Θεραπεία δυσλιπιδαιµίας πέραν των στατινών. ΙΩΑΝΝΗΣ Ν. ΣΚΟΥΜΑΣ

Θεραπεία δυσλιπιδαιµίας πέραν των στατινών. ΙΩΑΝΝΗΣ Ν. ΣΚΟΥΜΑΣ ΚΑΡΔΙΟΛΟΓΟΣ. ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ. ΥΠΕΥΘΥΝΟΣ ΜΟΝΑΔΑΣ ΛΙΠΙΔΙΩΝ A ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΗΣ ΚΑΡΔΙΟΛΟΓΙΚΗΣ ΚΛΙΝΙΚΗΣ ΙΠΠΟΚΡΑΤΕΙΟ Γ.Ν.Α.

Δήλωση σύγκρουσης συµφερόντων Τιµητική αµοιβή σε προσκεκληµένες οµιλίες και συµµετοχή σε κλινικές µελέτες. MSD, AMGEN,SANOFI

Trial Name Trial type Drug Used Reduction in CHD Events (%) 4S LIRID CARE HPS WOSCOPS AFCAPS/TEXCAPS ASCOT CARDS Secondary prevention With high LDL-C Secondary prevention With average LDL-C Secondary prevention With average LDL-C Primary and secontary Prevention in high risk Primary prevention With high LDL-C Primary prevention With low LDL-C Primary prevention in hypertention Primary prevention in Type 2 diabetes Simvastatin 34 Pravastatin 24 Pravastatin 24 Simvastatin 25 Pravastatin 31 Lovastatin 25 Atorvastatin 36 Atorvastatin 37 CHD events reduction in intervention trials with statins

Στατίνες : ανοχή και επίτευξη στόχων -16-53% των ασθενών υπό στατίνη δεν επιτυγχάνουν τον στόχο. Int J. Cardiol 2010; 140: 226-35 EUROASPIRE III. Eur. J. Cardiovasc Prev Rehabil 2009; 16: 121-37 -79% pts µε FH υπό στατίνη δεν επιτυγχάνουν τον στόχο (Netherlands) Atheroscl. 2010;209:189-94 -10-20% των ασθενών δεν ανέχονται τις στατίνες. (µεγάλες δόσεις) Primo Study. Cardiov Drugs Ther.2005; 19: 403-414

Ανάγκη για περαιτέρω µείωση του υπολειποµένου κινδύνου

Θεραπεία τροποποίησης της HDL Αναστολή CETP PPAR-α,δ, γ αγωνισταί RVX-208 από του στόµατος,αυξάνει την σύνθεση της από ΑΙ Ανακατασκευασµένη HDL ( CSL-111, CSL-112) Apo A1 Milano HDL µιµητικά πεπτίδια ( d4f) (δραστικά στους ποντικούς,όχι διαθέσιµα σε ανθρώπους) Apo A1 µιµητικό πεπτίδιο (ATI-5261) Apo A1 µε φωσφολιπίδια φορτωµένη HDL (CER-001) Πλασµαφαίρεση HDL, αποµάκρυσνη λιπιδίων,και επαναχoρήγηση. LXR αγωνισταί Αναβάθµιση ABC A1, ABC G1 µεταφορέων LCAT δραστικότητος Wierzbicki AS : Int Clin Pract 1012;66;3:270-280

The lower the LDL-C achieved, the lower the risk of CV events TNT 1,a Rate of major CV events JUPITER 2,b Time to occurrence of major CV events PROVE-IT 3,c Hazard ratio of primary endpoint % of Patients With Major CV Events 14 12 10 8 6 4 2 0 <64 P<0.0001* 77 <90 64 <77 *P value for trend across LDL-C 90 <106 LDL-C (mg/dl) 106 Cumulative Incidence 0.08 0.06 0.04 0.02 0.00 Placebo LDL-C >50 rosuvastatin LDL-C <50 rosuvastatin P for trend <0.0001 0 1 2 3 4 Follow-up (Years) CV events and all cause mortality : LDL-C <50 mg/dl vs > 50 mg/dl Achieved LDL-C (mg/dl) >80 100 >60 80 >40 60 40 Referent 0.80 (0.59, 1.07) 0.67 (0.50, 0.92) 0.61 (0.40, 0.91) 0 1 2 Lower Better Higher Better Cholesterol Treatmetn Trialists Collaboration (2010) Pts from statin trials ( 1000 pts and 2yrs duration), follow up 4,9 yrs, statin/more intensive vs placebo/less intensive 1mmol/L of LDL-C reduction: 22% Major CVD events 10% all cause mortality 2-3 mmol/l LDL-C κινδύνου 40-50% 1. 2. LaRosa JC, et al. J Am Coll Cardiol 2007;100:747 52. Hsia J, et al. J Am Coll Cardiol 2011;57:1666 75. 3. Wiviott SD, et al. J Am Coll Cardiol 2005;46:1411 6 4. CTT Collaboration. Lancet 2010; 376: 1670 81

IMPROVE-IT: Πρωταρχικό Τελικό σηµείο N: 14.144, 10 µέρες µετά ACS., LDL-C 50-125 η 50-100 µε υπολιπιδαιµική αγωγή Cardiovascular death, MI, documented unstable angina requiring rehospitalization, coronary revascularization ( 30 days), or stroke HR 0.936 CI (0.887, 0.988) p=0.016 RRR = 6,5% Simva 34.7% 2742 events EZ/Simva 32.7% 2572 events NNT= 50 ARR = 2% LDL-C 69.9 53.2-16.7 7-year event rates http://my.americanheart.org/idc/groups/ahamah-public/@wcm/@sop/@scon/documents/downloadable/ ucm_469669.pdf

Δραστικότητα LDL-R Κυρίαρχος παράγων που κανονίζει την συγκέντρωση της LDL-C στο πλάσµα.

Τι είναι η PCSK9? Η Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 ή PCSK9 είναι µία φυσικά παραγόµενη πρωτείνη που συντίθεται στο ηπατοκύτταρο 1,2 Επίσης βρίσκεται και σε άλλα όργανα όπως έντερο, ΚΝΣ και νεφρός 1,2 Σύντοµη παραµονή στο πλάσµα(<10 min); Αφαίρεση από το πλάσµα βασικά µέσω του LDLR 1,2 Η PCSK9 έχει ρόλο κλειδί στη ρύθµιση των υποδοχέων της LDL-C στην επιφάνεια του ηπατοκυττάρου και στον καθορισµό των επίπεδων της LDL χοληστερόλης που κυκλοφορεί στο πλάσµα Ο Seidah NG et al το 2003 ανακάλυψαν στο χρωµατόσωµα 1p 32.3 το γονίδιο τηs PCSK9 Seidah NG et al,: Proc Natl Acad Sci U S A. 2003;100:928 933 10 # Έχουν βρεθεί µεταλλάξεις loss- of function και gain- of function 1. Abifadel M, et al. Nat Genet. 2003;34:154-156. 2. Lagace TA, et al. J Clin Invest. 2006;116:2995-3005.

2005: Αιτιολογική σχέση µεταξύ loss- of function µεταλλάξεων του PCSK9 και χαµηλής LDL-C, µεταξύ 2% των Αφροαµερικανών. Cohen J et al. Nat. Genet. 2005;37:161-165 Οι µεταλλάξεις loss- of function (Y142X και G679X) του PCSK9 στους αφροαµερικανούς,σχετίζονται µε µείωση δραστικότητας του PCSK9, LDL-C κατά 28% και µείωση ΣΝ κατά 88%. Η µετάλλαξη R46L στους λευκούς σχετίζεται µε LDL-C κατά 15% και µείωση ΣΝ κατά 47%. Cohen J et al. N. Engl. J. Med. 2006; 354:1264-72

LDL-R : διάρκεια ζωής 30 ώρες. 150 φορές λαµβάνει χώρα η διαδικασία να βάλει στο ηπατικό κύτταρο την προσλαµβανόµενη LDL-C και να βγεί πάλι στην επιφάνεια του κυττάρου. ( χρόνος όλης της διαδικασίας 12 λεπτά )

PCSK9 και οµοιόσταση χοληστερόλης. Η χορήγηση στατινών µέσω της αναστολής της ενδοκυττάριας σύνθεσης χοληστερόλης,προκαλούν την αύξηση των επιπέδων PCSK9. Η άυξηση αυτών προκαλεί µείωση των LDL-R µε αποτέλεσµα την µείωση της δραστικότητας των στατινών. Έτσι µπορεί τουλάχιστον εν µέρει να εξηγηθεί γιατί η µεγαλύτερη µείωση της LDL-C επιτυγχάνεται µε την αρχική δόση των στατινών και ο διπλασιασµός της δόσης των επιφέρει µόνο µικρή µικρή επιπλέον µείωση της LDL-C. J. Am Heart Assoc. 2013;2:e 000028 SREBP: sterol regulatory element binding protein. Ο Seidah NG et al το 2003 ανακάλυψαν χρωµατόσωµα 1p 32.3 το γονίδιο τηs PCSK9 στο Seidah NG et al,: Proc Natl Acad Sci U S A. 2003;100:928 933.

Επισκόπηση των θεραπειών που στοχεύον την δράση της PCSK9 1-7 Εταιρεία Φάρµακο Παράγοντας Ένδειξη Φάση Inhibition of PCSK9 binding to LDL-R Sanofi/Regeneron Alirocumab Πλήρως ανθρώπινο mab Υπερχοληστερολαιµία Έγκριση ΕΜΑ Amgen Evolocumab Πλήρως ανθρώπινο mab Υπερχοληστερολαιµία Έγκριση EMA Pfizer/Rinat Neuroscience Bococizumab mab Υπερχοληστερολαιµία 3 Novartis LGT209 mab Υπερχοληστερολαιµία 2 Roche/ Genentech RG7652 mab Υπερχοληστερολαιµία 2 Eli-Lilly LY3015014 mab Υπερχοληστερολαιµία 2 PCSK9 protein binding fragment BMS/Adnexus BMS-962476 Adnexins Υπερχοληστερολαιµία 1 Inhibition of PCSK9 synthesis (gene silencing) Alnylam ALN-PCS02 sirna oligonucleotides Υπερχοληστερολαιµία 2 Idera TBD Antisense oligonucleotide Υπερχοληστερολαιµία Προκλινική Inhibition of PCSK9 autocatalytic processing Seometrix SX-PCK9 Small peptide mimetic Υπερχοληστερολαιµία Προκλινική Shifa Biomedical TBD Small molecule Μεταβολικές διαταραχές Προκλινική Cadila Healthcare TBD Small molecule Προκλινική 1. Rhainds D, et al. Clin Lipidol 2012;7:621 40. 2. Lambert G, et al. J Lipid Res. 2012;53:2515 24. 3. Clinicaltrials.gov. RUTHERFORD-2, NCT01763918. 4. Clinicaltrials.gov. SPIRE-HR, NCT01968954. 5. Nature Reviews: Drug Discovery. Selected PCSK9-targeted agents in development. Available at: http://www.nature.com/nrd/journal/v11/n5/fig_tab/nrd3699_t5.html. Accessed Feb 2015. 6. Clinicaltrials.gov. LY3015014, NCT01890967. 7. Stein EA, Swergold GR. Curr Atheroscler Rep. 2013:15:310. mab = µονοκλωνικό αντίσωµα, sirna = σύντοµης παρεµβολής RNA. 14 Gene silencing,στοχεύει την λειτουργία του PCSK9 τόσο ενδο όσο και εξωκκυτταρίως,ενώ τα µιµητικά πεπτίδια κ τα µονοκλονικά αντισώµατα αποκλειστικά στοχεύουν στο εξωκυττάριο PCSK9 και στην εξωκυττάρια δράση του

Το πρόγραµµα ανάπτυξης των mabs κατά της PCSK 9 περιέλαβε αρκετές χιλιάδες άτοµα µε : - υψηλό και πολύ υψηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο - ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιµία - δυσανεξία στις στατίνες - οµόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιµία ( evolocumab) Alirocumab:(praluent) OYSSEY, ODYSEY LONG TERM, ODYSSEY COMBO II, ODYSSEY FH I, FH II. Evolocumab:(repatha) DESCARTES, RUTHERFORD-2 (HeFH), TESLA(HoFH), OSLER, MEDEL, LAPLACE 2 FOURIER Evolocumab 70 mg/dl ( 1.8 mmol/l) 27,564 Feb 2018 ODYSSEY Outcomes Alirocumab 70 mg/dl ( 1.8 mmol/l) 18,000 Dec 2017 ClinicalTrials.gov. available at: http://clinicaltrials.gov. Accessed August 2015

Οι περισσότεροι ασθενείς µε hefh που έλαβαν alirocumab µαζί µε βασική στατίνη ± άλλη LLT πέτυχαν τους στόχους της χοληστερόλης LDL Ποσοστό ασθενών που πέτυχαν το στόχο της LDL-C την Εβδοµάδα 24 72,2 FH I 81,4 FH II Alirocumab % των ασθενών Εικονικό φάρµακο 2,4 11,3 16 P<0,0001 Πολύ υψηλός κίνδυνος: <1.81 mmol/l (70 mg/dl), Υψηλός κίνδυνος: <2.59 mmol/l (100 mg/dl). LLT = θεραπεία για τη µείωση των λιπιδίων. Ανάλυση του πληθυσµού µε πρόθεση για θεραπεία (ITT) Kastelein et al. Eur Heart J 2015 Sep 1. [Epub ahead of print]

TESLA PART B STUDY: Προοπτική,διπλή τυφλή µε εικονικό φάρµακο,φάσης 3. Τυχαιοποιήθηκαν 49 pts HoFH υπό υπολιπιδαιµική αγωγή για διάστηηµα >4 εβδοµάδες που δεν ήταν σε LDL αφαίρεση, σε ποσοστό 2: 1 σε evolocumab 420 mg QM και placebo για 12 εβδοµάδες και έλέγθηκε η µεταβολή της LDL-C στις 12 εβδοµάδες. Evolocumab : LDL-C : 30,9% (p 0,001) στις 12 εβδοµάδες Μείωση LDL-C :διπλή µετάλλαξη µε ελειµµατικούς υποδοχείς > µία εκ των δύο µεταλλάξεων χωρίς έκφραση υποδοχέων. Αντίθετα το Evolocumab δεν είχε επίδραση στους ασθενείς µε negative/negative µετάλλαξη.( Η LDL-C αυξήθηκε κατά 10% σε σχέση µε την αρχή) Δεν παρατηρήθηκαν σηµαντικές παρενέργειες. Δεν αναπτύχθηκαν anti-evolocumab αντισώµατα Change in UC LDL-C, n mean (SE), % LDL receptor mutation status All patients 34-17 (5) One or both alleles defective 12-26 (6) Unclassified 18-18 (6) Negative/negative 4 10 (13) Other gene mutations ApoB 1-48 Double heterozygous (PCSK9 GoF and LDL receptor negative mutation) 2-80 (10) Autosomal recessive hypercholesterolemia 2-10 (8)

The GAUSS-3 Trial B: Key Primary and Secondary Outcomes Ezetimibe (n=73) Co-Primary Primary Endpoints Evolocumab 420mg/µήνα (n=145) Phase P value LDL-C (week 24) -16.7% -52.8% <.001 LDL-C (mean weeks 22 and 24) -16.7% -54.5% <.001 Selected Secondary Endpoints (Week 24) Lipoprotein (a) +0.2% -21.1% <.001 HDL-C +2.9% +7.4%.008 Triglycerides -1.1% -2.9% NS Other secondary endpoints: Changes in total cholesterol, non-hdl-c, Apo B, total cholesterol/hdl-c ratio, Apo B/Apo A1 ratio, significant (P<.001)

OSLER Program MONO- THERAPY HYPERCHOL ON A STATIN STATIN- INTOL HETEROZYG FAM HYPERCHOL OTHER Phase 2 trials MENDEL-1 (n=406) LAPLACE-TIMI 57 (n=629) GAUSS-1 (n=157) RUTHERFORD-1 (n=167) YUKAWA-1 (n=307) Phase 3 trials MENDEL-2 (n=614) LAPLACE-2 (n=1896) GAUSS-2 (n=307) RUTHERFORD-2 (n=329) DESCARTES (n=901) THOMAS-1 (n=149) THOMAS-2 (n=164) 4465 patients (74%) elected to enroll into OSLER extension study program 1324 from Ph2 trials into OSLER-1 3141 from Ph3 trials into OSLER-2 Eligible if medically stable and on study drug Randomized 2:1 Irrespective of treatment assignment in parent study Evolocumab plus standard of care (n=2976) Standard of care alone (n=1489) Presented at American College of Cardiology 64 th Annual Scientific Session Late-Breaking Clinical Trial March 15, 2015 Median follow-up of 11.1 months (IQR 11.0-12.8) 7% discontinued evolocumab early 96% completed follow-up Trial Sponsor: Amgen

LDL Cholesterol Standard of care alone Median LDL-C (mg/dl) 61% reduction (95%CI 59-63%), P<0.0001 Absolute reduction: 73 mg/dl (95%CI 71-76%) Evolocumab plus standard of care (Parent study) (OSLER) N=4465 N=1258 N=4259 N=4204 N=1243 N=3727

Other Lipid Parameters 52% in Non-HDL-C 47% in ApoB 26% in Lp(a) Change from Baseline (%) 10 0-10 -20-30 -40-50 5.9 P<0.001-46.1 Change from Baseline (%) 10 0-10 -20-30 -40-50 5.5 P<0.001-41.7 Change from Baseline (%) 5 0-5 -10-15 -20-25 -30 0.0 P<0.001-25.5 13% in Triglycerides 7% in HDL-C 4% in ApoA1 Change from Baseline (%) 10 5 0-5 -10 3.5 P<0.001-9.1 Change from Baseline (%) 10 8 6 4 2 1.7 P<0.001 8.7 Change from Baseline (%) 8 7 6 5 4 3 2 1 P<0.001 2.6 6.8-15 0 0 Week 12 data; values are means except for TG and Lp(a) which are medians Standard of care alone Evolocumab plus standard of care

Cardiovascular Outcomes 3 Composite Endpoint: Death, MI, UA hosp, coronary revasc, stroke, TIA, or CHF hosp all CV events: 31/1489 Cumulative Incidence (%) 2 1 HR 0.47 95% CI 0.28-0.78 P=0.003 Standard of care alone (N=1489) 2.18% all CV events: 29/2976 0.95% 0 Evolocumab plus standard of care (N=2976) 0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 365 Days since Randomization

Safety Adverse events (%) Evolocumab + stnd of care (N=2976) Standard of care alone (N=1489) Any 69.2 64.8 Serious 7.5 7.5 Leading to discontinuation of evolocumab 2.4 n/a Injection-site reactions 4.3 n/a Muscle-related 6.4 6.0 Neurocognitive 0.9 0.3 Laboratory results (%) ALT or AST >3 ULN 1.0 1.2 Creatine kinase >5 ULN 0.6 1.2 νευρογνωσιακές διαταραχές :Alirocumab: 1,2% vs placebo: 0,5% (ODYSSEY LONG TERM N Engl J Med. 2015;372(16):1489 99.)

Ο Navarese et al : µετανάλυση 24 RCT και 10.195 pts 17 <6 µηνών, 2 6-12 µήνες, 4 > του έτους,και µία 104 εβδοµάδες, 2έτη κ 2 εβδοµάδες ( όχι η OSLER) 12 µε FH pts, 9 όχι FH, 2 µε µη ανοχή στατινών, 1 µε µικτή και µη FH Navarese EP et al: Ann Intern Med 2015;163:40-51

Navarese EP et al: Ann Intern Med 2015;163:40-51

Lipid lowering efficacy of PCSK 9 Inhibitor Evolocumab in patients with type 2 DM : a meta-analysis Lancet Diabetes Endocrinol. 2016;4:403-10

PCSK9 Inhibitors. Alirocumab was approved by the FDA on July 24, 2015 EMA :July 24, 2015 75 mg subcutaneously Q2W and may be increased to 150mg Evolocumab was approved by FDA on August 27, 2015. EMA: July 21, 2015 140 mg subcutaneously Q2W or 420 mg QM ( HoFH or 420 mg Q2W). Am Health Drug Benefits. 2015;8(8):436-442

Θεραπευτικές ενδείξεις: Τα evolocumab alirocumab ενδείκνυnται σε ενήλικες µε πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιµία (ετερόζυγη οικογενή και µη οικογενή) ή µεικτή δυσλιπιδαιµία, ως συµπληρωµατική θεραπεία στη δίαιτα: σε συνδυασµό µε µία στατίνη ή στατίνη και άλλες υπολιπιδαιµικές θεραπείες σε ασθενείς που δεν µπορούν να επιτύχουν το στόχο για την LDL-C µε την µέγιστη ανεκτή δόση µίας στατίνης ή µόνα τους ή σε συνδυασµό µε άλλες υπολιπιδαιµικές θεραπείες σε ασθενείς, οι οποίοι έχουν δυσανεξία στις στατίνες ή στους οποίους η χρήση στατίνης αντενδείκνυται. Οµόζυγος οικογενής υπερχοληστερολαιµία Το evolocumab ενδείκνυται σε ενήλικες και εφήβους ηλικίας 12 ετών και άνω µε οµόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιµία σε συνδυασµό µε άλλες υπολιπιδαιµικές θεραπείες. Η επίδραση των Μονοκλονικών αντισωµάτων κατά της PCSK 9 στην καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνησιµότητα δεν έχει ακόµα προσδιοριστεί.

ACC :Συµφωνία Ειδικών J.A.C.C.

MTP Inhibitors (Microsomal triglyceride transfer protein): Lomitapide (Juxtapid) 24/12/2012 FDA : HoFH. Tabl Lomitapide 5 mg - 60 mg σαν επιπρόσθετη αγωγή σε δίαιτα + υπολιπιδαιµική αγωγή η LDL- αφαίρεση, για µείωση LDL-C, TC, Apo B, non-hdl-c ( Καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνητότητα : δεν έχει αποδειχθεί η δράση του φαρµάκου Παιδιά : µη τεκµηριωµένη ασφάλεια) Mipomersen: 29/1/2013 έγκριση από FDA για HoFH, άπαξ εβδοµαδιαίως υποδόρια, ως επιπρόσθετη αγωγή σε άλλη φαρµακευτική και διαιτητική αγωγή.

Φαίνεται ότι τα mabs κατά του PCSK9, εφ όσον βέβαια οι δύο µελέτες, Fourier και Odyssey outcomes αποδείξουν την µείωση της καρδιαγγειακής θνητότητας, θα αποτελέσουν την δεύτερη επανάσταση στην θεραπεία των λιπιδίων µετά αυτή των στατινών. ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ