Αλαζηνιή ηεο PCSK-9. Σε πνηνύο αζζελείο είλαη αλαγθαία. ΙΩΑΝΝΗΣ Ν. ΣΚΟΥΜΑΣ

Transcript

1 Αλαζηνιή ηεο PCSK-9. Σε πνηνύο αζζελείο είλαη αλαγθαία. ΙΩΑΝΝΗΣ Ν. ΣΚΟΥΜΑΣ ΚΑΡΓΙΟΛΟΓΟ. ΓΙΔΤΘΤΝΣΗ. ΤΠΔΤΘΤΝΟ ΜΟΝΑΓΑ ΛΙΠΙΓΙΩΝ A ΠΑΝΔΠΙΣΗΜΙΑΚΗ ΚΑΡΓΙΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΙΠΠΟΚΡΑΣΔΙΟ Γ.Ν.Α.

2 Γήισζε ζύγθξνπζεο ζπκθεξόλησλ Σηκεηηθή ακνηβή ζε πξνζθεθιεκέλεο νκηιίεο θαη ζπκκεηνρή ζε θιηληθέο κειέηεο. MSD, AMGEN,SANOFI

3 Non HDL-C= LDL-C+30 mg/dl (VLDL-C) Δεπηεξεύσλ ζηόρνο όηαλ: TGL > 200mg/dl

4 Friedewald s Formula: TC= LDL-C + VLDL-C + HDL-C Non HDL-C ( LDL-C+VLDL-C)= TC- HDL-C Non HDL-C= LDL-C+30 mg/dl (VLDL-C) Δεπηεξεύσλ ζηόρνο όηαλ: TGL > 200mg/dl

5 Οκάδεο αζζελώλ (4) πνπ σθεινύληαη από ηελ ρξήζε ζηαηηλώλ 1. Άηνκα κε εθδεισκέλε ASCVD 2. Άηνκα κε LDL-C 190 mg/dl. ( h FH ) 3. Άηνκα εηώλ κε ΣΔ όρη ASCVD θαη LDL-C mg/dl 4. Άηνκα ρσξίο θιηληθά εθδεισκέλε ASCVD ε ΣΔ, εηώλ κε LDL-C mg/dl θαη 10 εηή θίλδπλν 7,5% Στότεσση στην ένταση θεραπείας και ότι σε σσγκεκριμένο στότο θεραπείας. ηηο 2 πξώηεο νκάδεο,ηζρπξέο ζηαηίλεο γηα κείσζε LDL-C 50% ηηο 2 άιιεο νκάδεο, κέηξηαο έληαζεο ζηαηίλεο γηα κείσζε LDL-C 30%- 50% 2013 ACC/AHA Blood Cholesterol Guideline. Circulation Nov

6

7 Trial Name Trial type Drug Used Reduction in CHD Events (%) 4S Secondary prevention Simvastatin 34 With high LDL-C LIRID Secondary prevention Pravastatin 24 With average LDL-C CARE Secondary prevention Pravastatin 24 With average LDL-C HPS Primary and secontary Simvastatin 25 Prevention in high risk WOSCOPS Primary prevention Pravastatin 31 With high LDL-C AFCAPS/TEXCAPS Primary prevention Lovastatin 25 With low LDL-C ASCOT Primary prevention in Atorvastatin 36 hypertention CARDS Primary prevention in Type 2 diabetes Atorvastatin 37 CHD events reduction in intervention trials with statins

8 Σηαηίλεο : αλνρή θαη επίηεπμε ζηόρσλ % ησλ αζζελώλ ππό ζηαηίλε δελ επηηπγράλνπλ ηνλ ζηόρν. Int J. Cardiol 2010; 140: EUROASPIRE III. Eur. J. Cardiovasc Prev Rehabil 2009; 16: % pts κε FH ππό ζηαηίλε δελ επηηπγράλνπλ ηνλ ζηόρν (Netherlands) Atheroscl. 2010;209: % ησλ αζζελώλ δελ αλέρνληαη ηηο ζηαηίλεο. (κεγάιεο δόζεηο) Primo Study. Cardiov Drugs Ther.2005; 19:

9 Αλάγθε γηα πεξαηηέξσ κείσζε ηνπ ππνιεηπνκέλνπ θηλδύλνπ

10 Θεξαπεία ηξνπνπνίεζεο ηεο HDL Αλαζηνιή CETP PPAR-α,δ, γ αγσληζηαί RVX-208 από ηνπ ζηόκαηνο,απμάλεη ηελ ζύλζεζε ηεο από ΑΙ Αλαθαηαζθεπαζκέλε HDL ( CSL-111, CSL-112) Apo A1 Milano HDL κηκεηηθά πεπηίδηα ( d4f) (δξαζηηθά ζηνπο πνληηθνύο,όρη δηαζέζηκα ζε αλζξώπνπο) Apo A1 κηκεηηθό πεπηίδην (ATI-5261) Apo A1 κε θσζθνιηπίδηα θνξησκέλε HDL (CER-001) Πιαζκαθαίξεζε HDL, απνκάθξπζλε ιηπηδίσλ,θαη επαλαρoξήγεζε. LXR αγσληζηαί Αλαβάζκηζε ABC A1, ABC G1 κεηαθνξέσλ LCAT δξαζηηθόηεηνο Wierzbicki AS : Int Clin Pract 1012;66;3:

11 % of Patients With Major CV Events Cumulative Incidence Achieved LDL-C (mg/dl) The lower the LDL-C achieved, the lower the risk of CV events TNT 1,a Rate of major CV events JUPITER 2,b Time to occurrence of major CV events PROVE-IT 3,c Hazard ratio of primary endpoint P<0.0001* 90 < Placebo LDL-C >50 rosuvastatin > Referent <64 77 <90 64 < LDL-C <50 rosuvastatin P for trend < >60 80 > (0.59, 1.07) 0.67 (0.50, 0.92) (0.40, 0.91) 0 LDL-C (mg/dl) *P value for trend across LDL-C 0.00 Cholesterol Treatmetn Trialists Collaboration (2010) Follow-up (Years) CV events and all cause mortality : LDL-C <50 mg/dl vs > 50 mg/dl Lower Better Higher Better Pts from statin trials ( 1000 pts and 2yrs duration), follow up 4,9 yrs, statin/more intensive vs placebo/less intensive 1mmol/L of LDL-C reduction: 22% Major CVD events 10% all cause mortality 2-3 mmol/l LDL-C θηλδύλνπ 40-50% 1. LaRosa JC, et al. J Am Coll Cardiol 2007;100: Hsia J, et al. J Am Coll Cardiol 2011;57: Wiviott SD, et al. J Am Coll Cardiol 2005;46: CTT Collaboration. Lancet 2010; 376:

12 IMPROVE-IT: Πξσηαξρηθό Σειηθό ζεκείν N: , 10 κέξεο κεηά ACS., LDL-C ε κε ππνιηπηδαηκηθή αγσγή Cardiovascular death, MI, documented unstable angina requiring rehospitalization, coronary revascularization ( 30 days), or stroke HR CI (0.887, 0.988) p=0.016 Simva 34.7% 2742 events NNT= 50 RRR = 6,5% EZ/Simva 32.7% 2572 events ARR = 2% LDL-C year event rates

13 Serum low-density lipoprotein (LDL) cholesterol levels: the lower, the better

14 Γξαζηηθόηεηα LDL-R Κπξίαξρνο παξάγσλ πνπ θαλνλίδεη ηελ ζπγθέληξσζε ηεο LDL-C ζην πιάζκα.

15 PCSK9 θαη νκνηόζηαζε ρνιεζηεξόιεο. 20 mg Rouv/tin : PCSK9 28% ζηνπο θαη 35% ζηηο ζηελ κειέηε JUPITER Clin Chem 2012; 58: mg Atorv/tin: PCSK9 ζε 4 εβδνκάδεο θαηά 47% ζε 74 άηνκα κε θπζηνινγηή ρνιεζηεξόιε ρσξίο CVD πνπ έιαβαλ Atorvastatin γηα 16 εβδνκάδεο. J Lipid Res 2010: 51: SREBP: sterol regulatory element binding protein. Ο Seidah NG θαη ζπλ ην 2003 αλαθάιπςαλ ζην ρξσκαηόζσκα 1p 32.3 ην γνλίδην ηεs PCSK9 Seidah NG et al,: Proc Natl Acad Sci U S A. 2003;100:

16 Τη είλαη ε PCSK9? Η Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 ή PCSK9 είλαη κία θπζηθά παξαγόκελε πξσηείλε πνπ ζπληίζεηαη ζην επαηνθύηηαξν 1,2 Επίζεο βξίζθεηαη θαη ζε άιια όξγαλα όπσο έληεξν, ΚΝΣ θαη λεθξόο 1,2 Σύληνκε παξακνλή ζην πιάζκα(<10 min); Αθαίξεζε από ην πιάζκα βαζηθά κέζσ ηνπ LDLR 1,2 Η PCSK9 έρεη ξόιν θιεηδί ζηε ξύζκηζε ησλ ππνδνρέσλ ηεο LDL-C ζηελ επηθάλεηα ηνπ επαηνθπηηάξνπ θαη ζηνλ θαζνξηζκό ησλ επίπεδσλ ηεο LDL ρνιεζηεξόιεο πνπ θπθινθνξεί ζην πιάζκα Έρνπλ βξεζεί κεηαιιάμεηο loss- of function θαη gain- of function Abifadel M, et al. Nat Genet. 2003;34: Lagace TA, et al. J Clin Invest. 2006;116:

17 the liver, the intestine, the kidney, and the central nervous system. PCSK9 is expressed mainly in -The plasma concentration of PCSK9 follows a diurnal rhythm similar to cholesterol synthesis with an increased plasma concentration in the morning and a lower concentration in the afternoon -higher in women compared to men -decrease with age in men, but increase in women, most likely because elevated estrogen levels reduce PCSK9 expression. -in adults a 100 ng/ml increase in the plasma PCSK9 concentration will increase LDL-C by mmol/l (8-10 mg/dl) Basic Res Cardiol (2015) 110:4

18 LDL-R : διάρκεια ηωισ 30 ώρεσ. 150 φορζσ λαμβάνει χώρα θ διαδικαςία να βάλει ςτο θπατικό κφτταρο τθν προςλαμβανόμενθ LDL-C και να βγεί πάλι ςτθν επιφάνεια του κυττάρου. ( χρόνοσ όλθσ τθσ διαδικαςίασ 12 λεπτά )

19 2005: Αηηηνινγηθή ζρέζε κεηαμύ loss- of function κεηαιιάμεσλ ηνπ PCSK9 θαη ρακειήο LDL-C, κεηαμύ 2% ησλ Αθξνακεξηθαλώλ. Cohen J et al. Nat. Genet. 2005;37: Οη κεηαιιάμεηο loss- of function (Y142X θαη G679X) ηνπ PCSK9 ζηνπο αθξνακεξηθαλνύο,ζρεηίδνληαη κε κείσζε δξαζηηθόηεηαο ηνπ PCSK9, LDL-C θαηά 28% θαη κείσζε Ν θαηά 88%. Η κεηάιιαμε R46L ζηνπο ιεπθνύο ζρεηίδεηαη κε LDL-C θαηά 15% θαη κείσζε Ν θαηά 47%. Cohen J et al. N. Engl. J. Med. 2006; 354:

20 LOF κεηαιιάμεηο ηνπ PCSK9 θαη ρακειή LDL-C 32 εηώλ αθξνακεξηθαλίδα κε ζπλδπαζκέλε εηεξνδπγσηία LOF ηνπ PCSK9. LDL-C :14 mg/dl θνιεγηαθή κόξθσζε, θαιή πγεία.(δρ θθ,θπζηνινγηθή ΑΠ, επαηηθά θθ) Zhao et al. Am. J. Hum.Genet. 2006:79: αθξηθαλή,νκόδπγνο σο πξνο LOF κεηάιιαμε ηνπ PCSK9 (C679X) LDL-C : 7 mg/dl, ρσξίο εκθαλή πξνβιήκαηα πγείαο. Hooper AJ et al. Atherosclerosis 2007;193:445-8

21 Επηζθόπεζε ησλ ζεξαπεηώλ πνπ ζηνρεύνλ ηελ δξάζε ηεο PCSK9 1-7 Εηαηξεία Φάξκαθν Παξάγνληαο Έλδεημε Φάζε Inhibition of PCSK9 binding to LDL-R Sanofi/Regeneron Alirocumab Πιήξσο αλζξώπηλν mab Τπεξρνιεζηεξνιαηκία Έγθξηζε ΔΜΑ Amgen Evolocumab Πιήξσο αλζξώπηλν mab Τπεξρνιεζηεξνιαηκία Έγθξηζε EMA Pfizer/Rinat Neuroscience Bococizumab mab Υπερτοληζηερολαιμία 3 Novartis LGT209 mab Υπερτοληζηερολαιμία 2 Roche/ Genentech RG7652 mab Υπερτοληζηερολαιμία 2 Eli-Lilly LY mab Υπερτοληζηερολαιμία 2 PCSK9 protein binding fragment BMS/Adnexus BMS Adnexins Υπερτοληζηερολαιμία 1 Inhibition of PCSK9 synthesis (gene silencing) Alnylam ALN-PCS02 sirna oligonucleotides Υπερτοληζηερολαιμία 2 Idera TBD Antisense oligonucleotide Υπερτοληζηερολαιμία Προκλινική Inhibition of PCSK9 autocatalytic processing Seometrix SX-PCK9 Small peptide mimetic Υπερτοληζηερολαιμία Προκλινική Shifa Biomedical TBD Small molecule Μεηαβολικές διαηαρατές Προκλινική Cadila Healthcare TBD Small molecule Προκλινική 1. Rhainds D, et al. Clin Lipidol 2012;7: Lambert G, et al. J Lipid Res. 2012;53: Clinicaltrials.gov. RUTHERFORD-2, NCT Clinicaltrials.gov. SPIRE-HR, NCT Nature Reviews: Drug Discovery. Selected PCSK9-targeted agents in development. Available at: Accessed Feb Clinicaltrials.gov. LY , NCT Stein EA, Swergold GR. Curr Atheroscler Rep. 2013:15:310. mab 21 = κνλνθισληθό αληίζσκα, sirna = ζύληνκεο παξεκβνιήο RNA. Gene silencing,ζηνρεύεη ηελ ιεηηνπξγία ηνπ PCSK9 ηόζν ελδν όζν θαη εμσθθπηηαξίσο,ελώ ηα κηκεηηθά πεπηίδηα θ ηα κνλνθινληθά αληηζώκαηα απνθιεηζηηθά ζηνρεύνπλ ζην εμσθπηηάξην PCSK9 θαη ζηελ εμσθπηηάξηα δξάζε ηνπ

22 Evolocumab Alirocumab Πιήξσο αλζξώπηλν κνλνθισληθό αληίζσκα ηεο PCSK9 Ληγόηεξν πηζαλό λα εκθαλίζεη αλεπηζύκεηεο ελέξγεηεο ηνπ αλνζνπνηεηηθνύ: Οπδεηεξνπελία Θξνκβνπελία Αηκνιπηηθή αλαηκία Αληηδξάζεηο ππεξεπαηζζεζίαο

23 Τν πξόγξακκα αλάπηπμεο ησλ mabs θαηά ηεο PCSK 9 πεξηέιαβε: Αξθεηέο ρηιηάδεο άηνκα κε - πςειό θαη πνιύ πςειό θαξδηαγγεηαθό θίλδπλν - εηεξόδπγν νηθνγελή ππεξρνιεζηεξνιαηκία - δπζαλεμία ζηηο ζηαηίλεο - νκόδπγν νηθνγελή ππεξρνιεζηεξνιαηκία ( evolocumab) FOURIER Evolocumab 70 mg/dl ( 1.8 mmol/l) 27,564 Feb 2018 ODYSSEY Outcomes Alirocumab 70 mg/dl ( 1.8 mmol/l) 18,000 Dec 2017 ClinicalTrials.gov. available at: Accessed August 2015

24 % κεηαβνιή κέζνπ όξνπ LS (SE) από ηελ έλαξμε έσο ηελ Εβδνκάδα 24 Η ζεξαπεία κε alirocumab κείσζε ζεκαληηθά ηε ρνιεζηεξόιε LDL από ηελ έλαξμε έσο ηελ Εβδνκάδα 24 ζε ζύγθξηζε κε ην εηθνληθό θάξκαθν ( alirocumab vs placebo 2:1. 78 εβδνκάδεο) Πξσηεύνλ θαηαιεθηηθό ζεκείν: % κεηαβνιή ηεο LDL-C από ηελ έλαξμε έσο ηελ Εβδνκάδα 24 Όινη νη αζζελείο ππό βαζηθή ζεξαπεία κε ηε κέγηζηε αλεθηή δόζε ζηαηίλεο ± άιιε ζεξαπεία γηα ηε κείσζε ησλ ιηπηδίσλ FH I (486 pts) 9.1% FH II (249 pts) 2.8% Alirocumab Εηθνληθό θάξκαθν N=322 N=163 N=166 N= % ησλ αζζελώλ είραλ αύμεζε ηεο δόζεο ηελ Ε % ησλ αζζελώλ είραλ αύμεζε ηεο δόζεο ηελ Ε12 24 Δηαθνξά κέζνπ όξνπ LS (SE) έλαληη εηθνληθνύ θαξκάθνπ: 24 εβδ Μέζε ηηκή -48.8% LDL-C : 65,9-48.7% 57,9% (2,7) P<0,0001 Ανάλσζη ηοσ πληθσζμού με πρόθεζη για θεραπεία (ITT) 24 εβδ Μέζε ηηκή LDL-C:74,3 51,4% (3,4) P<0,0001 Kastelein et al. Eur Heart J 2015 Sep 1. [Epub ahead of print]

25 % ησλ αζζελώλ Οη πεξηζζόηεξνη αζζελείο κε hefh πνπ έιαβαλ alirocumab καδί κε βαζηθή ζηαηίλε άιιε LLT πέηπραλ ηνπο ζηόρνπο ηεο ρνιεζηεξόιεο LDL Πνζνζηό αζζελώλ πνπ πέηπραλ ην ζηόρν ηεο LDL-C ηελ Εβδνκάδα % FH I 81.4% FH II Alirocumab Εηθνληθό θάξκαθν 11.3% 2.4% 25 P<0,0001 Πολύ συηλός κίνδσνος: <1.81 mmol/l (70 mg/dl), Υυηλός κίνδσνος: <2.59 mmol/l (100 mg/dl). LLT = θεραπεία για ηη μείφζη ηφν λιπιδίφν. Ανάλσζη ηοσ πληθσζμού με πρόθεζη για θεραπεία (ITT) Kastelein et al. Eur Heart J 2015 Sep 1. [Epub ahead of print]

26 Αζζελείο πνπ πέηπραλ Επίπεδν LDL-C (%) % αζζελώλ πνπ πέηπραλ ην ζηόρν σο πξνο ηα επίπεδα ηεο LDL-C: <70 ή <100 mg/dl έσο ηελ Εβδνκάδα 24 (ITT) Alirocumab Επίπεδν LDL-C <70 mg/dl ζε αζζελείο κε πνιύ πςειό θίλδπλν ή <100 mg/dl ζε αζζελείο πνπ δηαηξέρνπλ πςειό θίλδπλν Επίπεδν LDL-C <70 mg/dl αλεμάξηεηα από ηνλ θίλδπλν Εηθνληθό θάξκαθν P<0,001 80,7% 79,3% P<0,001 8,5% 8,0% ITT=Πρόθεζη για θεραπεία. Η ανάλσζη ηοσ ζσγκεκριμένοσ δεσηερεύονηος καηαληκηικού ζημείοσ έγινε με διαδικαζία πολλαπλής απόδοζης και ζηη ζσνέτεια μέζφ λογιζηικής παλινδρόμηζης Robinson JG et al. NEJM 2015, 372:

27 OSLER Program Phase 2 trials MONO- THERAPY MENDEL-1 (n=406) HYPERCHOL ON A STATIN LAPLACE-TIMI 57 (n=629) STATIN- INTOL GAUSS-1 (n=157) HETEROZYG FAM HYPERCHOL RUTHERFORD-1 (n=167) OTHER YUKAWA-1 (n=307) Phase 3 trials MENDEL-2 (n=614) LAPLACE-2 (n=1896) GAUSS-2 (n=307) RUTHERFORD-2 (n=329) DESCARTES (n=901) THOMAS-1 (n=149) THOMAS-2 (n=164) 4465 patients (74%) elected to enroll into OSLER extension study program 1324 from Ph2 trials into OSLER from Ph3 trials into OSLER-2 Eligible if medically stable and on study drug Randomized 2:1 Irrespective of treatment assignment in parent study Evolocumab plus standard of care (n=2976) Presented at American College of Cardiology 64 th Annual Scientific Session Late-Breaking Clinical Trial March 15, 2015 Standard of care alone (n=1489) Median follow-up of 11.1 months (IQR ) 7% discontinued evolocumab early 96% completed follow-up Trial Sponsor: Amgen

28 Methods Evolocumab Open-label; subcutaneous injections Dosed either 140 mg q 2 wk or 420 mg q month (similar LDL-C) Endpoints Adverse events (primary) & tolerability LDL-cholesterol (secondary) & other lipid parameters Cardiovascular (CV) clinical outcomes (prespecified, exploratory): adjudicated by TIMI Study Group CEC, blinded to treatment Death Coronary: myocardial infarction (MI), unstable angina (UA) requiring hospitalization, revascularization Cerebrovascular: stroke or transient ischemic attack (TIA) Heart failure (HF) requiring hospitalization CV outcomes data through 1/21/2015; safety & lipids 10/31/2014

29 Median LDL-C (mg/dl) LDL Cholesterol Standard of care alone 61% reduction (95%CI 59-63%), P< Absolute reduction: 73 mg/dl (95%CI 71-76%) Evolocumab plus standard of care (Parent study) (OSLER) N=4465 N=1258 N=4259 N=4204 N=1243 N=3727

30 Change from Baseline (%) Change from Baseline (%) Change from Baseline (%) Change from Baseline (%) Change from Baseline (%) Change from Baseline (%) Other Lipid Parameters 52% in Non-HDL-C 47% in ApoB 26% in Lp(a) P< P< P< % in Triglycerides P< Week 12 data; values are means except for TG and Lp(a) which are medians % in HDL-C 4% in ApoA1 8.7 P< P< Standard of care alone Evolocumab plus standard of care

31 Summary for Evolocumab LDL-C by 61% at 12 weeks Absolute decrease of 73 mg/dl Median achieved LDL-C of 48 mg/dl CV outcomes by 53% over 1 year Prespecified, exploratory outcome with relatively few events Event curves diverged early & continued to separate over time Consistent effect on death, coronary, and cerebrovasc. events Consistent effect in major subgroups Appeared to be well-tolerated AEs largely balanced, good tolerability in this extension study No gradient in incidence of any AE by achieved LDL-C, including in those with LDL-C <25 mg/dl

32 Cumulative Incidence (%) Cardiovascular Outcomes 3 Composite Endpoint: Death, MI, UA hosp, coronary revasc, stroke, TIA, or CHF hosp all CV events: 31/ HR % CI P=0.003 Standard of care alone (N=1489) 2.18% all CV events: 29/ % 0 Evolocumab plus standard of care (N=2976) Days since Randomization

33 Ο Navarese et al : κεηαλάιπζε 24 RCT θαη pts 17 <6 κελώλ, κήλεο, 4 > ηνπ έηνπο,θαη κία 104 εβδνκάδεο, 2έηε θ 2 εβδνκάδεο ( όρη ε OSLER) 12 κε FH pts, 9 όρη FH, 2 κε κε αλνρή ζηαηηλώλ, 1 κε κηθηή θαη κε FH Navarese EP et al: Ann Intern Med 2015;163:40-51

34 Navarese EP et al: Ann Intern Med 2015;163:40-51

35 TESLA PART B STUDY: Πξννπηηθή,δηπιή ηπθιή κε εηθνληθό θάξκαθν,θάζεο 3. Σπραηνπνηήζεθαλ 49 pts HoFH ππό ππνιηπηδαηκηθή αγσγή γηα δηάζηεεκα >4 εβδνκάδεο πνπ δελ ήηαλ ζε LDL αθαίξεζε, ζε πνζνζηό 2: 1 ζε evolocumab 420 mg QM θαη placebo γηα 12 εβδνκάδεο θαη έιέγζεθε ε κεηαβνιή ηεο LDL-C ζηηο 12 εβδνκάδεο. Evolocumab : LDL-C : 30,9% (p 0,001) ζηηο 12 εβδνκάδεο Μείσζε LDL-C :δηπιή κεηάιιαμε κε ειεηκκαηηθνύο ππνδνρείο > κία εθ ησλ δύν κεηαιιάμεσλ ρσξίο έθθξαζε ππνδνρέσλ. Αληίζεηα ην Evolocumab δελ είρε επίδξαζε ζηνπο αζζελείο κε negative/negative κεηάιιαμε.( Η LDL-C απμήζεθε θαηά 10% ζε ζρέζε κε ηελ αξρή) Γελ παξαηεξήζεθαλ ζεκαληηθέο παξελέξγεηεο. Γελ αλαπηύρζεθαλ anti-evolocumab αληηζώκαηα

36 Percent Change from Baseline at OLE Week 12 in UC LDL-C in Patients with HoFH on Apheresis by Genotype Change in UC LDL-C, n mean (SE), % LDL receptor mutation status All patients (5) One or both alleles defective (6) Unclassified (6) Negative/negative 4 10 (13) Other gene mutations ApoB 1-48 Double heterozygous (PCSK9 GoF and LDL receptor negative mutation) 2-80 (10) Autosomal recessive hypercholesterolemia 2-10 (8)

37 TESLA Part B: Week 12 % Change in UC LDL-C from Baseline by Receptor Mutation Status Overall Defective in Defective/ Defective/ Negative/ Unclassified 1 allele Defective Negative Negative * * Data are least squares (LS) mean (95% CI) for groups with sufficient data; otherwise data are actual value at Week 12. LS mean is from the repeated measures model, which includes treatment group, screening LDL, scheduled visit and the interaction of treatment with scheduled visit as covariates. *Adjusted P<0.0001; P<0.001; P<0.05. Raal FJ, et al. Lancet 2014; doi.org/ /s (14)61374 X. 37

38 Safety Adverse events (%) Evolocumab + stnd of care (N=2976) Standard of care alone (N=1489) Any Serious Leading to discontinuation of evolocumab 2.4 n/a Injection-site reactions 4.3 n/a Muscle-related Neurocognitive Laboratory results (%) ALT or AST >3 ULN Creatine kinase >5 ULN

39 Μεηαλάιπζε 17 RCTs,13083 pts. ΜΗ 59±10, 52%, Ν 34%,ΑΤ 51%, Γ 19% Αξρηθή LDL-C 122±36, TC 199±39, HDL-C 51±14 PCSK9 inhibitors 8250 pts, (Alirocumab 150 Q2W ε 300 mg QM,Evolocumab 140 Q2W ε 420 QΜ) placebo 3957 pts, ezetimibe 846 pts, PCSK9 inhibitors+ ezet 30 pts PCSK9 inhibitors vs placebo: LDL-C 57% p < 0,001 PCSK9 inhibitors vs ezetimibe: LDL-C 36,1% p < 0,001 PCSK9 inhibitors ζάλαην θάζε αηηηνινγίαο( OR 0,43, p = 0,01) PCSK9 inhibitors λεπξνγλσζηαθέο παξελέξγεηεο ζε ζρέζε κε placebo (OR 2.34,p =0,02) European Heart Journal (2016) 37,

40 Δγθέθαινο θαη PCSK9. Η ζρέζε ηνπ PCSK9 κε ηελ αγγεηαθή άλνηα θαη ηελ λόζν Alzheimer είλαη ακθηιεγόκελε. PCSK9 ιακβάλεη κέξνο: α. ζηελ απνδόκεζε ηνπ b-site amyloid precursor protein -cleaving enzyme 1 (BASE1),πνπ δηαζπά ηελ πξόδξνκε πξσηείλε ηνπ ακπινεηδνύο (APP), θαη έηζη ζηε κε παξαγσγή ηνπ amyloid β peptide θαη β. ζηελ παξαγσγή ηνπ amyloid β peptide PCSK9 R46L κεηάιιαμε ζε 5,777 pts (PROSPER) % ρακειόηεξε LDL-C όρη ζπζρέηηζε κε έθπησζε λνεηηθήο ιεηηνπξγίαο,ιεηηνπξγηθνύ ζηαδίνπ,ε κε θαξδηαγγεηαθά ζπκβάκαηα J Lipid Res.2013; 54:

41 PCSK9 Inhibitors. Alirocumab was approved by the FDA on July 24, 2015 EMA :July 24, mg subcutaneously Q2W and may be increased to 150mg Evolocumab was approved by FDA on August 27, EMA: July 21, mg subcutaneously Q2W or 420 mg QM ( HoFH or 420 mg Q2W). Am Health Drug Benefits. 2015;8(8):

42 Θεξαπεπηηθέο ελδείμεηο: Σα evolocumab alirocumab ελδείθλπnηαη ζε ελήιηθεο κε πξσηνπαζή ππεξρνιεζηεξνιαηκία (εηεξόδπγε νηθνγελή θαη κε νηθνγελή) ή κεηθηή δπζιηπηδαηκία, σο ζπκπιεξσκαηηθή ζεξαπεία ζηε δίαηηα: ζε ζπλδπαζκό κε κία ζηαηίλε ή ζηαηίλε θαη άιιεο ππνιηπηδαηκηθέο ζεξαπείεο ζε αζζελείο πνπ δελ κπνξνύλ λα επηηύρνπλ ην ζηόρν γηα ηελ LDL-C κε ηελ κέγηζηε αλεθηή δόζε κίαο ζηαηίλεο ή κόλα ηνπο ή ζε ζπλδπαζκό κε άιιεο ππνιηπηδαηκηθέο ζεξαπείεο ζε αζζελείο, νη νπνίνη έρνπλ δπζαλεμία ζηηο ζηαηίλεο ή ζηνπο νπνίνπο ε ρξήζε ζηαηίλεο αληελδείθλπηαη. Οκόδπγνο νηθνγελήο ππεξρνιεζηεξνιαηκία Σν evolocumab ελδείθλπηαη ζε ελήιηθεο θαη εθήβνπο ειηθίαο 12 εηώλ θαη άλσ κε νκόδπγν νηθνγελή ππεξρνιεζηεξνιαηκία ζε ζπλδπαζκό κε άιιεο ππνιηπηδαηκηθέο ζεξαπείεο. Η επίδραζη ηων Μονοκλονικών αντισωμάτων κατά της PCSK 9 ζηην καρδιαγγειακή νοζηρόηηηα και θνηζιμόηηηα δεν έχει ακόμα προζδιοριζηεί.

43

44 ACC :πκθσλία Δηδηθώλ J.A.C.C.

45 Circulation. 2015;132: DOI: /CIR

46 Φαίλεηαη όηη ηα mabs θαηά ηνπ PCSK9 ζα απνηειέζνπλ ηελ δεύηεξε επαλάζηαζε ζηελ ζεξαπεία ησλ ιηπηδίσλ κεηά απηή ησλ ζηαηηλώλ. ΔΤΥΑΡΙΣΩ

47

48 Τπάξρεη αλάγθε γηα θαηλνύξγηα ππνιηπηδαηκηθά θάξκαθα; Α. Οη ζηαηίλεο έρνπλ ιύζεη ην πξόβιεκα ηεο δπζιηπηδαηκίαο. Β. Μεηά ηηο ζηαηίλεο, ν παξακέλσλ ππνιεηπόκελνο θίλδπλνο είλαη αξθεηά κεγάινο θαη ε έξεπλα έρεη ζηξαθεί ζηελ HDL ε νπνία αλακέλεηαη λα ιύζεη ην πξόβιεκα. Γ. Σα θάξκαθα πνπ ζηνρεύνπλ ζηελ HDL απέηπραλ θαη ε έξεπλα ζηξάθεθε εθ λένπ ζηελ κείσζε πεξαηηέξσ ηεο LDL-C κε άιινπο παξάγνληεο πνπ δξνύλ δηαθνξεηηθά ησλ ζηαηηλώλ.

49 H PCSK9 είλαη κία πξσηείλε πνπ παξάγεηαη: Α. ζην ήπαξ Β. ζηνλ εγθέθαιν Γ. ζην πάγθξεαο Γ. ζην ήπαξ,ζην λεθξό, ζην ΚΝ θαη ζην έληεξν

50 H δξάζε ηεο PCSK9 έρεη ζρέζε : Α. κε ηνπο LDL-R Β. είλαη αλεμάξηεηε ησλ LDL-R Γ. πκκεηέρεη ζηνλ θαηαξξάθηε παξαγσγήο ελδνθπηηαξίνπ ρνιεζηεξόιεο

51 H πξσηείλε PCSK9 παίδεη ζεκαληηθό ξόιν: Α. ζηελ νκνηνζηαζία ηεο ρνιεζηεξόιεο ζην επαηηθό θύηηαξν Β. ζηνλ δηαθαλνληζκό ηεο έθθξαζεο ησλ LDL-R Γ. θαη ζηηο δύν αλσηέξσ δηαδηθαζίεο.

52 Σα κνλνθισληθά αληηζώκαηα θαηά ηεο PCSK9 κεηώλεη ηελ LDL-C: Α. θαηά 20% Β. θαηά 30% Γ. θαηά 40% Γ. θαηά 60%

53 H δξάζε ηεο πξσηείλεο PCSK9 : Α. είλαη απαξαίηεηε γηα ηελ επηβίσζε ησλ αλζξώπσλ Β. είλαη απαξαίηεηε γηα ηελ ιεηηνπξγία ησλ LDL-R, δηόηη ε παληειήο έιιεηςε ηεο πξνθαιεί δπζιεηηνπξγία απηώλ. Γ. είλαη ζεκαληηθή γηα ηελ νκνηνζηαζία ηα ρνιεζηεξόιεο ζην επαηηθό θύηηαξν. Γ. ζε άηνκα κε νκνδπγνηία σο πξνο LOF (αλελεξγή) PCSK9 δελ θαίλεηαη λα είλαη απαξαίηεηε θαη ηα άηνκα απηά δελ θαίλεηαη λα έρνπλ πξνβιήκαηα. Δ. Σν Γ θαη ην Γ.

54 Σα κνλνθισληθά αληηζώκαηα θαηά ηεο PCSK9 ρνξεγνύληαη : Α. από ηνπ ζηόκαηνο Β. ελδνθιεβίσο Γ. Δλδνκπηθώο Γ. ππνδνξίσο

55 Σα κνλνθισληθά αληηζώκαηα θαηά ηεο PCSK9 πήξαλ έγθξηζε: Α. ζαλ κνλνζεξαπεία θαηά ηεο TC B. ζαλ κνλνζεξαπεία θαηά ησλ ηξηγιπθεξηδίσλ Γ. Δπηπξόζζεηεο ζεξαπείαο ησλ κεγίζησλ αλεθηώλ δόζεσλ ζηαηηλώλ ε θαη άιινπ ππνιηπηδαηκηθνύ, όηαλ δελ επηηπγράλεηαη ν ζηόρνο ηεο LDL-C

56 Δπηπιέσλ δξάζε ησλ κνλνθισληθώλ αληηζσκάησλ θαηά ηεο PCSK9 ζηα ιηπίδηα είλαη: Α. αύμεζε ηεο Lp(a) B. κείσζε ηεο Lp(a) Γ. κε ηξνπνπνίεζε ηεο Lp(a)

57 Η κεγίζηε δξάζε ησλ κνλνθισληθώλ αληηζσκάησλ θαηά ηεο PCSK9 ζηα ιηπίδηα εκθαλίδεηαη: Α. κεηά ηνλ πξώην κήλα (κεηα ηελ νινθιήξσζε 2 δόζεσλ) Β. κεηά ηξίκελε ζεξαπεία Γ. κεηά εμάκελε ζεξαπεία

58 Σα κνλνθισληθά αληηζώκαηα θαηά ηεο PCSK9 δελ έρνπλ ζέζε ζηελ ζεξαπεία: Α. ηεο νκόδπγεο νηθνγελνύο ππερνιεζηεξνιαηκίαο ρσξίο ππνιεηπόκελε έθθξαζε LDL-R B. ηεο νκόδπγεο νηθνγελνύο ππερνιεζηεξνιαηκίαο κε ππνιεηπόκελε έθθξαζε όισλ ησλ LDL-R Γ ηεο νκόδπγεο νηθνγελνύο ππερνιεζηεξνιαηκίαο κε ππνιεηπόκελε έθθξαζε ηνπιάρηζηνλ ησλ κηζώλ LDL-R Γ. ηεο Α θαη ηεο Γ πεξίπησζεο

59 Όζνλ αθνξά ηηο παξελέξγεηεο ησλ κνλνθισληθώλ αληηζσκάησλ θαηά ηεο PCSK9: Α. απμάλνπλ ηελ CPK πεξηζζόηεξν από ηηο ζηαηίλεο Β. Πξνθαινύλ λεπξνγλσζηαθέο δηαηαξαρέο Γ. απμάλνπλ ηελ πξνζβνιή από ηνλ HCV (hepatitis C virus), ν ηόο ηεο ζηνκαηίηηδαο (vesicular), ν ηόο θνηλνύ θξπνινγήκαηνο. Γ. ην Β θαη ην Γ.

60 Η πξνζζήθε κνλνθισληθώλ αληηζσκάησλ θαηά ηεο PCSK9 ζηελ θιαζζηθή ππνιηπηδαηκηθή αγσγή ηεο h FH έρεη ζαλ απνηέιεζκα ηελ επίηεπμε ησλ ζηόρσλ ζε πνζνζηό: Α. 40% Β. 60% Γ. 80%