοση 1.0. Έχουν προηγηθεί οι κάτωθι εκδόσεις: Έκδοση 1.0 διαθέσιμη εδώ. http://ecourse.uoi.gr/course/view.php?id=1059.
Σημείωμα Αναφοράς Copyright Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων, Διδάσκοντες: Βούλγαρη Παρασκευή, Γουδέβενος Ιωάννης, Δαλαβάγκα Γιοβάννα, Δρόσος Αλέξανδρος, Ελισάφ Μωυσής, Καράσσα Φωτεινή, Κατσούρας Χρήστος, Κοραντζόπουλος Παναγιώτης, Κουλούρας Βασίλειος, Κωλέττης Θεόφιλος, Κωνσταντινίδης Αθανάσιος, Λιάμης Γεώργιος, Λυμπερόπουλος Ευάγγελος, Μηλιώνης Χαράλαμπος, Μιχάλης Λάμπρος, Νάκα Αικατερίνη, Νάκος Γεώργιος, Τσιμιχόδημος Βασίλης. Υπεύθυνος μαθήματος: Αλέξανδρος Α. Δρόσος, Καθηγητής Παθολογίας/Ρευματολογίας «Παθοφυσιολογία Ι. Ανοσολογία - Ρευματολογία». Έκδοση: 1.0. Ιωάννινα 2014. Διαθέσιμο από τη δικτυακή διεύθυνση: http://ecourse.uoi.gr/course/view.php?id=1059.
Σημείωμα Αδειοδότησης Το παρόν υλικό διατίθεται με τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Αναφορά Δημιουργού - Παρόμοια Διανομή, Διεθνής Έκδοση 4.0 [1] ή μεταγενέστερη. [1] https://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0/.