Παγκρεατικά και περιπαγκρεατικά Nευροενδοκρινικά Νεοπλάσματα (pneνs): Νέες πρόοδοι στη θεραπεία

Παγκρεατικά και περιπαγκρεατικά Nευροενδοκρινικά Νεοπλάσματα (pneνs): Νέες πρόοδοι στη θεραπεία Κρυσταλλένια Αλεξανδράκη Ενδοκρινολόγος Επιστημονικός Συνεργάτης Πανεπιστημιακός Υπότροφος 27.03.2017

Παγκρεατικά Nευροενδοκρινικά Νεοπλάσματα Επιδημιολογία ΡNEN Θεραπευτικές Επιλογές στα ΡΝΕΝ Νέες εξελίξεις στις διαφορετικές θεραπευτικές προσεγγίσεις στα ΡΝΕΝ Κατευθυντήριες Οδηγίες στα ΡΝΕΝ Συμπεράσματα

NEΝ: ΜΙΑ ΙΔΙΑΙΤΕΡΗ ΟΜΑΔΑ ΣΠΑΝΙΩΝ ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΩΝ Μεγάλο εύρος νεοπλασμάτων που εξορμούν από τα νευροενδοκρινικά κύτταρα του ανθρώπινου σώματος 1 ΡNEΝ (γνωστά ως όγκοι των νησιδιακών κυττάρων) Εκκριτικά a (<10%) 4 Γαστρίνωμα Ινσουλίνωμα Γλουκαγονωμα Βιπώμα Σωματοστατινώμα Παγκρεατικό Πολυπεπτοδώμα Μη εκκριτικά (<90%) 4 a Δεν υπάρχει επίσημος ορισμόςγια τα εκκριτικά vs μη εκκριτικά pnet. 5 1. Yao JC et al. J Clin Oncol. 2008;26:3063-3072. 2. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Neuroendocrine Tumors. Version 2. 2016. Available at: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp#site. Accessed January, 2017. 3. Ramage JK et al. Gut. 2005;54(suppl IV):iv1-iv16. 4. Pavel M et al. Neuroendocrinology. 2016;103:172-85 5. Halfdanarson TR et al. Endocr Relat Cancer. 2008;15:409-427. Άλλα NEΝ (καρκινοειδή) Ανώτερο αρχέγονο έντερο Πνεύμονας Στόμαχος Δωδεκαδάκτυλος Θύμος Αδένας Μέσο αρχέγονο έντερο Νήστιδα Ειλεός Εγκάρσιο Δεξιόν κόλον Κατώτερο αρχέγονο έντερο Αριστερό, Σιγμοειδές Ορθό Ωοθήκες Μυελοειδές Καρκίνωμα Θυρεοειδούς Φαιοχρωμοκυττώματα/Παραγα γγλιώματα NCCN, National Comprehensive Cancer Network; NET, neuroendocrine tumors; pnet, pancreatic neuroendocrine tumors; VIPoma, vasoactive intestinal polypeptide-secreting tumors.

Incidence per 100,000 Επίπτωση ΝΕΝ αυξάνει στα διαφορετικά όργανα: Δεδομένα από US SEER Database: ~5-φορές αύξηση 1973 και 2004 1,2 1.4 Όργανο προέλευσης 1.2 1.0 0.8 0.6 Lung Appendix Stomach Colon Small intestine Rectum Cecum Pancreas 0.4 0.2 0.0 Year US, United States. 1. Yao JC et al. J Clin Oncol. 2008;26:3063-3072. 2. Turaga KK et al. CA Cancer J Clin. 2011;61:113-132.

NEΝ: Η εντόπιση της πρωτοπαθούς εστίας~ OS OS 136 μήνες OS 77 μήνες OS 24 μήνες Yao JC et al. J Clin Oncol. 2008;26:3063-3072. Reprinted with permission of Journal of Clinical Oncology.

Μεγάλο εύρος θεραπευτικών επιλογών 1,2,3 Χειρουργική Επέμβαση Εκτομή πρωτοπαθούς εστίας Κυτταρομείωση μη εξαιρέσιμου όγκου (μεταστασεκτομή) Ίαση (σπάνια) Φαρμακευτική Θεραπεία Κυτταρομείωση/ τοπική θεραπεία Ραδιοσυχνότητα (Radiofrequency ablation, RFA) Εμβολισμός / χημειοεμβολισμός / ραδιοεμβολισμός Πυρηνική Ιατρική και Ακτινοβολία Άναλογα Σωματοστατίνης (SSAs) Ιντερφερόνη-άλφα Στοχευμένες θεραπείες mtor αναστολείς VEGFR αναστολείς άλλα TKIs Χημειοθεραπεία 1. ENETS consensus guidelines for the management of NET. 2. Neuroendocrinology. 2012;95:71-176. 3. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Neuroendocrine Tumors. Version 2. 2016. Available at: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp#site. Accessed January, 2017. PRRT: Μοριακά στοχευμένη ραδιενεργός θεραπεία: MIBG 90Y-DOTATOC 177Lu-DOTATATE Εξωτερική ακτινοβολία (οστά, εγκεφαλικές μεταστάσεις) Βραχυθεραπεία (ηπατικές μεταστάσεις) Απαιτείται εξατομίκευση της θεραπείας MIBG, meta iodobenzylguanidine; mtor, mammalian target of rapamycin; PRRT, peptide-receptor radiotherapy; TKI, tyrosine kinase inhibitor; VEGFR, vascular endothelial growth factor receptor.

Θεραπευτική Απόφαση Τύπος NEΝs TNM στάδιο & διαφοροποίηση: G1, G2 ή G3 Έκταση της ηπατικής προσβολής Εκκριτικότητα του νεοπλάσματος PS ασθενή Διαθεσιμότητα θεραπευτικών προσεγγίσεων Επιλογή του ασθενή Συνδυαστικές θεραπείες

Θεραπευτικές επιλογές και επιλεκτική χρήση ως 1ης γραμμής θεραπεία σε προχωρημένα NEN με σκοπό τον έλεγχο της ενεργού νόσου 1 1. Pavel M et al. Neuroendocrinology. 2016;103:172-85. Reprinted with permission of Neuroendocrinology.

Εξελίξεις στη θεραπεία των ΡNEΝs Νέα Δεδομένα στα SSAs

Η λογική για τη χρήση των SSA στα NEΝ Σωματοστατίνη (SST; somatotropin release-inhibiting factor, SRIF) Short-acting (octreotide s.c. several times/d) Medium-acting (lanreotide s.c. /14 d) Long acting (Octreotide LAR or Somatuline Autogel /28 d) Pan-receptor ligand (Pasireotide daily or weekly) > 90% των NEΝs εκφράζουν SSTR SSTR2, SSTR5, και SSTR1 υψήλότερη έκφραση σημαντική ετερογένεια στην έκφραση του SSR μεταξύ των διαφορετικών τύπων IGF = insulin-like growth factor; PI3K = phosphoinositide 3- kinase; mtor = mammalian target of rapamycin Kulke MH, et al. J Hematol Oncol. 2011:4(1):29-36; Susini C, et al. Ann Oncol. 2006;17:1733-1742; Grozinsky-Glasberg, et al. Neuroendocrinol. 2008;70:666-674; Jensen R, et al. Cancer. 2008;113(7 suppl):1807-1843; Moertel CG. J Clin Oncol. 1987;5:1502-1522. Hofland LJ & Lamberts SW. Ann Oncol. 2001 Diakatou et al. Clin Endocrinol (Oxf.) 2015

Median Number of Stools/Day Median Number of Flushings/Day 5 Octreotide LAR οδηγεί σε έλεγχο των συμπτωμάτων 42% 84% συχνότητας διαρροϊκών συχνότητας flushing 1,2 επεισοδίων 1,2 5 4 4.3 4 4.5 3 3 2 2.5 2 1 0 1 0.7 Baseline Week 24 0 Baseline Week 24 N = 47 N = 33 1. Rubin J, et al. J Clin Oncol.1999;17:600-606. 2. Anthony L, et al. Curr Med Res Opin. 2009;25:2989-2999.

PROMID Phase III Study of Octreotide LAR Τυχαιοποιημένη, Διπλή τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη Ασθενείς: WD midgut NET Treatment-naïve Μη εγχειρήσιμο τοπικά ή μεταστατικό N = 85 R A N D O M I Z E 1:1 Octreotide LAR 30 mg im/28 days Placebo im/28 days Θεραπεία έως CT/MRI ΠΡΟΟΔΟΣ ΝΟΣΟΥ Η ΘΑΝΑΤΟΣ Πρωτογενές Καταληκτικό σημείο: Διάμεσος χρόνος για το PFS Δευτερογενές Καταληκτικό σημείο: ORR ΕΛΕΓΧΟΣ ΤΩΝ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΩΝ OS Rinke A, Müller HH, Schade-Brittinger C, et al. J Clin Oncol. 2009;27:4656-4663.

Proportion Without Progression PROMID 1.0.75.50 Octreotide LAR 30 mg αύξησε σημαντικά το TTP Octreotide LAR vs placebo HR=0.34 P=0.000072 [95% CI: 0.20 0.59] Octreotide LAR (n = 42) Median 14.3 mo Placebo (n = 43) Median 6.0 mo.25 Based on conservative ITT analysis 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 Time (mo) Rinke A, Müller HH, Schade-Brittinger C, et al. J Clin Oncol. 2009;27:4656-4663. Time to progression (TTP)

Proportion Without Progression Proportion Without Progression PROMID Octreotide LAR 30 mg αύξησε το TTP σε ασθενείς με λειτουργικά και μη λειτουργικά ΝΕΝ Patients with nonfunctioning tumours Patients with functioning tumours Octreotide LAR 30 mg: 25 pts/9 events Median TTP 28.8 mo Octreotide LAR 30 mg: 17 pts/11 events Median TTP 14.26 mo 1 Placebo: 27 pts/24 events Median TTP 5.91 mo 1 Placebo: 16 pts/14 events Median TTP 5.45 mo 0.75 0.75 0.5 0.5 0.25 0.25 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 Time (mo) P=0.0008; HR=0.25 (95% CI: 0.10 0.59) 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 Time (mo) P=0.0007; HR=0.23 (95% CI: 0.09 0.57) 1. Arnold R, Müller H, Schade-Brittinger C, et al. J Clin Oncol. 2009;27(suppl):15s. Abstr 4508. 2. Rinke A, Müller HH, Schade-Brittinger C, et al. J Clin Oncol. 2009;27:4656-4663.

CLARINET Phase III Study of Somatuline Autogel Τυχαιοποιημένη, Διπλή τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη 204 Ασθενείς: Σποραδικό NF GEP- NETs G1/G2 KI67<10% Μετρήσιμο RECIST Treatment-naïve Krenning scale 2 στο SRI Μη εγχειρήσιμο τοπικά ή μεταστατικό R A N D O M I Z E 1:1 Lanreotide Autogel 120 mg sc/28 days Placebo im/28 days Θεραπεία έως ΠΡΟΟΔΟ ΝΟΣΟΥ Η ΘΑΝΑΤΟ 1 ο καταληκτικό σημείο: PFS εντός 96 εβδ από την 1 η ένεση 2 ο καταληκτικό σημείο: ασθενείς ζώντες με/χωρίς PD στις 48 & 96εβδ AEs & ασφάλεια, QoL, PK, tumor markers Caplin M.E. et al, N Engl J Med. 2014 Jul 17;371(3):224-33. 15

CLARINET Caplin M.E. et al, N Engl J Med. 2014 Jul 17;371(3):224-33.

CLARINET PFS: PROGRESSION FREE SURVIVAL ΑΥΞΗΣΗ ΤΟΥ PFS ΣΤΑ ΜΕΤΑΣΤΑΤΙΚΑ WD-GEP-NETS ΑΛΛΑ Η ΔΙΑΜΕΣΟΣ PFS ΔΕΝ ΥΠΟΛΟΓΙΣΤΗΚΕ ΜΕΙΩΣΗ ΚΑΤΆ 53% ΕΠΕΙΣΟΔΙΟΥ ΘΑΝΑΤΟY Η ΠΡΟΟΔΟY ΝΟΣΟΥ

CLARINET ΜΕΙΩΣΗ ΕΠΕΙΣΟΔΙΟΥ ΘΑΝΑΤΟY Η ΠΡΟΟΔΟY ΝΟΣΟΥ

CLARINET ΜΕΙΩΣΗ ΕΠΕΙΣΟΔΙΟΥ ΘΑΝΑΤΟY Η ΠΡΟΟΔΟY ΝΟΣΟΥ ΚΑΙ ΣΤΑ G1/G2

ΜΕΙΩΣΗ ΕΠΕΙΣΟΔΙΟΥ ΘΑΝΑΤΟY Η ΠΡΟΟΔΟY ΣE NEN EITE ME MEΓΑΛΟ H ME MIΚΡΟ ΗΠΑΤΙΚΟ ΦΟΡΤΙΟ CLARINET

The CLARINET Open Label extension (OLE) study Caplin M et al., Endocrine Reviews 2014 Μια single-arm (lanreotide Autogel) extension study (NCT00842348) 88 ασθενών από την CLARINET: CLARINET extension data υποστηρίζουν την lanreotide ασθενείς χωρίς πρόοδο : 41 αντινεοπλασματική Ασθενείς εικονικού φαρμάκου δράση με/χωρίς του πρόοδο lanreotide : 47 Autogel Πρώτος στόχος : ασφάλεια στους ασθενείς με GI-NEN με προοδευτική νόσο. Το κύριο σημείο αποτελεσματικότηταςt: PFS (από την τυχαιοποίηση έως το γεγονός θάνατος/πρόοδος). Το διάμεσο PFS για τη lanreotide, 32.8 μήνες. Για τους ασθενείς εικονικού φαρμάκου με πρόοδο στην CLARINET, ο διάμεσος χρόνος για περαιτέρω πρόοδο στην extension μελέτη 14.0 μήνες.

Εξελίξεις στη θεραπεία των ΡNEΝs ΩΣΤΌΣΟ Η ΥΠΟΣΤΡΟΦΗ ΤΩΝ ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΩΝ EINAII ΣΠΑΝΙΑ ΜΕ ΤΑ SSAs Νέες Θεραπείες: Συνδυαστικές Θεραπείες Στοχευμένες Θεραπείες mtor αναστολείς

Η λογική του συνδυασμού SSAs & mtori ενδοκυττάρια πρωτεϊνική κινάση (σερίνη/θρειονίνη) σε κεντρικό σημείο μεταγωγικών κυτταρικών μονοπατιών Octreotide LAR Apoptosis + Octreotide LAR μείωση IGF-1 (ενεργοποιητή μονοπατιού PI3K/Akt/mTOR) Everolimus αναστέλλει το mtor που ρυθμίζει μεταγωγή σήματος IGF- 1R Μαζί: Αναστέλλουν κυτταρικό πολλαπλασιασμό Inhibit & επιβίωση Αναστέλλουν αγγειογένεση Επάγουν απόπτωση Von Wichert et al., Cancer Res 2000; Van Gompel et al., Surgery 2004; Charland et al., Endocrinology 2001; Zitzmann et al., Neuroendocrinology 2007; Grozinsky-Glasberg et al., Neuroendocrinology 2008

RADIANT-1: αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Everolimus σε Προχωρημένα και ανθεκτικά ΡNEΝ Μεταστατικά η μη εγχειρήσιμα pnet με PD (RECIST 1.0) κατά ή μετά την κυτταροτοξική ΧΜΘ N = 160 Stratum 1 115 patients Stratum 2 45 patients Everolimus 10 mg/day Multiphasic CT or MRI performed every 3 months Everolimus 10 mg/day + octreotide LAR 30 mg IM q28d Treatment continues until tumor progression Στρωματοποίηση από πρότερη αγωγή με octreotide LAR Stratum 1: δεν έλαβε octreotide LAR εντός 6 εβδομάδων Stratum 2: 3-μηνη octreotide LAR χρόνια θεραπεία ( 30 mg, q28d) Primary end point Stratum 1 ORR (RECIST 1.0) by central review Secondary end points Stratum 2 ORR (RECIST 1.0) by central review, DOR, OS, PFS, safety, and PK Yao JC et al. J Clin Oncol. 2010;28:69-76. DOR, duration of response PD, progressive disease. Enrollment June 2006 to June 2007.

PFS, % PFS, % RADIANT-1: Αύξηση του PFS στη συνδυαστική θεραπεία 100 Stratum 1: Everolimus (n = 115) 100 Stratum 2: Everolimus + octreotide LAR depot (n = 45) 80 80 60 60 40 40 20 20 0 0 Median PFS = 9.7 months (95% CI, 8.3-13.3) Censored observations Median PFS = 16.7 months (95% CI, 11.1-NA) Censored observations 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Time Since Study Start, months Patients at risk 115 111 81 58 54 36 25 15 12 5 3 3 1 0 Time Since Study Start, months Patients at risk 45 39 32 22 21 19 14 10 8 3 3 1 0 NA, not available Data cutoff was November 2008. Yao JC et al. J Clin Oncol. 2010;28:69-76. Reprinted with permission. 2010 American Society of Clinical Oncology. All rights reserved.

mtori, RADIANT 3 RADIANT-3: Προχωρημένο PNET- Phase III, τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο Ασθενείς με προχωρημένο με χαμηλό ή ενδιάμεσο βαθμό διαφοροποίησης PNET PD εντός 12-μήνου μετρήσιμη νόσος per RECIST N=410 R a n d o m i z e 1:1 *συμπεριλαμβανομένων των SSAs Everolimus 10 mg/d + best supportive care* Cross over Placebo + best supportive care* CT/MRI at baseline & every 3m Treatment until PD 1 ο καταληκτικό σημείο: PFS 2 ο καταληκτικό σημείο: ασφάλεια, OS, biomarkers, PK (pharmacokinetics) Yao JC, Shah MH, Ito T, et al. N Engl J Med. 2011;364:514-523.

Percentage of event-free mtori, RADIANT 3 Αύξηση PFS κατά 6.4-μήνες - 65% μείωση του κινδύνου για πρόοδο νόσου 1 100 80 60 40 Kaplan Meier median PFS Everolimus: 11.04 months Placebo : 4.60 months HR: 0.35 (95% CI [0.27,0.45]) p-value: <0.0001 20 Censoring Times Everolimus (n/n = 109/207) Placebo (n/n = 165/203) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 Time (months) No. of patients still at risk Everolimus Placebo 0 207 203 189 177 153 98 126 59 114 52 p-value obtained from stratified one-sided log-rank test Hazard ratio is obtained from stratified unadjusted Cox model 1. Yao J, et al. N Engl J Med. 2011;364:514-523;, 1. 2. Yao J, J, Shah et al. M, Ito N T, Engl et al. J Annals Med. of 2011;364:514-523; Oncology.2012; Vol.23 Supplement, 9-September: p.7-30 1. Yao J, et al. N Engl J Med. 2011;364:514-523;, 2. Yao J, Shah M, Ito T, et al. Annals of Oncology.2012; Vol.23 Supplement 9-September: p.7-30 2. Yao J, Shah M, Ito T, et al. Annals of Oncology.2012; Vol.23 Supplement 9-September: p.7-30 80 24 49 16 36 7 28 4 21 3 10 2 6 1 2 1 0 1 0 1 0 0

Percentage Event Free Percentage Event Free mtori, RADIANT 3 Αύξηση PFS κατά 7.8 μήνες σε ασθενείς με προηγηθείσα ΧΜΘ και 6.0 μήνες χωρίς ΧΜΘ Patient who received prior chemotherapy Patient who did not receive prior chemotherapy 100 80 HR, 0.34 95% CI, 0.25-0.48 Kaplan-Meier medians Everolimus 10 mg: 11.01 months Placebo: 3.19 months Log-rank P < 0.0001 100 80 HR, 0.2 95% CI, 0.29-0.60 Kaplan-Meier medians Everolimus 10 mg: 11.40 months Placebo: 5.39 months Log-rank P < 0.0001 60 60 40 40 20 Censoring times 20 Censoring times 0 Everolimus 10 mg (n/n=56/104) Placebo (n/n=89/102) 0 Everolimus 10 mg (n/n=53/103) Placebo (n/n=76/101) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 Time, months Time, months No. patients still at risk Time, months 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Everolimus 104 99 78 63 55 39 23 17 12 11 5 3 0 Placebo 102 87 45 25 22 12 8 4 2 2 1 0 0 No. patients still at risk Time, months 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 Everolimus 103 90 75 63 59 41 26 19 16 10 5 3 2 0 0 0 Placebo 101 90 53 34 30 12 8 3 2 1 1 1 1 1 1 0 Lombard-Bohas et al. Pancreas 2015; 44: 181-189

Percentage of event-free mtori, RADIANT 3 OS, δεν υπολογίστηκε 100 80 Censoring Times Everolimus (n/n = 51/207) Placebo (n/n = 50/203) 60 40 20 0 Kaplan Meier median Everolimus: NA months Placebo : NA months Hazard Ratio: 1.05 95% CI [0.71,1.55] Log-rank p-value = 0.59 No. of patients still at risk Everolimus Placebo 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 207 203 203 199 195 195 188 183 181 174 162 160 Time (months) 122 129 148 placebo patients crossed over at time of progression to receive everolimus 97 109 74 87 53 63 38 42 26 23 9 16 5 7 28 30 0 3 0 1 32 0 0 Yao JC, Shah MH, Ito T, et al. N Engl J Med. 2011;364:514-523.

Percentage of overall survival Final OS by Treatment Arms (FAS) Everolimus διάμεσο OS 44 μήνες και κλινικά σημαντικό αποτέλεσμα με παράταση του διάμεσου OS κατά 6.3-μήνες έναντι placebo 100 80 60 Kaplan-Meier medians Everolimus: 44.02 months Placebo: 37.68 months Hazard ratio = 0.94 (95% CI [0.73-1.20]) Log-rank P-value = 0.300 (significance boundary 0.0249) 40 20 0 Censoring Times Everolimus (n/n = 126/207) Placebo (n/n = 130/203) 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80 No. of patients still at risk Time (months) Everolimus 207 194 181 163 152 142 130 122 112 105 97 93 87 77 67 39 22 10 2 0 0 Placebo 203 195 175 162 150 140 123 113 104 96 91 81 77 68 64 45 25 10 6 1 0 Cutoff date: March 05, 2014 FAS, full analysis set; OS, overall survival. Everolimus was approved by the FDA and EMEA in 2011 for the treatment of progressive, unresectable, locally advanced, or metastatic pnet3 26-30 September 2014, Madrid, Spain esmo.org

Εξελίξεις στη θεραπεία των ΡNEΝs Στοχευμένες θεραπείες Αναστολείς τυροσινικής κινάσης

Sunitinib maleate (SU11248/Sutent) TKI, με στόχο πολλαπλούς RTKs, εμπλοκή σε διάφορα μονοπάτια κυτταρικού σήματος που σχετίζονται με την αγγειoγένεση, κυτταρική αύξηση και επιβίωση: PDGF-Rs, VEGF-Rs, KIT, RET, GSF-1R Η ταυτόχρονη αναστολή αυτών των στόχων οδηγεί σε μειωμένη αγγείωση του όγκου και θάνατο του καρκινικού κυττάρου και τελικά στη μείωση του όγκου. Faivre S et al, Nature Reviews Drug Discovery 6, 734-745, 2007

TKI, SUNITINIB Sunitinib vs Placebo σε Προχωρημένα PNET Φάσης 3 τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο Διακοπή μελέτης λόγω μεγάλης αποτελεσματικότητας και καλής ασφάλειας Ασθενείς με προχωρημένο WD- PNET Ακτινολογικά PD <12 m WHO PS 2 N = 171/340 στρατολόγηση R A N D O M I Z E 1:1 Sunitinib 37.5 mg/day orally, continuous, daily *, n = 86 Placebo* n = 85 * best supportive care & SSAs permitted 1 ο καταληκτικό σημείο: PFS 2 ο καταληκτικό σημείο: ασφάλεια, OS, OS, ORR (Overall Response Rate), TTR (Time to Recurrence), duration of response Raymond E, et al. N Engl J Med. 2011;364:501-513. 33

Proportion of Patients TKI, SUNITINIB Στατιστικά σημαντική αύξηση του PFS (5,4 μήνες) 1.0 0.8 0.6 0.4 Kaplan-Meier median PFS Sunitinib: 11.4 mo Placebo: 5.5 mo HR = 0.42 (95% CI, 0.26 0.66) P<0.001 0.2 0 0 Number at risk Sunitinib Placebo 5 10 15 20 25 Time (mo) Sunitinib Placebo 86 85 39 19 4 0 0 28 7 2 1 0 Raymond E. et al. N Engl J Med. 2011;364:501-513. 34

Εξελίξεις στη θεραπεία των ΡNEΝs Νέες κυτταροτοξικές θεραπείες Temozolomide & Συνδυαστικές θεραπείες

ΧΜΘ στο προχωρημένο PNET Αποτελεσματικότητα εδώ και 3 10ετίες Συνήθη σχήματα STZ ή TMZ σε συνδυασμό με capecitabine, dacarbazine, DOX (Docetaxel, oxaliplatin, capecitabine), ή 5-FU 1 STZ έγκριση από 1982 2,3 Πρόσφατα TMZ σχήματα (> capecitabine) 4,5 Που? Σε οριακά εξαιρέσιμη νόσο (κυτταρομειωτική χειρουργική) 2 Παρηγορητικά για μεγάλο φορτίο νόσου 2 Περιορισμοί Πλεονέκτημα επιβίωσης όχι αποδεδειγμένο 2 Σχετικά μικρή ανοχή (STZ σχήματα) 5 Μικρές μελέτες φάσης 2 ή αναδρομικές 2,5 Κριτήρια για έγκριση STZ λιγότερο αυστηρά από RECIST 5. 1. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Neuroendocrine Tumors. Version 2. 2016. Available at: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp#site. Accessed January, 2017. 2. Phan AT. Cancer Treat Rev. 2013;39;3-9. 3. Faivre S et al. Cancer Metastasis Rev. 2014 (DOI: 10.1007/s10555-013-09466-0). 4. Strosberg JR et al. Cancer. 2011;117:268-275. 5. Strosberg JR. Endocr Pract. 2014;20:167-175.

αλκυλίωση στην θέση Ο6 της γουανίνης 36 ασθενείς με προχωρημένο NEΝ TMZ 200 mg/m 2 για 5 μέρες/ 4 εβδ PR 4 (14%), SD 19 (53%), PD i 12 (33%) Απουσία της έκφρασης του MGMT σχετίζεται με το καλό αποτέλεσμα Temozolomide

ΧΜΘ για προχωρημένο ΡNET Select Chemotherapy Regimens Recent TMZ Studies a a RR (%) STZ+ 5-FU STZ+ DOX 18 PNETs: RR 24% <26 PNETs: RR 45% TMZ+CAP TMZ+BEV TMZ+THA L STZ+ DOX TMZ+5- FU+ DOX STZ+ 5-FU TMZ+EVE TMZ+CAP TMZ TMZbased regimens Moertel 1980b N = 42 Moertel 1992b N = 36 Kulke 2006 N = 17 Kulke 2006 N = 11 McCollum 2004 N = 16 Kouvaraki 2004 N = 84 Pavel 2014 N = 95 Kulke 2010 N = 24 Fine 2014 N = 11 Ekelbad 2007 N = 12 Kulke 2009b N = 53 Strosberg 2011 N = 30 Abbreviations BEV, bevacizumab; EVE, everolimus; CAP, capecitabine; RR, response rate; THAL, thalidomide, TMZ, temozolomide a If multiple NET types were studied, N values and response rates are specific to patients with pnet. b N values correspond to number of patients with pnet in the specified treatment group. Ekeblad et al. Clin Cancer Res. 2007;13:2986 2991.(TMZ); Fine RL, et al. J Clin Oncol. 2014; 32 (suppl) abstract 179, 2014.(TMZ + CAP); Kouvaraki MA, et al. J Clin Oncol 22:4762 4771, 2004. (STZ + 5-FU + DOX); Kulke MH, et al. J Clin Oncol 24:401 406, 2006. (TEM + THAL); Kulke MH, et al. ASCO Annual Meeting Proc. 2006;24:4044a. (TMZ + BEV); Kulke MH, et al. Clin Cancer Res. 2009; 15, 338 345. (Various TMZ-based regimens); Kulke MH, et al. Gastrointestinal Cancers Symposium. 2010. Abstract 223. (TMZ + EVE); Pavel ME, et al. J Clin Oncol. ;(suppl 3), abstract, 2014 (STZ + 5-FU); McCollum AD, et al. Am J Clin Oncol 2004;27:485-488. (STZ + DOX); Moertel CG, et al. N Engl J Med 303:1189 1194, 1980. (STZ + 5-FU); Moertel CG, et al. N Engl J Med 326:519 523, 1992. (STZ + DOX); Strosberg JR, et al. Cancer 117:268 275,2011. (TMZ + CAP)

Τemozolomide-based ΧΜΘ σε in PD-ΝEC μετά από PD 1ης γραμμής ΧΜΘ S. Welin, H.Sorbye, S. Sebjornsen, S. Knappskog, C. Busch, and K. Oberg, Cancer, 2011 Αναδρομική μελέτη 25 ασθενείς με PDΝEC, κυρίως GI TMZ & Capecitabine (Xeloda) ± BVZ Results: 1 CR, 7 (33%) PR, 9 (38%) SD for ~ 18m Median PFS ~ 6m Medial OS ~ 22m TMZ μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με Capecitabine & BVZ οδήγησε σε OR ή σταθεροποίηση σε 71% των ασθενών με PDΝEC που απέτυχαν με 1ης γραμμής ΧΜΘ

Εξελίξεις στη θεραπεία των ΡNEΝs Μοριακή στοχευμένη θεραπεία με ραδιοϊσότοπα (ραδιοεπισημασμένων συνθετικών αναλόγων σωματοστατίνης, peptide receptor radionuclide therapy, PRRT)

PRRT - Ενδείξεις Συστηματική χορήγηση ραδιοφαρμάκου που περιέχει β- ακτινοβολία ( 177 Lu) που προσδένεται σε ένα πεπτίδιο με σκοπό τη μεταφορά της κυτταροτοξικής ακτινοβολίας σε ένα όγκο. DOTA-TATE, DOTA-TOC, DOTA-NOC Ένδειξη για μεταστατικό ή μη εξαιρέσιμο ΝΕΝ αποδεδειγμένο ιστοπαθολογικά με υψηλή έκφραση των SSTR μετά από σπινθηρογράφημα G1-G2 Ki-67 <20% Karnofsky PS> 60% ή ECOG PS <2

Πολυκεντρική, ανοικτή τυχαιοποιημένη 1:1, φάσης 3 μελέτη (41 κέντρα 8 χωρών) Μέσου αρχέγονου εντέρου ΝΕΝs (μεταστάσεις ή τοπική επέκταση, μη εγχειρήσιμα, ιστολογικά επιβεβαιωμένα PD (RECIST) εντός 3 ετών από SSAs (20-30mg/ 3-4εβδομάδες >12εβδ πριν τυχαιοποίηση). Karnofsky 60%- WDΝΕΤ ή ΝEC Ki-67% 20% Κριτήρια αποκλεισμού: [Kρεατινίνη]>1.7 mg/dl ή Cl Cr<50 ml/min- Hb< 8.0g/dl- WBC<2000/cm 3 PLT<75,000/cm 3 tot bil>3uln, alb>3.0g/dl, octreotide LAR >30mg ή ΧΜΘ 12 εβδομάδες πριν τυχαιοποίηση ή προηγούμενη PRRT και οποιαδήποτε χειρουργική επέμβαση, ή ενδαρτηριακή θεραπεία του ήπατος Strosberg, N Engl J Med 376;2 nejm.org January 12, 2017 42

ΟΜΑΔΑ 177Lu-Dotatate 111 ασθενείς: 4 χ 77LuDotatate κάθε 8 εβδ + (ΥΠΟΣΤΗΡΙΞΗ: octreotide LAR 30mg/4 εβδ) ΟΜΑΔΑ ΕΛΕΓΧΟΥ 110 ασθενείς: 60 mg / 4 εβδ 1 ο καταληκτικό σημείο PFS/ 2 α : ORR (objective response rate), OS, ασφάλεια ΟΜΑΔΑ 177 Lu-Dotatate: 23 επεισόδια (πρόοδος ή θάνατος) PFS 20 μήνες πέτυχαν 65,2%, διάμεσος PFS δεν προσεγγίστηκε ΟΜΑΔΑ ΕΛΕΓΧΟΥ: 68 επεισόδια PFS 20 μήνες πέτυχαν 10,8%, διάμεσος PFS 8,4 μήνες 79% μικρότερος κίνδυνος για πρόοδο νόσου OS 26 vs 14 μήνες 60% μικρότερος κίνδυνος για θάνατο ORR = CR+PR = 118% vs 3%, P<0.001 43

North American NeuroEndocrine Tumor Society guidelines: σύσταση για adjuvant ΧΜΘ με 4 με 6 κύκλους σισπλατίνης ή καρμποπλατίνης και ετοποσίδης PFS 7 μήνες (14 ασθενείς) σύσταση για neoadjuvant ΧΜΘ Δεν συστήνεται η χειρουργική επέμβαση πρωτοπαθούς εστίας ούτε η μεταστασεκτομή Κι-67 >55%: RR 42%-67% στο σχήμα σισπλατίνης και ετοποσίδης Κι-67 <55%: RR 15% στο σχήμα σισπλατίνης και ετοποσίδης OS <12 μήνες με καλό PS vs. 2μήνες Crippa et al, WJW 201 22 9944-9953 Crippa et al, Surgery 2016; 159: 862-871 Haugvik SP et al, Ann Surg Oncol 2016; 23: 1721-1728

Η απόφαση για τη θεραπεία εξατομικεύεται: μορφολογία, ki67, PS και τον κύριο λόγο της θεραπείας (π.χ. downsizing/staging). Crippa et al, WJW 201 22 9944-9953

ENETS guidelines - advanced metastatic or/and inoperable pancreatic NET 5-FU = 5-Fluorouracil; CS = carcinoid syndrome; CTX = chemotherapy; LM = liver metastasis; PD = progressive disease; SD = stable disease; TEM/CAP = temozolomide/capecitabine. Pavel M et al. Neuroendocrinology. 2016;103:172-85. Reprinted with permission of Neuroendocrinology.

1. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Neuroendocrine Tumors. Version 2. 2016. Available at: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp#site. Accessed: January 2017.

Median Survival, months Συμπεράσματα Υπάρχουν εξελίξεις στη θεραπεία των ΡΝΕΝ Υπάρχουν μελέτες που να υποστηρίζουν τη χειρουργική επέμβαση ή τη μονοθεραπεία Η συνδυαστική θεραπεία και η εξατομίκευση της θεραπείας 140 Βελτίωση της επιβίωσης σε κέντρα με προσέγγιση δι ή πολυεπιστημονική 1-4 ενώ η διάμεσος επιβίωση στα καρκινοειδή που παρακολουθούνται σε centers of excellence φαίνεται 3 φορές μεγαλύτερη από τα άλλα κέντρα 120 100 80 60 40 Median Survival Time of Patients1-3 20 0 1. Yao JC et al. J Clin Oncol. 2008;26:3063-3072. 2. Öberg KE. Ann Oncol. 2010;21(suppl 7):72-80. 3. Strosberg J et al. Neuroendocrinology. 2009;89:471-476. 4. Singh S et al. J Oncol Pract. 2010;6:e11-e16. 1973-1987 SEER database (all NET patients) 1988-2004 SEER database (all NET patients) 1974-2004 SEER database (all NET patients) Midgut metastatic carcinoid only Uppsala Center Midgut metastatic carcinoid only Moffitt Cancer Center

Σας ευχαριστώ για την προσοχή σας