Ζ ΟΤΓΔΣΔΡΟΠΔΝΗΑ ΓΔΝ ΥΔΣΗΕΔΣΑΗ ΜΔ ΣΖΝ ΑΝΑΠΣΤΞΖ ΛΟΗΜΩΞΖ ΣΟΤ ΑΘΔΝΔΗ ΜΔ ΥΡΟΝΗΑ ΖΠΑΣΗΣΗΓΑ C ΠΟΤ ΛΑΜΒΑΝΟΤΝ PEGIFN + ΡΗΜΠΑΒΗΡΗΝΖ ηξίθε Αζαλαζία 1, Μαλσιαθόπνπινο πήιηνο 1, Μειά Μαξία 2, Νηόηηο Μέιαλη 1, θελή Μάξηαλ 1, Σξηάληνο Υξήζηνο 3, Aλαγλώζηνπ Όιγα 1, Καιαθαηέιε Μαξία 3, Παπαζενδσξίδεο Γεώξγηνο 1, Πεθηαζίδεο Γεκήηξηνο 1 1 Β Παλεπηζηεκηαθή Παζνινγηθή Κιηληθή Αζελώλ, Γεληθό Ννζνθνκείν Αζελώλ «Ιππνθξάηεην» 2 Γαζηξεληεξνινγηθό Tκήκα Γεληθνύ Ννζνθνκείνπ Αζελώλ «Πνιπθιηληθή» 3 Γαζηξεληεξνινγηθή Kιηληθή Παλεπηζηεκηαθνύ Ννζνθνκείνπ Ρίνπ Παηξώλ
Δηζαγσγή H ρξόληα επαηίηηδα C (ΥΗC) είλαη θύξηα αηηία θίξξσζεο, επαηηθήο αλεπάξθεηαο θαη ΗΚΚ θαη απνηειεί κία από ηηο ζπρλόηεξεο αηηίεο κεηακόζρεπζεο ήπαηνο. Η αληηηθή ζεξαπεία κε πεγθπιησκέλε ηληεξθεξόλε (PEG- IFN) θαη ξηκπαβηξίλε ζπληζηά ηε ζεξαπεία εθινγήο γηα ηνπο Γνλ 2,3,4 θαη ν ζπλδπαζκόο PEG-IFN θαη ξηκπαβηξίλε κε αλαζηνιέα πξσηεάζεο απνηειεί ηε ζεξαπεία γηα ην Γνλ 1. Η καθξνρξόληα ηνινγηθή αληαπόθξηζε (SVR) ζρεηίδεηαη κε κείσζε λνζεξόηεηαο θαη ζλεηόηεηαο από ηε λόζν.
Δηζαγσγή Η κπεινθαηαζηνιή είλαη από ηηο ζπρλόηεξεο παξελέξγεηεο ηεο PEG-IFN πνπ νδεγεί ζε κείσζε ηεο δόζεο ηεο ή αθόκα θαη δηαθνπή ηεο. Σα νπδεηεξόθηια ιεπθνθύηηαξα κεηώλνληαη θαηά 30-50% θαηά ηε ζεξαπεία. Μνηξαίεο νη ζπλέπεηεο παξαηεηακέλεο θαη ζνβαξήο αθνθθηνθπηηαξαηκίαο. Οπδεηεξόθηια <1000/κL ε <500/κL έρνπλ πξνηαζεί γηα κείσζε ή δηαθνπή ηεο ζεξαπείαο.
θνπόο ηεο κειέηεο Η αναδρομική απηή κειέηε κοορτής έρεη ζθνπό λα δηεξεπλήζεη ηε ζπζρέηηζε κεηαμύ αλάπηπμεο ινίκσμεο θαη ιεπθώλ αηκνζθαηξίσλ ζηνπο αζζελείο κε ρξόληα HCV ινίκσμε πνπ βξίζθνληαη ππό αληηηθή ζεξαπεία ζπλδπαζκνύ PEG-IFN θαη ξηκπαβηξίλεο
ρεδηαζκόο ηεο κειέηεο (1) Αξηζκόο ζπκκεηερόλησλ: 275αζζελείο (192 / 83 ) πνπ ππνβιήζεθαλ ζε 318 ζεξαπεπηηθά ζρήκαηα. Γηάξθεηα: 01/2001-05/2010 Κξηηήξηα εηζόδνπ: i) Ηιηθία άλσ ησλ 18 εηώλ ii) HCV-RNA ζεηηθό ζηνλ νξό iii) Hb>13 ή 12 g/dl, Νeut 1500 θπηη/κl, Cr<1.5mg/dL iv) Υσξίο αληελδείμεηο Κξηηήξηα απόξξηςεο: i) Παξνπζία θαη άιιεο αηηηνινγίαο επαηνπάζεηα ii) HIV iii) πλππάξρνπζα θαθνήζεηα iv) Τπό ρεκεηνζεξαπεία v) Με αληηξξνπνύκελε θίξξσζε ήπαηνο
ρεδηαζκόο ηεο κειέηεο (2) Β < 75 Kgr, γνλόηππν 1 θαη 4 peginterferon-alfa-2a, 180 κg +1000 mg ξηκπαβηξίλεο Β 75 Kgr, γνλόηππν 1θαη 4 peginterferon-alfa-2a, 180 κg+ 1200 mg ξηκπαβηξίλεο Γνλόηππνο 2 θαη 3 peginterferon-alfa-2a, 180 κg+ 800 mg ξηκπαβηξίλεο Ή Β <65 kgr peginterferon-alfa-2b 1.5 κg/kgr Β+ ξηκπαβηξίλε 800 mg Β 65-80 Kgr peginterferon-alfa-2b 1.5 κg/kgr Β+ ξηκπαβηξίλε 1000 mg Β 85-105 kgr peginterferon-alfa-2b 1.5 κg/kgr Β+ ξηκπαβηξίλε 1200 mg Β 105-125 kgr peginterferon-alfa-2b 1.5 κg/kgr Β+ ξηκπαβηξίλε 1400mg Γηάξθεηα ζεξαπείαο γηα 1 θαη 4 = 12 κήλεο ή ιηγόηεξν Γηάξθεηα ζεξαπείαο γηα 2 θαη 3 = 6 κήλεο ή ιηγόηεξν
Οξηζκνί Λνίκσμε: παξνπζία εκππξέηνπ >38 C κε ζπλνδό βαθηεξηαηκία ή παξνπζία νπξνινίκσμεο, πλεπκνλίαο, ινίκσμεο καιαθώλ κνξίσλ ή θνιίηηδαο Αλεπηβεβαίσηε ινίκσμε: εκπύξεην πνπ δελ εκπίπηεη ζηνλ αλσηέξσ νξηζκό αιιά αληαπνθξίζεθε ζηελ αληηβηνηηθή αγσγή Ναδίξ ιεπθώλ αηκνζθαηξίσλ ή πνιπκνξθνππξήλσλ : ε ρακειόηεξε θαηαγξαθείζα απόιπηε ηηκή
Αξρηθά δεκνγξαθηθά, θιηληθά θαη βηνρεκηθά ραξαθηεξηζηηθά ησλ ζπκκεηερόλησλ N 275 Ζιηθία ζε έηε 43±13.21 Φύιν Άξξελ 192 (69.8%) Θήιπ 83 (30.2%) σκαηηθό Βάξνο ζε Κgr 76±15 Γείθηεο κάδαο ζώκαηνο ζε Κgr/m 2 25.56±5.01 Αξηζκόο ζεξαπεπηηθώλ ζρεκάησλ 1 243 2 23 3 7 4 2 Υξήζηεο ελδνθιεβίσλ νπζηώλ Ναη 77 (28.0%) HCV-RNA (ινγαξηζκνπνηεκέλν ζε IU/mL) 5.73±0.75 Γνλόηππνο 1/4 128 ( 49.4 %) 2/3 131 (50.6%)
Κίξξσζε Ναη 47 (25.7%) Όρη 136 (74.3) ηάδην θαηά Ishak 0-2 64 (52%) 3-4 32 (26%) 5-6 27 (22%) Απόιπηνο αξηζκόο ιεπθώλ αηκνζθαηξίσλ 7062±2153 ηνπο θηξξσηηθνύο 6287±2248 ηνπο κε θηξξσηηθνύο 7391±2003 Αηκνζθαηξίλε ζε g/dl 14,47±1,45 Αηκνπεηάιηα /ml 212±74 Tύπνο ζεξαπεπηηθνύ ζρήκαηνο κε IFN PegINF α-2a + ribavirin 156 (49.5%) PegINF α-2b + ribavirin 136 (43.2%) PegINF α-2a 10 (3.2%) PegINF α-2b 3 (1%) Γηάξθεηα ζεξαπεπηηθήο αγσγήο ζε κήλεο 6 (5, 12) Γηα ην γνλόηππν 1 /4 ζε κήλεο 11 (6, 12) Γηα ην γνλόηππν 2/3 ζε κήλεο 6 (5, 6) πλππάξρνπζεο παζήζεηο αθραξώδεο δηαβήηεο n (%) 23 (7.4%) Ννζήκαηα πνπ πξνθαινύλ αλνζνθαηαζηνιή ή ρξήδνπλ 25 (8%) ζεξαπείαο κε αλνζνθαηαζηαιηηθά θάξκαθα n (%)
Θεθνγξάκκαηα ησλ ιεπθώλ αηκνζθαηξίσλ ζε θηξξσηηθνύο θαη κε θηξξσηηθνύο αζζελείο
Καηαλνκή ησλ ινηκώμεσλ αλά ζύζηεκα θαη αληηκεηώπηζε απηώλ 31 ινηκώμεηο 17 ινηκώμεηο ηνπ αλαπλεπζηηθνύ ζπζηήκαηνο 4 ινηκώμεηο ηνπ γαζηξεληεξηθνύ ζπζηήκαηνο 3 ινηκώμεηο ηνπ νπξνπνηνγελλεηηθνύ ζπζηήκαηνο 3 εηζήρζεζαλ ζην λνζνθνκείν 1 δηέθνςε κόληκα ηε ζεξαπεία 1 δηέθνςε πξνζσξηλά ηε ζεξαπεία 1 εηζήρζε ζην λνζνθνκείν 1 εηζήρζε ζην λνζνθνκείν 1 δηέθνςε κόληκα ηε ζεξαπεία 2 δηέθνςαλ ηε ζεξαπεία πξνζσξηλά 7 ινηκώμεηο κε άγλσζηε πύιε εηζόδνπ 1 εηζήρζε ζην λνζνθνκείν 1 δηέθνςε κόληκα ηε ζεξαπεία Γηάκεζνο ρξόλνο αλάπηπμεο ινίκσμεο: 4 κήλεο (3, 6) ή 17 εβδνκάδεο (8, 24)
Αξρηθά θαη θαηά ηε δηάξθεηα ηεο ζεξαπείαο πεξηγξαθηθά ησλ ιεπθώλ αηκνζθαηξίσλ ζηνπο αζζελείο κε ή ρσξίο ινίκσμε Μεηαβιεηέο Άλεπ ινίκσμεο Με ινίκσμε p-value n 287 31 Άξρηθόο αξηζκόο ιεπθώλ αηκνζθαηξίσλ (θύηηαξα/κl) Μέγηζηε κείσζε αξηζκνύ ιεπθώλ αηκνζθαηξίσλ (θύηηαξα/κl) Διάρηζηε ηηκή νπδεηεξόθηισλ θαηά ηε ζεξαπεία (θύηηαξα/κl) 7030±2149 7344±2208 0.500 3756±1796 4080±1977 0.437 1393±633 1579±1104 0.461 <1000 θύηηαξα/κl 32 % 38 % 0.582 <750 θύηηαξα/κl 11 % 23 % 0.112
Λόγνη θηλδύλνπ (Hazard ratios) αλάπηπμεο ινίκσμεο (Cox regression analysis) Μεηαβιεηέο Crude HR (95% CI) p-value Adjusted HR p-value Ζιηθία (έηε) Φύιν (άξξελ/ζήιπ) BMI (ζε kgr/m 2 ) Βαζκόο λεθξνθιεγκνλώδνπο δξαζηεξηόηεηαο 1.14 (0.92-1.40) 0.221 1.01 (0.98-1.03) 0.450 1.00 (0.94-1.07) 0.772 2.31 (1.14-4.68) 0.020 1.94 (0.38-9.69) 0.418 0.94 (0.88-1.02) 0.152 0.84 (0.70-1.02) 0.084 ηάδην Κίξξσζε (Ναη/Όρη) Δξπζξνπνηεηίλε (Ναη/Όρη) 1.22 (0.95-1.57) 0.106 2.06 (0.96-4.40) 0.062 4.90 (1.00-23.80) 0.049 0.72 (0.17-3.04) 0.660
..Συνέχεια Μεηαβιεηέο Crude HR (95% CI) p-value Adjusted HR p-value Αξρηθόο απόιπηνο αξηζκόο ιεπθώλ αηκνζθαηξίσλ (αλά 1000 θύηηαξα/κl) Υακειόηεξε ηηκή νπδεηεξνθίισλ (αλά 1000 θύηηαξα/κl) Υακειόηεξε ηηκή νπδεηεξνθίισλ <1000 θύηηαξα/κl 1.09 (0.90-1.29) 0.418 1.29 (0.88-1.87) 0.145 1.29 (0.78-2.14) 0.317 1.15 (0.47-2.77) 0.758 1.17 (0.25-5.57) 0.837 ή <750 θύηηαξα/κl 2.01 (0.74-5.49) 0.173 1.32 (0.24-7.11) 0.741 Μέγηζηε δηαθνξά ιεπθώλ αηκνζθαηξίσλ (αλά 1000 1.11 (0.87-1.40) 0.408 θύηηαξα/κl) πλππάξρνπζεο λόζνη ζρεηηδόκελεο κε αλνζνθαηαζηνιή 1.12 (0.46-2.77) 0.795 0.86 (0.20-3.68) 0.837
Κακπύιεο επηβίσζεο Kaplan-Meier κε βάζε ηελ παξνπζία θίξξσζεο 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 Kaplan-Meier survival estimates HR= 2.06 (0.96-4.4) Long-rank test p=0.054 0 5 10 15 20 analysis time cirrosis = no cirrosis = yes
Κακπύιεο επηβίσζεο Kaplan-Meier κε βάζε ηελ ρακειόηεξε θαηαγξαθείζα ηηκή ησλ πνιπκνξθνππξήλσλ ιεπθνθπηηάξσλ 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 Kaplan-Meier survival estimates HR= 1.35 (0.34-3.58) Long-rank test p=0.75 0 5 10 15 analysis time nadir neutrophil count>= 1000 nadir neutrophil count <1000
πκπεξάζκαηα (1) ηελ παξνύζα κειέηε δε βξέζεθε ζπζρέηηζε ηνπ θηλδύλνπ αλάπηπμεο ινίκσμεο κε ηελ ειάρηζηε θαηαγξαθείζα ηηκή ησλ νπδεηεξόθηισλ ( 1000 θύηηαξα/κl είηε 750 θύηηαξα/κl) αθόκα θαη κεηά από δηόξζσζε γηα γλσζηνύο ή πηζαλνύο ζπγρπηηθνύο παξάγνληεο όπσο ε ειηθία, ην θύιν, ν δείθηεο κάδαο ζώκαηνο, ε παξνπζία θίξξσζεο, ηνλ αξηζκό ιεπθώλ αηκνζθαηξίσλ θαηά ηελ έλαξμε ηεο αγσγήο ή ηελ παξνπζία λνζεκάησλ ή θαξκάθσλ πνπ κεηώλνπλ ηελ άκπλα ηνπ νξγαληζκνύ
πκπεξάζκαηα (2) Η κειέηε καο επίζεο βξήθε όηη νη αζζελείο κε θίξξσζε εκθαλίδνπλ >5x θνξέο θίλδπλν αλάπηπμεο ινίκσμεο ζε ζρέζε κε ηνπο κε θηξξσηηθνύο θαηά ηε δηάξθεηα αληη-hcv αληηηθήο αγσγήο κε πεγθπιησκέλε ηληεξθεξόλε θαη ξηκπαβηξίλε αλεμάξηεηα κεηαμύ άιισλ θαη από ην λαδίξ απόιπην αξηζκό νπδεηεξόθηισλ θαη από ηελ αξρηθή ηηκή ησλ ιεπθώλ αηκνζθαηξίσλ
ΔΤΥΑΡΙΣΩ ΓΙΑ ΣΗΝ ΠΡΟΟΥΗ Α