ΑΓΓΕΙΑΚΑ ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΑ ΕΠΕΙΣΟ ΙΑ ΣΤΗ ΝΕΟΓΝΙΚΗ, ΒΡΕΦΙΚΗ ΚΑΙ ΠΑΙ ΙΚΗ ΗΛΙΚΙΑ: ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΚΗ ΙΕΡΕΥΝΗΣΗ, ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΚΑΙ ΠΡΟΓΝΩΣΗ

ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΜΕΑΣ ΥΓΕΙΑΣ ΤΟΥ ΠΑΙ ΙΟΥ Α ΠΑΙ ΙΑΤΡΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Φ. ΠΑΠΑΧΡΗΣΤΟΥ ΑΓΓΕΙΑΚΑ ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΑ ΕΠΕΙΣΟ ΙΑ ΣΤΗ ΝΕΟΓΝΙΚΗ, ΒΡΕΦΙΚΗ ΚΑΙ ΠΑΙ ΙΚΗ ΗΛΙΚΙΑ: ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΚΗ ΙΕΡΕΥΝΗΣΗ, ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΚΑΙ ΠΡΟΓΝΩΣΗ ΗΜΗΤΡΙΟΥ Π. ΣΑΜΑΚΟΒΙΤΗ ΠΑΙ ΙΑΤΡΟΥ Ι ΑΚΤΟΡΙΚΗ ΙΑΤΡΙΒΗ ΥΠΟΒΛΗΘΗΚΕ ΣΤΗΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 2012 1

Η ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ Ζαφειρίου ηµήτριος Καθηγητής Κοντόπουλος Ελευθέριος Οµότ. Καθηγητής Σούµπαση Γρίβα Βασιλική Καθηγήτρια Η ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ Ζαφειρίου ηµήτριος Καθηγητής Κοντόπουλος Ελευθέριος Οµότ. Καθηγητής Σούµπαση Γρίβα Βασιλική Καθηγήτρια Παπαχρήστου Φώτιος Καθηγητής Παύλου Ευάγγελος Επικ. Καθηγητής Ευαγγελίου Αθανάσιος Αναπλ. Καθηγητής Μαυροµάτης Ιωάννης Καθηγητής <Η έγκρισις της ιδακτορικής ιατριβής υπό της Ιατρικής Σχολής του Αριστοτελείου Πανεπιστηµίου Θεσσαλονίκης, δεν υποδηλεί αποδοχήν των γνωµών του συγγραφέως> (Νόµος 5343/32, άρθρ. 202 2 και ν. 1268/82, άρθρ. 50 8) 2

ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΠΡΟΕ ΡΟΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΚΑΘ. ΒΑΣΙΛΕΙΟΣ ΤΑΡΛΑΤΖΗΣ 3

Στους µεταπτυχιακούς µου δασκάλους, µε ευγνωµοσύνη 4

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ Α. ΠΡΟΛΟΓΟΣ 7 B. ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ...8 1) Εισαγωγή..8 2) Ορισµός-Συχνότητα-Κατάταξη 8 3) Αιτιολογία και παθογένεια...10 Αγγειακά αίτια 11 Καρδιακά αίτια...11 Νόσος moya moya...13 Αιµοσφαιρινοπάθειες...14 Προθροµβωτικές διαταραχές..14 Μεταβολικά νοσήµατα..16 Λοιµώξεις...17 Αυτοάνοσα νοσήµατα...18 Κακοήθειες.18 Χρήση φαρµακευτικών ουσιών...18 Ουραιµικό αιµολυτικό σύνδροµο.19 Αφυδάτωση 19 Χρωµοσωµικές ανωµαλίες...19 Ανευρύσµατα..20 Αίτια στη νεογνική ηλικία...20 4) Κλινική εικόνα...21 5) ιαφορική διάγνωση..23 6) ιαγνωστική προσέγγιση...23 Νευροαπεικονιστικές µέθοδοι..23 Εργαστηριακός έλεγχος 26 5

7) Θεραπευτική αντιµετώπιση..29 Θροµβολυτική αγωγή 29 Υποστηρικτικά µέτρα.29 Αντιθροµβωτική αγωγή.31 Αποκατάσταση...37 8) Έκβαση..39 Γ. ΕΙ ΙΚΟ ΜΕΡΟΣ..43 1) Σκοπός...43 2) Ασθενείς και µέθοδοι...43 3) Στατιστική ανάλυση.46 4) Αποτελέσµατα...46 α) Υποκείµενη νόσος..49 β) Εργαστηριακός έλεγχος θροµβοφιλίας...50 γ) Αντιµετώπιση φαρµακευτική αγωγή...52 δ) Έκβαση...53 ε) Νεογνικό ΑΕΕ...54 5) Συζήτηση...56 6) Μελλοντικές οδηγίες- επισηµάνσεις...67. ΠΕΡΙΛΗΨΕΙΣ..69 Ε. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ..76 6

Α) ΠΡΟΛΟΓΟΣ Αρχίζοντας τη συγγραφή της παρούσας µελέτης, θα ήθελα να ευχαριστήσω θερµά την πρώην διευθύντρια της Α Παιδιατρικής Κλινικής, Οµότιµη Καθηγήτρια Κα Κανακούδη Φλωρεντία, για την ανάθεση του θέµατος και την πολύτιµη βοήθειά της, την πρώην διευθύντρια της Α Παιδιατρικής Κλινικής, Οµότιµη Καθηγήτρια Κα Αθανασίου-Μεταξά Μιράντα, για τις πολύτιµες υποδείξεις της, ειδικά όσον αφορά το αιµατολογικό κοµµάτι της µελέτης, καθώς και τον νυν διευθυντή της Α Παιδιατρικής Κλινικής, Καθηγητή Κο Παπαχρήστου Φώτιο, για την πολύτιµη βοήθειά του στην ολοκλήρωση της παρούσας µελέτης. Ακόµη, θα ήθελα να ευχαριστήσω τον 1 ο επιβλέποντα της ιδακτορικής µου ιατριβής, Καθηγητή Κο Ζαφειρίου ηµήτριο, για τη συνεχή καθοδήγηση και τη στήριξη που µου παρείχε, καθώς και τους Κο Κοντόπουλο Ελευθέριο (Οµότιµο Καθηγητή) και Κα Σούµπαση-Γρίβα Βασιλική (Καθηγήτρια), για την πολύτιµη βοήθειά τους και τις υποδείξεις τους. Τέλος ευχαριστώ θερµά τον Καθηγητή Κο Γοµπάκη Νικόλαο και τους Παιδιάτρους Κα Βαργιάµη Ευθυµία και Κα Οικονόµου Μαρίνα για τις υποδείξεις τους και τη στήριξή τους, τον διευθυντή του Παιδοογκολογικού Τµήµατος του Ιπποκρατείου ΓΝΘ Κο Κολιούσκα ηµήτριο και τον παιδίατρο της Γ Παιδιατρικής Κλινικής Κο Ανταχόπουλο για τη συνεργασία τους, καθώς και τους ειδικευόµενους και το νοσηλευτικό προσωπικό της Α Παιδιατρικής Κλινικής, για την πολύτιµη βοήθειά τους στη διεκπεραίωση των ασθενών και τη συλλογή των δειγµάτων. 7

Β) ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ Β.1 ΕΙΣΑΓΩΓΗ Τα αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια στον παιδιατρικό πληθυσµό αποτελούν ενδιαφέρον πεδίο έρευνας τα τελευταία χρόνια. Υπάρχουν σαφείς διαφορές σε σχέση µε τον ενήλικο πληθυσµό, τόσο όσον αφορά στους αιτιολογικούς παράγοντες, όσο και στην πρόγνωση και θεραπευτική αντιµετώπιση. Η σηµαντικού βαθµού νοσηρότητα και θνητότητα που παρατηρείται, καθώς και ο κίνδυνος επανεκδήλωσης εµφράκτου, κάνουν επιτακτική την ανάγκη σαφούς κατάταξης των αιτιών και συσχέτισής τους µε την έκβαση, µε ταυτόχρονο στόχο την κατάλληλη αιτιολογική αντιµετώπιση και προφυλακτική φαρµακευτική αγωγή. Περαιτέρω, η έλλειψη ανάλογων µελετών στον Ελλαδικό χώρο, και η έλλειψη οµοφωνίας, κυρίως όσον αφορά στη θεραπευτική αντιµετώπιση και προφύλαξη (όλα τα δεδοµένα προέρχονται από µελέτες σε ενήλικες), κάνουν αναγκαία την δηµιουργία καταγραφών (ανάλογων µε το European και Canadian Registry for Stroke), έτσι ώστε να υπάρχουν ανάλογες βάσεις δεδοµένων και στη χώρα µας (73,74).. Β.2 ΟΡΙΣΜΟΣ - ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ - ΚΑΤΑΤΑΞΗ Ως αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ορίζεται η «ταχέως εξελισσόµενη εκδήλωση κλινικών σηµείων εστιακής ή γενικευµένης διαταραχής της εγκεφαλικής λειτουργίας, µε διάρκεια µεγαλύτερη των 24 ωρών ή µε επακόλουθο το θάνατο, χωρίς άλλη εµφανή αιτία, πλην της αγγειακής προέλευσης αυτού» (1). 8

Η εκδήλωση αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου σε παιδιατρικούς ασθενείς παρουσιάζει συχνότητα που φθάνει τις 6 περιπτώσεις ανά 100000 παιδιατρικού πληθυσµού ανά έτος (6,7) (συχνότητα διπλάσια αυτής των όγκων εγκεφάλου). Αναλυτικότερα, όσoν αφορά στα ισχαιµικά έµφρακτα, η συχνότητα υπολογίζεται σε 3,3 περιπτώσεις ανά 100000 παιδιατρικού πληθυσµού ανά έτος, ενώ όσoν αφορά στα αρτηριακά ισχαιµικά έµφρακτα, σε 2,6 ανά 100000 ανά έτος (6,7). Τα φλεβικά έµφρακτα παρουσιάζουν χαµηλότερη συχνότητα, που υπολογίζεται σε 0,7 ανά 100000 ανά έτος (6,7), ενώ η συχνότητα του νεογνικού εµφράκτου υπολογίζεται σε 1/4000 γεννήσεις ανά έτος (12). Τα αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια (ΑΕΕ) αφορούν σε απόφραξη αρτηριακών (αρτηριακά ΑΕΕ) ή φλεβικών κλάδων (φλεβικά ΑΕΕ). Τα αρτηριακά ΑΕΕ διακρίνονται σε ισχαιµικά, τα οποία είναι αποτέλεσµα θρόµβωσης ή εµβολής και σε αιµορραγικά ή ωχρά. Τα φλεβικά ΑΕΕ είναι πάντοτε αποτέλεσµα θρόµβωσης και αφορούν τη θρόµβωση των φλεβωδών κόλπων, καθώς και των εν τω βάθει φλεβών του εγκεφάλου. Στον ορισµό των ΑΕΕ συµπεριλαµβάνονται και οι περιπτώσεις ενδοκράνιας ή υπαραχνοειδούς αιµορραγίας (3,5). Συγκεκριµένα και σύµφωνα µε τους ορισµούς του Pediatric Stroke Working Group of the Royal College of Physicians of London (75): Ως Αρτηριακό Ισχαιµικό Αγγειακό Εγκεφαλικό Επεισόδιο (AIAEE) ορίζεται το οξύ κλινικό σύνδροµo, µε νευρολογική σηµειολογία που µπορεί να αποδοθεί σε απόφραξη συγκεκριµένου εγκεφαλικού αρτηριακού κλάδου και ευρήµατα στην µαγνητική τοµογραφία (MRI), συµβατά µε έµφρακτο στην αντίστοιχη εγκεφαλική περιοχή. Ως Θρόµβωση Φλεβικού Κόλπου (ΘΦΚ) ορίζεται το κλινικό οξύ ή υποξύ νευρολογικό σύνδροµο, µε σηµειολογία που αποδίδεται σε βλάβη συγκεκριµένης περιοχής του εγκεφάλου, η οποία ανευρίσκεται µε την µαγνητική φλεβογραφία εγκεφάλου (MRV). 9

Ως Παροδικό Ισχαιµικό Επεισόδιο (ΠΙΕ) ορίζεται το οξύ κλινικό σύνδροµο µε παροδική νευρολογική σηµειολογία (διάρκειας µικρότερης των 24 ωρών) που µπορεί να αποδοθεί σε αποφρακτική βλάβη συγκεκριµένου αρτηριακού εγκεφαλικού κλάδου, αλλά µε µαγνητική τοµογραφία εγκεφάλου, αρνητική για σηµεία ισχαιµίας. Ως Ενδοκράνια Αιµορραγία (ΕΑ) ορίζεται η οξεία νευρολογική συνδροµή, µε σηµειολογία που αποδίδεται σε βλάβη συγκεκριµένης εγκεφαλικής περιοχής, η οποία ανευρίσκεται µε την µαγνητική τοµογραφία εγκεφάλου (MRI). Β.3 ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ ΚΑΙ ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ Η αιτιολογία των ΑΕΕ στους παιδιατρικούς ασθενείς ποικίλει, ενώ παρουσιάζει σηµαντικές διαφορές από εκείνη των ενηλίκων, καθώς παράγοντες όπως η υπέρταση, το κάπνισµα, ο σακχαρώδης διαβήτης και η χρήση αλκοόλ δεν παρατηρούνται στην παιδική ηλικία. Αίτια ΑΕΕ στην παιδική ηλικία Τα κυριότεροι υποκείµενοι προδιαθεσικοί παράγοντες για πρόκληση ΑΕΕ στην παιδική ηλικία είναι (5): 1) Αγγειακά αίτια, όπως οι αγγειακές δυσπλασίες και ο αρτηριακός διαχωρισµός 2) Καρδιακά αίτια (συγγενείς καρδιοπάθειες, επίκτητες βαλβιδοπάθειες, µυοκαρδιοπάθειες, καρδιακοί όγκοι) 3) Η νόσος moya moya 4) Οι αιµοσφαιρινοπάθειες, µε κύριο εκπρόσωπο την δρεπανοκυτταρική νόσο 5) Προθροµβωτικές διαταραχές 6) Μεταβολικά νοσήµατα 7) Λοιµώξεις 10

8) Αυτοάνοσα νοσήµατα 9) Κακοήθειες 10) Η χρήση φαρµακευτικών ουσιών 11) Η αφυδάτωση 12) Το Ουραιµικό Αιµολυτικό Σύνδροµο 13) Χρωµοσωµικές ανωµαλίες (όπως η τρισωµία 21) 14) Ανευρύσµατα 15) Ιδιοπαθές ΑΕΕ 1) Αγγειακά αίτια Από τα αγγειακά αίτια, φαίνεται ότι τον σηµαντικότερο παράγοντα κινδύνου αποτελεί ο αρτηριακός διαχωρισµός (8), που αφορά σε εξωκράνια και ενδοκράνια τµήµατα των καρωτίδων και των σπονδυλοβασικών αρτηριών και µπορεί να συµβεί είτε αυτόµατα, είτε δευτεροπαθώς, επί εδάφους τραυµατισµού, ατυχηµατικού ή µη ατυχηµατικού (32,30) ή αγγειοπάθειας. Οι Hsu et al, αναφέρουν περίπτωση παιδιού, που εµφάνισε οξεία ηµιπάρεση, µετά από επαναλαµβανόµενες ανάποδες τούµπες και διαγνώσθηκε µε αρτηριακό διαχωρισµό της µέσης εγκεφαλικής αρτηρίας (31). Οι αγγειακές δυσπλασίες, µε κύριο εκπρόσωπο τις αρτηριοφλεβικές επικοινωνίες, αποτελούν τη συχνότερη αιτία µη τραυµατικής ενδοκράνιας αιµορραγίας (5). Η πιθανότητα εµφάνισης νέας αιµορραγίας στον επόµενο χρόνο, επί εδάφους αρτηριοφλεβικής επικοινωνίας υπολογίζεται σε 2-6% (5). 2) Καρδιακά αίτια Τα καρδιακά αίτια φαίνεται να ευθύνονται για περισσότερο του 1/3 των ισχαιµικών ΑΕΕ, µε συχνότερη αιτία τις συγγενείς καρδιοπάθειες (ΣΚ) (8). Το 25% των εγκεφαλικών εµφράκτων, επί εδάφους συγγενούς 11

καρδιοπάθειας, εµφανίζεται σε ηλικία µικρότερη του 1 έτους (8). Οι ΣΚ που συνοδεύονται από αναιµία είναι υπεύθυνες για εκδήλωση αρτηριακού ΑΕΕ, ενώ αυτές που συνοδεύονται από πολυερυθραιµία (κυανωτικές ΣΚ), αποτελούν παράγοντα κινδύνου για εκδήλωση φλεβικής θρόµβωσης (5). Άλλες καρδιοπάθειες, που σχετίζονται µε την εκδήλωση ΑΕΕ, είναι οι επίκτητες βαλβιδοπάθειες ρευµατικής, λοιµώδους, φλεγµονώδους, εκφυλιστικής ή τραυµατικής αιτιολογίας, παθήσεις του ενδοκαρδίου και του µυοκαρδίου, καθώς και καρδιακοί όγκοι (π.χ. µύξωµα) ( εικόνα 1) (5). Εικόνα 1 12

Εικόνα 2 3) Νόσος moya moya Η νόσος moya moya (εικόνα 2) αποτελεί αγγειοπάθεια που χαρακτηρίζεται από βραδέως εξελισσόµενη στένωση και απόφραξη των µεγάλων αγγείων της βάσης του εγκεφάλου, µε χαρακτηριστικά απεικονιστικά ευρήµατα. Μπορεί να είναι ιδιοπαθής ή να σχετίζεται µε διάφορα νοσήµατα (τρισωµία 21, νευροϊνωµάτωση, δρεπανοκυτταρική νόσο) (5) ή προθροµβωτικές διαταραχές ( ανεπάρκεια πρωτεϊνών S και C, ανεπάρκεια της αντιθροµβίνης ΙΙΙ, παρουσία µετάλλαξης του παράγοντα V) (5).Έτσι πρέπει να πραγµατοποιείται λεπτοµερής έλεγχος του πηκτικού µηχανισµού σε ασθενείς µε νόσο moya moya. Ακόµη η συνύπαρξή της µε στενώσεις µεγάλων αγγείων της καρδιάς και των νεφρών επιβάλλουν αγγειογραφικό έλεγχο και των παραπάνω αγγείων (5). 13

4) Αιµοσφαιρινοπάθειες Ασθενείς µε δρεπανοκυτταρική νόσο παρουσιάζουν 200-400 φορές υψηλότερο κίνδυνο εµφάνισης ΑΕΕ από το γενικό πληθυσµό. Συνήθως η εµφάνιση εµφράκτου παρατηρείται πριν το 10ο έτος της ζωής, ενώ από τους ασθενείς µε δρεπανοκυτταρική νόσο το 1/10 θα εκδηλώσει συµπτωµατικό έµφρακτο µέχρι το 20ο έτος της ζωής και περίπου το 1/5 σιωπηλό ΑΕΕ στο ίδιο διάστηµα (εικόνα 3) (5). Εικόνα 3 5) Προθροµβωτικές διαταραχές Ένα από τα σηµαντικότερα αίτια εκδήλωσης ΑΕΕ τόσο στην παιδική, όσο και στη νεογνική ηλικία είναι οι προθροµβωτικές διαταραχές, που χαρακτηρίζονται από διαταραχή του µηχανισµού της πήξης, µε στροφή των συστηµάτων αιµόστασης προς την κατεύθυνση της θρόµβωσης (2). Η συχνότητά τους ποικίλει στις διάφορες µελέτες από 10-50% (2). Οι καταστάσεις αυτές µπορεί να είναι συγγενείς ή επίκτητες. 14

Στις συγγενείς ανήκουν: 1) οι ανεπάρκειες των πρωτεϊνών S και C, 2) η ανεπάρκεια της αντιθροµβίνης ΙΙI, 3) οι µεταλλάξεις του γονιδίου MTHFR (C677T και Α1298C), της προθροµβίνης G20210A, του παράγοντα V Leiden (Α4070G και G1619A) και 4) τα αυξηµένα επίπεδα της λιποπρωτεΐνης α [Lp(a)]. Στις επίκτητες περιλαµβάνονται, η παρουσία αντιφωσφολιπιδικών αντισωµάτων, όπως στο πρωτοπαθές [πχ µετάλλαξη του υποδοχέα της β2-γλυκοπρωτεΐνης (β2-gpi)], ή στο δευτεροπαθές αντιφωσφολιπιδικό σύνδροµο (πχ στο συστηµατικό ερυθηµατώδη λύκο και στα λεµφοϋπερπλαστικά σύνδροµα), ή επί εδάφους λοίµωξης ή ηπατικής ή νεφρικής νόσου ( ουραιµικό αιµολυτικό σύνδροµο, νεφρωσικό σύνδροµο) (2). Όσον αφορά στις συγγενείς προθροµβωτικές διαταραχές, φαίνεται ότι η µετάλλαξη του παράγοντα V (FV Leiden), καθώς και οι ανεπάρκειες των πρωτεϊνών C και S προκαλούν κυρίως θροµβώσεις των φλεβωδών κόλπων, ενώ η µετάλλαξη του γονιδίου της προθροµβίνης είναι υπεύθυνη για αρτηριακές θροµβώσεις (15). Η µετάλλαξη του γονιδίου MTHFR (C667T) έχει συσχετισθεί, σε διάφορες µελέτες, αν και ασθενώς, περισσότερο µε αρτηριακά ισχαιµικά έµφρακτα (41), κυρίως όταν συνοδεύεται µε αυξηµένα επίπεδα οµοκυστεΐνης στο πλάσµα. Με βάση µελέτες που έχουν γίνει σε ενήλικες, οι ερευνητές συστήνουν στους κλινικούς, να προβαίνουν και σε προσδιορισµό των επιπέδων της οµοκυστεΐνης σε περιπτώσεις όπου η PCR έχει αποκαλύψει οµοζυγωτία για τη µετάλλαξη C667T του γονιδίου MTHFR (42). Ειδικότερα για τις θροµβώσεις των φλεβωδών κόλπων του εγκεφάλου, ο κίνδυνος ενός θροµβωτικού επεισοδίου αυξάνεται κατά 5 έως 7 φορές στους ετεροζυγώτες για τη µετάλλαξη του παράγοντα V Leiden, ενώ στους οµοζυγώτες τις ίδιας µετάλλαξης, αυξάνεται κατά 25 έως 30 φορές. Επιπλέον, ο κίνδυνος φλεβικών θροµβωτικών επεισοδίων αυξάνεται 15

σηµαντικά µε την επίδραση περιβαλλοντικών παραγόντων σε άτοµα µε υποκείµενη προθροµβωτική διαταραχή, όπως για παράδειγµα η χρήση ορµονικών σκευασµάτων (16). Φαίνεται δηλαδή ότι υπάρχει συνεργική δράση µεταξύ προθροµβωτικών διαταραχών και περιβάλλοντος. Ακόµη, η ύπαρξη περισσοτέρων του ενός προθροµβωτικών παραγόντων, φαίνεται να αυξάνει τον κίνδυνο εκδήλωσης αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου στους παιδιατρικούς ασθενείς (37,41). Η αυξηµένη λιποπρωτεΐνη α [Lp(a)] αποτελεί ακόµη έναν προδιαθεσικό παράγοντα για φλεβική θρόµβωση στα παιδιά. Επίπεδα της Lp(a) µεγαλύτερα των 30 mg/dl θεωρούνται παράγοντας κινδύνου για φλεβικά θροµβοεµβολικά επεισόδια (17). Η µεγαλύτερη µετα-ανάλυση του ρόλου των πολλαπλών προθροµβωτικών διαταραχών, ως παραγόντων κινδύνου για εκδήλωση αρτηριακού ισχαιµικού και φλεβικού εµφράκτου σε παιδιατρικούς ασθενείς, είναι αυτή των Kenet et al (33). Περιλαµβάνει 1764 ασθενείς µε πρώτη εκδήλωση αρτηριακού και φλεβικού εµφράκτου, καθώς και 2799 παιδιά, ως οµάδα ελέγχου. Παρόλα αυτά, ορισµένα θέµατα µεθοδολογίας φαίνεται να περιορίζουν τη σηµαντικότητα των συµπερασµάτων, όσον αφορά στην πραγµατική προδιάθεση σε θρόµβωση παιδιών, ο εργαστηριακός έλεγχος των οποίων, αποκάλυψε την ύπαρξη θροµβοφιλικών παραγόντων. Φαίνεται ότι µεµονωµένες προθροµβωτικές διαταραχές, έχουν αµφισβητούµενη σηµαντικότητα, καθώς µερικές φορές, παροδικοί επίκτητοι παράγοντες µπορεί να προδιαθέτουν περισσότερο σε εµφάνιση ισχαιµικού αρτηριακού ή φλεβικού εµφράκτου (34). 6) Μεταβολικά νοσήµατα Μεταβολικές διαταραχές όπως η υπεροµοκυστιναιµία, µπορούν να αποτελούν αίτιο κυρίως φλεβικών ΑΕΕ. Εκτός από τη µετάλλαξη του γονιδίου MTHFR, µπορεί να παρατηρηθεί στην οµοκυστινουρία (ανεπάρκεια του ενζύµου β-συνθετάση της κυσταθειονίνης), ή στα πλαίσια 16

διατροφικής έλλειψης βιταµίνης Β6, Β12 και φυλλικού οξέος (5). Σε συγγενείς διαταραχές του κύκλου της ουρίας [π.χ. στην έλλειψη της καρβαµυλοτρανσφεράσης της ορνιθίνης (OCT)] η συσσώρευση τοξικών προϊόντων µπορεί να οδηγήσει σε καταστροφή εγκεφαλικού ιστού, προκαλώντας εγκεφαλικά έµφρακτα χωρίς αγγειακή κατανοµή. Σε συγγενείς µιτοχονδριοπάθειες, όπως το MELAS, υπάρχει τάση εµφάνισης εµφράκτων στον ινιακό λοβό. Τέλος η νόσος του Fabry σχετίζεται µε αρτηριοπάθεια, ενώ άλλες µεταβολικές διαταραχές, µπορεί να οδηγήσουν σε µυοκαρδιοπάθεια και συνεπώς σε θροµβοεµβολικής αιτιολογίας ΑΕΕ (65). 7) Λοµώξεις Από τους λοιµώδεις παράγοντες, ιδιαίτερο ενδιαφέρον παρουσιάζει η λοίµωξη από τον ιό της ανεµευλογίας, ως αιτιολογικός παράγοντας για πρόκληση αρτηριακού ΑΕΕ, κυρίως στα βασικά γάγγλια. Ο πιθανός παθογενετικός µηχανισµός µπορεί να αφορά άµεση διείσδυση στο αγγειακό τοίχωµα µε πρόκληση ανοσολογικού τύπου αγγειακής απάντησης και αποτέλεσµα την πρόκληση αρτηριοπάθειας ή ελάττωση των επιπέδων των πρωτεϊνών S και C και της αντιθροµβίνης ΙΙΙ (5). Ακόµη λοιµώξεις από µπορέλλια, χλαµύδια και µυκόπλασµα έχουν ενοχοποιηθεί για την πρόκληση αρτηριακών ΑΕΕ σε παιδιατρικούς ασθενείς. Αντίθετα, για την πρόκληση φλεβικών ΑΕΕ, φαίνεται ότι ευθύνονται λοιµώξεις µε εντόπιση στην κεφαλή και τον τράχηλο, όπως η οξεία µέση ωτίτιδα και η µαστοειδίτιδα, που θεωρούνται υπεύθυνες για θρόµβωση του εγκαρσίου φλεβώδους κόλπου καθώς και οι παραρρινοκολπίτιδες, που µπορεί να οδηγήσουν σε θρόµβωση του σηραγγώδους κόλπου (7). Με θρόµβωση των φλεβωδών κόλπων σχετίζεται και το σύνδροµο Lemierre ή νευροβακίλλωση. Πρόκειται για σοβαρή συστηµατική λοίµωξη από το Fusobacterium necrophorum. Στα αρχικά στάδια της πρωτοπαθούς νόσου 17

προσβάλλεται ο φάρυγγας και το έσω ους, ενώ στη συνέχεια ακολουθεί προσβολή των περιφαρυγγικών ιστών και σηπτική θρόµβωση της έσω σφαγίτιδας φλέβας (22). 8) Αυτοάνοσα νοσήµατα Eκτός από τον συστηµατικό ερυθηµατώδη λύκο, που είναι γνωστό αίτιο αγγειίτιδας του κεντρικού νευρικού συστήµατος (ΚΝΣ), άλλα αυτοάνοσα νοσήµατα όπως η νόσος του Behcet, φαίνεται να αποτελούν προδιαθεσικό παράγοντα κυρίως για φλεβικές θροµβώσεις. Στο σύνδροµο Behcet, η κύρια παθολογική διαταραχή είναι η παναγγειίτιδα, µε προσβολή δυνητικά όλων των αρτηριών και των φλεβών. Επιπολής και εν τω βάθει φλεβικές θροµβώσεις εµφανίζονται σε ποσοστό 30% των ασθενών. Ωστόσο, οι περισσότερες περιπτώσεις φλεβικής θρόµβωσης του εγκεφάλου περιγράφηκαν σε ενήλικες ασθενείς µε σύνδροµο Behcet, ενώ η προσβολή του ΚΝΣ στη νόσο αυτή δεν είναι συχνή στα παιδιά (18). 9) Κακοήθειες Σε ασθενείς µε κακοήθη νοσήµατα, όπως η οξεία λεµφοβλαστική λευχαιµία (ΟΛΛ), τα θροµβοεµβολικά επεισόδια παρουσιάζουν αυξηµένη συχνότητα. Συνήθως εµφανίζονται µετά την έναρξη της χηµειοθεραπείας και πιθανόν να υπάρχει αλληλεπίδραση ανάµεσα στην ίδια τη νόσο που προκαλεί διαταραχές του πηκτικού µηχανισµού, µε αποτέλεσµα θροµβοφιλική διάθεση και τη χρήση χηµειοθεραπευτικών παραγόντων όπως η ασπαραγινάση, η οποία έχει συσχετισθεί µε καταστολή του µυελού των οστών και επιπλοκές από το ΚΝΣ (19). 10) Χρήση φαρµακευτικών ουσιών Η χρήση συνδυασµένων αιµοποιητικών αυξητικών παραγόντων, φαίνεται ότι σχετίζεται µε θροµβοφιλικές καταστάσεις. Η ερυθροποιητίνη 18

προκαλεί αύξηση σε δείκτες που υποδηλώνουν βλάβη των ενδοθηλιακών κυττάρων (FvW), ελάττωση στη συγκέντρωση της πρωτεΐνης S, και είναι πιθανόν να προάγει τη συσσώρευση των αιµοπεταλίων. Ακόµη η αύξηση του αιµατοκρίτη που προκαλείται δευτεροπαθώς από την ερυθροποιητίνη, προδιαθέτει σε θρόµβωση. Παρόµοιες ανησυχίες αφορούν τη χρήση και του παράγοντα ενεργοποίησης των ουδετεροφίλων (G-CSF), και της θροµβοποιητίνης (20). Τέλος, η χρήση ορµονικών σκευασµάτων από κορίτσια εφηβικής ηλικίας, ενοχοποιείται για πρόκληση θροµβοφιλίας (16). 11) Ουραιµικό-αιµολυτικό σύνδροµο Το ουραιµικό αιµολυτικό σύνδροµο αποτελεί µία πολυσυστηµατική διαταραχή, στην οποία η εναπόθεση του ινώδους στη µικροκυκλοφορία οδηγεί σε ενδαγγειακή θρόµβωση. Η προσβολή του εγκεφάλου στο σύνδροµο αυτό παρουσιάζει συχνότητα 20-52% και αποτελεί κακό προγνωστικό δείκτη (21). 12) Αφυδάτωση Η αφυδάτωση αποτελεί σηµαντικό εξωγενές αίτιο φλεβικού ΑΕΕ (8), ίσως λόγω της αύξησης της γλοιότητας του αίµατος, που προκαλείται από την αιµοσυµπύκνωση. 13) Χρωµοσωµικές ανωµαλίες Η τρισωµία 21 παρουσιάζει υψηλή συχνότητα εµφάνισης αρτηριακού ή φλεβικού ΑΕΕ, πιθανώς λόγω της συσχέτισής της µε τη νόσο moya moya, µε υψηλή συχνότητα εµφάνισης οξείας λεµφοβλαστικής λευχαιµίας, συγγενούς καρδιοπάθειας και υψηλό ποσοστό εµφάνισης οξείας µέσης ωτίτιδας, καθώς και λόγω της συσχέτισής της µε αυτοάνοσες διαταραχές (8). 19

14) Ανευρύσµατα Σε αντίθεση µε τους ενήλικες τα ανευρύσµατα δεν αποτελούν συχνή αιτία ΑΕΕ στα παιδιά, καθώς µόνο το 1-2% αυτών καθίστανται συµπτωµατικά στην παιδική ηλικία (5). 15) Ιδιοπαθές ΑΕΕ Περίπου στο 1/3 των περιπτώσεων παιδιατρικού ΑΕΕ δεν ανευρίσκεται αιτιολογικός παράγοντας, και τα έµφρακτα αυτά θεωρούνται ιδιοπαθή. Αίτια ΑΕΕ στη νεογνική ηλικία (12) Ειδικά για το νεογνικό ΑΕΕ (αγγειακό έµφρακτο που λαµβάνει χώρα µεταξύ της 28ης εβδοµάδας κύησης και της 28ης ηµέρας ζωής), η αιτιολογία, όσον αφορά τα τελειόµηνα νεογνά φαίνεται να σχετίζεται µε: 1) Μητρικά αίτια (λοιµώξεις, αυτοάνοσα νοσήµατα, χρήση κοκαΐνης, και διαταραχές πηκτικότητας) 2) Πλακουντιακά αίτια (θρόµβωση ή αποκόλληση του πλακούντα) 3) Συγγενείς καρδιοπάθειες 4) Λοµώξεις (υπεύθυνες κυρίως για πρόκληση φλεβικών εµφράκτων) 5) Προθροµβωτικές διαταραχές, µε συχνότερα αίτια τη µετάλλαξη του FV Leiden, τη µετάλλαξη της προθροµβίνης G20210Α, τις ανεπάρκειες των πρωτεϊνών C και S και την ύπαρξη αντιφωσφολιπιδικών αντισωµάτων, τα οποία, όπως έχει αποδειχθεί, παρουσιάζουν αυξηµένα επίπεδα σε νεογνά µε ηµιπληγική εγκεφαλική παράλυση (12). 6) Περιγεννητική ασφυξία: Λιγότερο από 5% των περιπτώσεων νεογνικού ΑΕΕ έχει συσχετισθεί στη διεθνή βιβλιογραφία µε περιγεννητική ασφυξία (12). 7) Αφυδάτωση: Φαίνεται πως αποτελεί από τα σηµαντικότερα αίτια πρόκλησης φλεβικών θροµβώσεων στη νεογνική ηλικία, µαζί µε τις λοιµώξεις (12) 20

Στα πρόωρα νεογνά ο παθογενετικός µηχανισµός είναι τελείως διαφορετικός, αφού φαίνεται να σχετίζεται µε ανωριµότητα ρύθµισης της εγκεφαλικής ροής (12). Β.4 ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ Τα ΑΕΕ της παιδικής ηλικίας τυπικά εκδηλώνονται µε: 1) Ηµιπάρεση, η οποία µπορεί να συνοδεύεται από διαταραχές της αισθητικότητας ή της όρασης (9). Αποτελεί τη συχνότερη εκδήλωση αρτηριακών εµφράκτων. 2) Κεφαλαλγία. Με κεφαλαλγία µπορούν να εκδηλωθούν κυρίως οι περιπτώσεις αρτηριακού διαχωρισµού ή φλεβικών εµφράκτων (5). 3) ιαταραχή του επιπέδου συνείδησης. Αποτελεί ένδειξη είτε εγκεφαλικής αιµορραγίας, είτε µεγάλων εµφράκτων της µέσης εγκεφαλικής αρτηρίας, είτε εµφράκτων του οπισθίου βόθρου (5). 4) Παράλυση της 6ης εγκεφαλικής συζυγίας, επί εδάφους µεµονωµένης ενδοκράνιας υπέρτασης. Μπορεί να είναι εκδήλωση εγκεφαλικής φλεβικής θρόµβωσης. Αυτό οφείλεται σε απόφραξη των φλεβωδών κόλπων και ελαττωµένη παροχέτευση του εγκεφαλονωτιαίου υγρού (7). 5) Οξεία επώδυνη οφθαλµοπληγία, ετερόπλευρη ή αµφοτερόπλευρη (7). Μπορεί να εµφανισθεί σε περιπτώσεις προσβολής του σηραγγώδους κόλπου, κυρίως ως επιπλοκή λοιµώδους παραρρινοκολπίτιδας. 6) Μεµονωµένες ψυχιατρικές διαταραχές, όπως παραλήρηµα. Έχουν παρατηρηθεί σαν εκδηλώσεις θρόµβωσης φλεβωδών κόλπων του εγκεφάλου (23). 7) Τέλος, ασθενείς µε φλεβικά εγκεφαλικά έµφρακτα µπορεί να είναι ασυµπτωµατικοί (23). Οι κλινικές εκδηλώσεις των αγγειακών εµφράκτων της παιδικής ηλικίας 21

παρουσιάζονται στον Πίνακα 1. Κλινικές εκδηλώσεις αγγειακών εµφράκτων της παιδικής ηλικίας Αρτηριακά 1) Ηµιπάρεση + διαταραχές αισθητικότητας και έµφρακτα όρασης 2) Κεφαλαλγία 3) ιαταραχή επιπέδου συνείδησης Φλεβικά έµφρακτα Πίνακας 1 1) Κεφαλαγία 2) ιαταραχή επιπέδου συνείδησης 3) Επώδυνη οφθαλµοπληγία 4) Μεµονωµένες ψυχιατρικές διαταραχές 5) Ασυµπτωµατικά Στη νεογνική ηλικία τα αγγειακά έµφρακτα µπορεί να εκδηλωθούν µε: 1) Σπασµούς (εστιακοί σπασµοί, κυρίως σε περιπτώσεις θροµβώσεων φλεβικών κόλπων του εγκεφάλου, λόγω της υποφλοιώδους θέσης των εµφράκτων) ( 5). 2) Γενικευµένη υποτονία (5). 3) Μπορεί να είναι ασυµπτωµατικά (5). Ειδικά για τα έµφρακτα της νεογνικής ηλικίας, οι περισσότερες µελέτες έχουν επικεντρωθεί σε συµπτωµατικά ΑΕΕ, που εκδηλώνονται κυρίως µε νεογνικούς σπασµούς ή υποτονία (57). Στην πραγµατικότητα αυτά αφορούν µόνο ένα ποσοστό των νεογνικών ΑΕΕ. Ο όρος Πιθανολογούµενο Περιγεννητικό Ισχαιµικό Αγγειακό Εγκεφαλικό Επεισόδιο (Presumed Perinatal Ischemic Stroke ή PPIS), αναφέρεται σε περιπτώσεις βρεφών, µε φυσιολογικό περιγεννητικό νευρολογικό ιστορικό, που όµως εµφανίζουν νευρολογική σηµειολογία, η οποία µπορεί να αποδοθεί σε εστιακό έµφρακτο, διαγνωσµένο µε νευροαπεικονιστική µέθοδο, αργότερα, 22

κατά τη διάρκεια της βρεφικής ηλικίας (53,54). Η νευρολογική συνδροµή αφορά κυρίως ασύµµετρη κινητική έκπτωση (75%) ή πλαγιωµένη υπερτονία, σπασµούς (17%) ή σπανιότερα µη κινητική αναπτυξιακή καθυστέρηση (8%) (56). Οι περισσότερες περιπτώσεις πιθανολογούµενων περιγεννητικών εµφράκτων είναι αρτηριακά ισχαιµικά έµφρακτα (APPIS) και εντοπίζονται στη µέση εγκεφαλική αρτηρία, ενώ ένας µικρότερος αριθµός αφορά περικοιλιακά φλεβικά έµφρακτα (PVI) (55). Β.5 ΙΑΦΟΡΙΚΗ ΙΑΓΝΩΣΗ Η διαφορική διάγνωση του ΑΕΕ της παιδικής ηλικίας περιλαµβάνει (9): 1) τους όγκους εγκεφάλου 2) την τραυµατικής αιτιολογίας, επισκληρίδια ή υποσκληρίδια αιµοραγία 3) τις λοιµώξεις του κεντρικού νευρικού συστήµατος 4) τις αποµυελινωτικές νόσους και 5) την ηµικρανία Στην περίπτωση του νεογνικού ΑΕΕ στη διαφορική διάγνωση περιλαµβάνονται (57): 1) η υποξική ισχαιµική εγκεφάλοπάθεια 2) οι περιγεννητικές λοιµώξεις 3) οι µεταβολικές διαταραχές (υπογλυκαιµία, υπεραµωνιαιµία) και 4) οι ηλεκτρολυτικές διαταραχές Β.6 ΙΑΓΝΩΣΤΙΚΗ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ 1) Νευροαπεικονιστικές µέθοδοι Για τη διάγνωση του ΑΕΕ, εφαρµόζονται σήµερα µη επεµβατικές απεικονιστικές µέθοδοι, όπως: 1) η µαγνητική τοµογραφία εγκεφάλου (MRI) 2) η µαγνητική αγγειογραφία εγκεφάλου (MRA) 3) η µαγνητική φλεβογραφία εγκεφάλου (MRV) 23

4) η αξονική τοµογραφία εγκεφάλου (CT) 5) η αξονική αγγειογραφία εγκεφάλου (CTA) 6) η υπερηχογραφία (Doppler), καθώς και επεµβατικές απεικονιστικές µέθοδοι, όπως η συµβατική αγγειογραφία. Οι MRI και MRA είναι οι πιο ευαίσθητες απεικονιστικές εξετάσεις για τη διάγνωση του οξέος και υποξέος ΑΕΕ στους παιδιατρικούς ασθενείς (41), σε σχέση µε τις CT και CTA. Οι τελευταίες µειονεκτούν λόγω έκθεσης του ασθενούς σε ιονίζουσα ακτινοβολία και ιωδιούχα σκιαγραφικά σκευάσµατα, καθώς και λόγω της αδυναµίας της CT, όσον αφορά στην απεικόνιση µικρών αρτηριακών ισχαιµικών εµφράκτων. Ακόµη, η CTA παρουσιάζει την ιδιαιτερότητα ότι η χορήγηση του ενδοφλέβιου σκιαστικού θα πρέπει να συγχρονίζεται πλήρως µε τη λήψη της εικόνας, ώστε να επιτευχθεί υψηλής πιστότητας απεικόνιση. Έτσι σε κάποια παιδιά µε µικρές περιφερικές φλεβικές γραµµές, υπάρχει πιθανότητα αδυναµίας γρήγορης χορήγησης και εποµένως καθόλου ή χαµηλού βαθµού απεικόνισης του αγγειακού δικτύου του εγκεφάλου (41). Η υπερηχογραφία Doppler µπορεί να χρησιµοποιηθεί κυρίως ως εξέταση screening σε πληθυσµούς υψηλού κινδύνου, όπως οι δρεπανοκυτταρικοί ασθενείς (9). Όταν οι παραπάνω µέθοδοι δεν είναι διαθέσιµες, πρέπει να διενεργείται αξονική τοµογραφία εγκεφάλου για τον αποκλεισµό εγκεφαλικής αιµορραγίας. Η συµβατική αγγειογραφία περιορίζεται στις περιπτώσεις όπου πρέπει να αποκλεισθεί η ύπαρξη αρτηριοφλεβικής επικοινωνίας ή νόσου των µικρών αγγείων, ιδιαίτερα όταν η MRA είναι φυσιολογική ή µη διαγνωστική ή ενδεικτική νόσου moya moya (για τον προγραµµατισµό χειρουργικής επέµβασης) (9). Όσον αφορά στις φλεβικές εγκεφαλικές θροµβώσεις, η αξονική τοµογραφία εγκεφάλου χωρίς σκιαστικό µπορεί να απεικονίσει υπέρπυκνες φλοιїκές φλέβες ( cord sign ) ενώ µετά από χορήγηση σκιαστικού, ο θρόµβος απεικονίζεται ως ελλιπής εµπλουτισµός των κόλπων ( empty 24

delta sign ) (εικόνα 4). Εικόνα 4 Μη ειδικά ευρήµατα της αξονικής τοµογραφίας αποτελούν το εστιακό ή γενικευµένο εγκεφαλικό οίδηµα, υπόπυκνες περιοχές ή άτυπα αιµατώµατα, κυρίως επί φλεβικού εµφράκτου. Στην πλειοψηφία όµως των ασθενών µε θρόµβωση φλεβωδών κόλπων του εγκεφάλου η αξονική τοµογραφία δείχνει φυσιολογικά ευρήµατα (25). Η συµβατική µαγνητική τοµογραφία είναι η πιο ευαίσθητη µέθοδος στην ανίχνευση βλαβών του εγκεφαλικού παρεγχύµατος. Το σχήµα του θρόµβου αλλάζει µε την πορεία της νόσου και εξαρτάται από την εµφάνιση της µεθαιµοσφαιρίνης στα πλαίσια µεταβολισµού και αποσύνθεσης της αιµοσφαιρίνης. Έτσι στην πρώιµη φάση (1η-5η ηµέρα) δεν ανιχνεύεται ροή ( flow void ) στο θροµβωµένο κόλπο, ο οποίος εµφανίζεται µε σήµα 25

παρόµοιο του παρεγχύµατος στις ακολουθίες Τ1 και χαµηλό σήµα στις ακολουθίες Τ2, λόγω παρουσίας αιµοσιδηρίνης (25). Από τη 6η έως τη 15η ηµέρα, λόγω της σταδιακής εµφάνισης της µεθαιµοσφαιρίνης, ο θρόµβος εµφανίζεται µε υψηλό σήµα στην ακολουθία Τ1 και µε χαµηλό στην ακολουθία Τ2. Μετά τη 2η εβδοµάδα, χάνεται σταδιακά το υψηλό σήµα στις Τ1 απεικονίσεις, ενώ ο θρόµβος απεικονίζεται µε υψηλό σήµα στις Τ2 ακολουθίες (25). Αργή φλεβική ροή προκαλεί µία αύξηση του σήµατος στους κόλπους, που µπορεί να µιµηθεί την εικόνα µίας γνήσιας θρόµβωσης (25). Η µαγνητική φλεβογραφία (MRV) διενεργείται ως δισδιάστατη ή τρισδιάστατη απεικόνιση των φλεβών του κρανίου. Το µειονέκτηµά της είναι ότι η υποπλασία ή η απλασία ενός κόλπου ή µίας ενδοκράνιας φλέβας, µπορεί να µιµείται την εικόνα θρόµβωσης. Αυτό µπορεί να ξεπεραστεί µε τη σύγκριση της MRV µε τη συµβατική µαγνητική τοµογραφία. Έτσι η MRV πρέπει πάντοτε να συνοδεύεται από µαγνητική τοµογραφία εγκεφάλου (25). 2) Εργαστηριακός έλεγχος Σε κάθε περίπτωση, για τη διαπίστωση υποκείµενης αιτιολογίας και τον καθορισµό της θεραπευτικής αντιµετώπισης, πρέπει να πραγµατοποιείται ένας µεγάλος αριθµός εργαστηριακών εξετάσεων (5): α) Σε περίπτωση αιµορραγίας: Βασικός έλεγχος πηκτικού µηχανισµού β) Σε περίπτωση εµφράκτου αγγειακής κατανοµής και/ή αγγειοεγκεφαλικής νόσου: 1) Υπερηχογράφηµα καρδίας. 2) Γενική αίµατος- ΤΚΕ. 3) Ηλεκτροφόρηση αιµοσφαιρίνης και test δρεπάνωσης. 4) Έλεγχος παραγόντων πήξης [von Willebrand (vwf), F VIII, FIX]. 26

5 ) Έλεγχος προθροµβωτικών διαταραχών: α) Προσδιορισµός πρωτεΐνης C, πρωτεΐνης S, αντιθροµβίνης ΙΙΙ. β) Προσδιορισµός πλασµινογόνου, συνπαράγοντα ηπαρίνης ΙΙ. γ) Μέτρηση αντίστασης στην πρωτεΐνη C (APCR). δ) PCR για τα γονίδια προοθροµβίνης G20210, MTHFR και FV Leiden. ε) Προσδιορισµός αντιφωσφολιπιδικών αντισωµάτων (αντιπηκτικό του λύκου, αντικαρδιολιπινικά αντισώµατα) και αντισωµάτων έναντι της β2- γλυκοπρωτεΐνης (anti-β2gpi). στ) Μέτρηση οµοκυστεΐνης, φυλλικού οξέος και βιταµίνης Β12. ζ) Μέτρηση χοληστερόλης, τριγλυκεριδίων, λιποπρωτεΐνης α [Lp(a)]. 6) Ορολογικός έλεγχος για λοίµωξη από ανεµευλογιά, µυκόπλασµα, µπορέλλια, χλαµύδια και ελικοβακτηρίδιο, καθώς και έλεγχος του ΕΝΥ για αντισώµατα έναντι ανεµευλογιάς, αν ο τίτλος στον ορό είναι µη διαγνωστικός και υπάρχει ισχυρή κλινική υποψία λοίµωξης. γ) Σε περίπτωση εµφράκτου του σπονδυλοβασικού συστήµατος Πλάγια ακτινογραφία αυχενικής µοίρας σπονδυλικής στήλης, για τον έλεγχο των οστικών δοµών και των µαλακών µορίων του αυχένα. Η διαγνωστική προσέγγιση και διερεύνηση της αιτιολογίας των ΑΕΕ της παιδικής και νεογνικής ηλικίας φαίνεται συνοπτικά στον πίνακα 2. 27

Πίνακας 2: ιερεύνηση αιτιολογίας εγκεφαλικού εµφράκτου Σε όλες τις περιπτώσεις MRI, MRA εγκεφάλου µε σκοπό τα εξής: αποκλεισµό αιµορραγίας, αποκλεισµό αρτηριακού διαχωρισµού, καθορισµό ανατοµίας εξαγώνου του Willis και αγγείων του αυχένα, καθορισµό θέσης και έκτασης του εµφράκτου CT για αποκλεισµό αιµορραγίας, εφόσον ο MR έλεγχος δεν είναι διαθέσιµος Συµβατική αγγειογραφία, σε περίπτωση αιµορραγίας χωρίς παρουσία διαταραχής πήξης ή εφόσον ο MR έλεγχος είναι φυσιολογικός Σε περίπτωση αιµορραγίας Βασικός έλεγχος πηκτικού µηχανισµού Συµβατική αγγειογραφία σε φυσιολογικό πηκτικό έλεγχο Σε περίπτωση εµφράκτου αγγειακής κατανοµής και/ή αγγειοεγκεφαλικής νόσου Υπερηχογράφηµα καρδίας Γενική αίµατος- ΤΚΕ Ηλεκτροφόρηση αιµοσφαιρίνης, τεστ δρεπάνωσης Παράγοντας von Willebrand (vwf), FVIII, FIX Έλεγχος προθροµβωτικών διαταραχών: πρωτεΐνη C, πρωτεΐνη S, αντιθροµβίνη ΙΙΙ, πλασµινογόνο, συνπαράγων ηπαρίνης ΙΙ, FV Leiden, αντίσταση στην πρωτεΐνη C, γονίδιο προοθροµβίνης G20210, γονίδιο MTHFR, αντιφωσφολιπιδικά αντισώµατα (αντιπηκτικό του λύκου, αντικαρδιολιπινικά αντισώµατα), anti-β2gpi Οµοκυστείνη, φυλλικό οξύ, βιταµίνη Β12 Χοληστερόλη, τριγλυκερίδια, λιποπρωτείνη α [ Lp(a)] Έλεγχος πιθανής λοίµωξης (ορολογικός έλεγχος για ανεµευλογιά, µυκόπλασµα, µπορέλλια, χλαµύδια, ελικοβακτηρίδιο) Έλεγχος ορού και ΕΝΥ για αντισώµατα έναντι ανεµευλογιάς (επί ενδείξεων) Σε περίπτωση εµφράκτου του σπονδυλοβασικού συστήµατος Ακτινογραφία αυχενικής µοίρας σπονδυλικής στήλης 28

Β.7 ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ Στον τοµέα της θεραπευτικής παρέµβασης δεν υπάρχουν οµοφωνίες. Σε όλες τις ανακοινώσεις που έχουν δηµοσιευθεί στη διεθνή βιβλιογραφία υπάρχουν περιορισµοί, λόγω του µικρού αριθµού µελετών που έγιναν σε παιδιατρικό πληθυσµό. α) Θροµβολυτική αγωγή Σε αντίθεση µε τους ενήλικες, η χρήση του ιστικού ενεργοποιητή του πλασµινογόνου [tissue plasminogen activator (t-pa)] δεν έχει υιοθετηθεί στους παιδιατρικούς ασθενείς, τόσο λόγω της καθυστέρησης της διάγνωσης (χαµηλή ειδικότητα της αξονικής τοµογραφίας ως διαγνωστικής µεθόδου, µεγάλο εύρος πιθανών διαγνώσεων), που συµβαίνει ακόµη και αν ο παιδιατρικός ασθενής διακοµισθεί στο νοσοκοµείο στο κρίσιµο διάστηµα των 3 πρώτων ωρών, όσο και επειδή έχει συσχετισθεί σε διάφορες µελέτες, µε υψηλά ποσοστά ακατάσχετης αιµορραγίας (4). Η τοπική θροµβολυτική αγωγή όµως, φαίνεται να είναι ευεργετική σε ασθενείς µε ταχύτατη επιδείνωση της νευρολογικής τους εικόνας και µε σοβαρή ενδοκράνια υπέρταση που οφείλεται σε εκτεταµένη θρόµβωση των επιπολής ή εν τω βάθει φλεβικών δοµών (26). Σε κριτικές εποµένως καταστάσεις, ίσως χρειάζεται να σταθµισθεί ο κίνδυνος εµφάνισης αιµορραγίας και άλλων ανεπιθύµητων ενεργειών της τοπικής θροµβόλυσης (26). Σύµφωνα µε τις οδηγίες της American Heart Association (AHA) (44), ο tpa δύναται να χρησιµοποιηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς προεφηβικής ηλικίας µόνο στα πλαίσια κλινικών δοκιµών, ενώ όσον αφορά τους ασθενείς εφηβικής ή µεγαλύτερης ηλικίας η χρήση του θα πρέπει να γίνεται αυστηρά σύµφωνα µε τις οδηγίες που προκύπτουν από µελέτες ενηλίκων. β) Υποστηρικτικά µέτρα Λόγω του ότι η έκταση και η έκβαση του εµφράκτου φαίνεται να σχετίζονται µε τη θερµοκρασία σώµατος κατά τις πρώτες ηµέρες µετά την εκδήλωση του ΑΕΕ, αναφέρεται ότι η διατήρηση της θερµοκρασίας σε 29

επίπεδα < 37º C (νορµοθερµία) αποτελεί το µόνο διαθέσιµο µέτρο «νευροπροστασίας» (5). Άλλα υποστηρικτικά µέτρα αφορούν την επίτευξη επαρκούς ενυδάτωσης, την αποφυγή της υπογλυκαιµίας και τον έλεγχο της συστηµατικής αρτηριακής πίεσης (χωρίς όµως την ύπαρξη οδηγιών σχετικά µε το εύρος των φυσιολογικών τιµών) (41). Η επιθετική αντιµετώπιση των επιληπτικών σπασµών (συχνότητα < 25% σε ισχαιµικά και <20% σε αιµορραγικά έµφρακτα) είναι πολύ σηµαντική, όµως δεν συνιστάται η χορήγηση προφυλακτικής αντιεπιληπτικής αγωγής σε όλους τους παιδιατρικούς ασθενείς µε ΑΕΕ (44). Ο έλεγχος της ενδοκράνιας πίεσης (ICP) και η αντιµετώπιση της ενδοκράνιας υπέρτασης είναι υψίστης σηµασίας. Η ενδοκράνια υπέρταση µπορεί να εµφανισθεί οξέως σε περιπτώσεις αιµορραγικού εµφράκτου (αποτέλεσµα χωροκατακτητικού µηχανισµού) ή µετά από µερικές ηµέρες, σε περιπτώσεις ισχαιµικού εµφράκτου. Κύρια κλινικά σηµεία ενδοκράνιας υπέρτασης µπορεί να είναι η έκπτωση του επιπέδου συνείδησης, η κεφαλαλγία «θέσης» (επίταση κεφαλαλγίας στην ύπτια θέση), οι έµετοι, η πάρεση του απαγωγού νεύρου, η ευερεθιστότητα, ενώ η τριάδα του Cushing (υπέρταση, βραδυκαρδία, άρρυθµη αναπνοή) αποτελεί όψιµο σηµείο και δείκτη κακής πρόγνωσης (44). Η αντιµετώπιση της ενδοκράνιας υπέρτασης µπορεί να γίνει µε την εισαγωγή ενδοκοιλιακού εγκεφαλικού καθετήρα (IVC), έτσι ώστε να παρέχεται η δυνατότητα µέτρησης της ICP καθώς και παροχέτευσης του ΕΝΥ. Προσωρινά µέτρα αποτελούν ακόµη η τοποθέτηση της κεφαλής του ασθενούς σε γωνία 30 σε σχέση µε την κλίνη, ο υπεραερισµός µε στόχο pco2 25-30 mmhg και η υπεροσµωτική θεραπεία µε τη χορήγηση µαννιτόλης ή υπέρτονου διαλύµατος NaCl (44). 30

γ) Αντιθροµβωτική αγωγή Τρεις ανακοινώσεις στη διεθνή βιβλιογραφία αφορούν οδηγίες για την εφαρµογή αντιθροµβωτικής αγωγής, στα πλαίσια της αντιµετώπισης του παιδιατρικού ΑΕΕ: 1) Οι οδηγίες του Royal College of Physicians (RCP) (43) 2) Οι οδηγίες του American College of Chest Physicians (ACCP) (35) και 3) Οι οδηγίες του American Heart Association (AHA) (44) Στις παραπάνω ανακοινώσεις υπάρχει οµοφωνία σχετικά µε τις οµάδες παιδιατρικών ασθενών στις οποίες θα πρέπει να χορηγείται αντιπηκτική αγωγή, λόγω του υψηλού κινδύνου επανεκδήλωσης του επεισοδίου. Οι οµάδες αυτές είναι: 1) Ασθενείς µε εξωκρανιακό αρτηριακό διαχωρισµό. 2) Ασθενείς που παρουσίασαν καρδιοεµβολικής αιτιολογίας ΑΕΕ. 3) Ασθενείς µε φλεβική θρόµβωση χωρίς συνοδό ενδοκράνια αιµορραγία (4,5,35,43,44). Στις παραπάνω περιπτώσεις συνιστάται η άµεση χορήγηση ηπαρίνης κατά την οξεία φάση (µη κρυσταλλοποιηµένη ηπαρίνη ενδοφλεβίως σε δόση 75 U/kg σε 10 min και στη συνέχεια 25 U/kg/h αν ο ασθενής έχει ηλικία < 1 έτους ή 20 U/kg/h αν ο ασθενής είναι µεγαλύτερος του 1 έτους), ακολουθούµενη από χορήγηση χαµηλού µοριακού βάρους ηπαρίνης (1,5 mg/kg/12h σε παδιά <2 ετών και 1 mg/kg/12h σε παιδιά > 2 ετών υποδορίως), ή βαρφαρίνης (1mg/kg την ηµέρα από το στόµα), για διάστηµα 3-6 µηνών (35,43,44). Σε περιπτώσεις ισχαιµικού εµφράκτου άλλης αιτιολογίας συνιστάται η προφυλακτική χορήγηση ασπιρίνης σε χαµηλές δόσεις (1-5 mg/kg ΒΣ) (4,9, 35). Οι χαµηλού µοριακού βάρους ηπαρίνες (ΧΜΒΗ) πλεονεκτούν έναντι τόσο των κουµαρινικών αντιπηκτικών, όσο και της µη κρυσταλλοποιηµένης ηπαρίνης, διότι έχουν προβλέψιµη φαρµακοκινητική δράση, δεν 31

επηρεάζονται από τη φαρµακευτική αγωγή και την υποκείµενη νόσο, µπορούν να χορηγηθούν µε την υποδόρια οδό, συνοδεύονται από λιγότερες αιµορραγικές επιπλοκές και παρουσιάζουν µικρότερο κίνδυνο εµφάνισης θροµβοπενίας και οστεοπενίας, ενώ είναι εξίσου αποτελεσµατικές (28). Αντίθετα η µη κρυσταλλοποιηµένη ηπαρίνη και τα κουµαρινικά αντιπηκτικά έχουν συσχετισθεί µε µη προβλέψιµη φαρµακοκινητική, ανάγκη συχνής παρακολούθησης, θροµβοπενία και οστεοπενία (28). Πρωτόκολλα για την συστηµατική χορήγηση αντιθροµβωτικής αγωγής προσαρµοσµένα σε παιδιατρικούς ασθενείς φαίνονται στους πίνακες 3 και 4, ενώ οι οδηγίες του ΑCCP και του AHΑ για τη χορήγηση αντιθροµβωτικής αγωγής σε παιδιατρικούς ασθενείς µε φλεβικές θροµβώσεις συνοψίζονται στον πίνακα 5. 32

Πίνακας 3: Πρωτόκολλο για τη συστηµατική χορήγηση αντιπηκτικής αγωγής και προσαρµογή τους σε παιδιατρικούς ασθενείς (24) Στάδιο αρττ Hπαρίνη ιακοπή % Ποσοστό Χρόνος που (sec) εφάπαξ (min) χορήγησης απαιτείται για (U/kg) επανάληψη του αρττ Ι) όση Φόρτισης 75 IV µέσα σε 10 λεπτά ΙΙ.)Αρχική συντήρησης δόση 28 ώρες Νεογνά<1 έτους 20 ώρες Παιδιά>1 έτους <50 50 0 + 10% 4 ώρες III.) Προσαρµογή της ηπαρίνης για να διατηρηθεί το aptt στα 60-85sec, υποθέτοντας ότι αντανακλά ένα επίπεδο του anti- FXa=0,35-0,7 50-59 0 0 + 10% 4 ώρες 60-85 0 0 0 Την επόµενη ηµέρα 86-95 0 0-10% 4 ώρες 96-120 0 30-10% 4 ώρες >120 0 60-15% 4 ώρες IV.)Προσδιορισµός του aptt 4 ώρες µετά την δόση φόρτισης και κάθε 4 ώρες σε κάθε αλλαγή του ρυθµού χορήγησης V.) Όταν τα επίπεδα του aptt είναι µέσα στα θεραπευτικά όρια, γίνεται προσδιορισµός του aptt και CBC µία φορά ηµερησίως 33

Πίνακας 4: Πρωτόκολλο για τη χορήγηση αντιπηκτικής αγωγής από το στόµα σε παιδιατρικούς ασθενείς για διατήρηση του INR 2.0-3.0. (24) Στάδιο INR όσεις Βαρφαρίνης Ι.)Ηµέρα 1 η 1-1.3 0,2 mg/kg/h ΙΙ.)Ηµέρα 2 η -4 η 1,1-1,3 0,2 mg/kg/h 1,4-1,9 50% της δόσης της 1 ης ηµέρας 2-3 50% της δόσης της 1 ης ηµέρας 3,1-3,5 25% της δόσης της 1 ης ηµέρας >3,5 ιακοπή της χορήγησης έως ότου INR<3,5. Επαναχορήγηση σύµφωνα µε το στάδιο ΙΙΙ ΙΙΙ.) Συντήρηση 1,1-1,4 Αύξηση δόσης κατά 20% 1,5-1,9 Αύξηση δόσης κατά 10% 2-3 Καµία αλλαγή 3,1-3,5 Ελάττωση δόσης κατά 10% >3,5 ιακοπή της χορήγησης έως ότου INR<3,5. Επανέναρξη µε 20% λιγότερο από την προηγούµενη δόση 34

Πίνακας 5: Οδηγίες αντιθροµβωτικής αγωγής για τις ΘΦΚΕ (35,44) Νεογνική ΘΦΚΕ (ηλικία < 28 ηµερών) American college of Chest Physicians (2008) Χωρίς εγκεφαλική αιµορραγία Αρχικά ΜΚΗ ή ΧΜΒΗ Μετάβαση σε ΧΜΒΗ ή ΚΑ για τουλάχιστον 6 εβδοµάδες (έως 3 µήνες το πολύ) Με εγκεφαλική αιµορραγία Όχι αντιπηκτική αγωγή Επανάληψη νευροαπεικόνισης σε 5-7 ηµέρες και εφαρµογή αντιπηκτικής αγωγής αν υπάρχει θρόµβωση American Heart Association Stroke Council (2008) Αντιπηκτική αγωγή µε ΜΚΗ ή ΧΜΒΗ σε νεογνά µε προθροµβωτικές διαταραχές, πολλαπλά εγκεφαλικά έµβολα ή επιµονή της ΘΦΚΕ παρά τα υποστηρικτικά µέτρα Η θροµβόλυση δεν συνιστάται Παιδιατρική ΘΦΚΕ (ηλικία > 28 ηµερών έως 18 ετών) Χωρίς εγκεφαλική αιµορραγία Αρχικά ΜΚΗ ή ΧΜΒΗ Μετάβαση σε ΧΜΒΗ ή ΚΑ για τουλάχιστον 3 µήνες. Συνέχιση για άλλους 3 µήνες αν υπάρχει ακόµη θρόνβωση στη νευροαπεικόνιση ή παραµένοντα συµπτώµατα Με εγκεφαλική αιµορραγία Όχι αντιπηκτική αγωγή αρχικά Επανάληψη νευροαπεικόνισης σε 5-7 ηµέρες και εφαρµογή αντιπηκτικής αγωγής αν υπάρχει θρόµβωση Θροµβόλυση ή χειρουργική απόφραξη, αν δεν υπάρχει ανταπόκριση στην αντιπηκτική αγωγή Αποδεκτή η χρήση ΜΚΗ ή ΧΜΒΗ, αν δεν υπάρχει δευτερογενής αιµορραγία Προφυλακτική θεραπεία µε ΚΑ για διάστηµα 3-6 µηνών Σε επιλεγµένα περιστατικά η θροµβόλυση µπορεί να ληφθεί υπόψιν ΘΦΚΕ = Θροµβώσεις Φλεβικών Κόλπων του Εγκεφάλου, ΜΚΗ = Μη Κρυσταλλοποιηµένη Ηπαρίνη, ΧΜΒΗ = Χαµηλού Μοριακού Βάρους Ηπαρίνες, ΚΑ = Κουµαρινικά Αντιπηκτικά 35

Από τη στιγµή που θα τεθεί ακριβής διάγνωση, η θεραπεία εξατοµικεύεται ανάλογα µε την περίπτωση. Έτσι οι ασθενείς µε αιµορραγικά έµφρακτα ή µεγάλα έφρακτα της µέσης εγκεφαλικής αρτηρίας πρέπει να υποβάλλονται σε άµεση νευροχειρουργική επέµβαση. Σε ασθενείς µε νόσο moya moya γίνεται χειρουργική επανασυναγγείωση (5), ενώ σε περιπτώσεις δρεπανοκυτταρικής νόσου, συστήνεται κυρίως η εφαρµογή χρόνιου προγράµµατος µεταγγίσεων (5), παρά η χρήση αντιτθροµβωτικής ή αντιαιµοπεταλικής αγωγής (41), µε σκοπό την προφύλαξη από νέα υποτροπή. Τέλος σε περιπτώσεις υπεροµοκυστιναιµίας, όπως σε οµοζυγώτες της µετάλλαξης MTHFR, συνιστάται η χορήγηση βιταµινών του συµπλέγµατος Β και φυλλικού οξέος (13). Παρόλο που τα παραπάνω πρωτόκολλα εφαρµόζονται ευρέως, βασίζονται περισσότερο στην εµπειρία σε ενήλικες, λόγω της έλλειψης εκτεταµένων µελετών θεραπευτικής παρέµβασης σε παιδιατρικούς ασθενείς, καθώς και σε γνώµες ειδικών. Η πραγµατοποίηση τυχαιοποιηµένων κλινικών µελετών µε οµάδες ελέγχου µπορεί να οδηγήσει σε εξαγωγή τεκµηριωµένων οµοφωνιών όσον αφορά στην θεραπευτική αντιµετώπιση του παιδιατρικού αγγειακού εγκεφαλικού εµφράκτου (35). Προς το παρόν, η πολυκεντρική συµµετοχή στην International Pediatric Stroke Study φαίνεται ενθαρρυντική όσον αφορά την συλλογή πληροφοριών σχετικά µε την αναγνώριση των προδιαθεσικών παραγόντων, την κατάλληλη θεραπευτική αντιµετώπιση των αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων στα παιδιά και την κατάλληλη προφύλαξη για την αποφυγή υποτροπών (36). 36

δ) Αποκατάσταση Οι οδηγίες του RCP και του ΑΗΑ (44,43) υποστηρίζουν ότι: 1) Η νευροψυχολογική εκτίµηση, ως προς το σχεδιασµό εξατοµικευµένου σχεδιασµού αποκατάστασης των παιδιατρικών ασθενών µε ιστορικό ΑΕΕ, είναι ιδιαίτερα χρήσιµη. Σύµφωνα µε τις παραπάνω οδηγίες, µέθοδοι όπως η φυσικοθεραπεία, λογοθεραπεία, εργοθεραπεία, πρέπει να περιλαµβάνονται στα προγράµµατα αποκατάστασης, αν και δεν υπάρχει ισχυρή βιβλιογραφική τεκµηρίωση. 2) Η ενδοµυϊκή χορήγηση της αλλαντικής νευροτοτοξίνης Α (ΒοΝΤ-Α), για την αντιµετώπιση της σπαστικότητας, δεν έχει ερευνηθεί σε ξεχωριστές µελέτες για το παιδιατρικό ΑΕΕ (43). Υπάρχουν, παρόλα αυτά αποδείξεις, ότι αν χορηγηθεί σε συνδυασµό µε τις άλλες µεθόδους αποκατάστασης, µπορεί να βελτιώσει την λειτουργία των άνω άκρων σε παιδιατρικούς ασθενείς µε ηµιπληγική εγκεφαλική παράλυση (48). Καλοί προγνωστικοί δείκτες της ανταπόκρισης στη συγκεκριµένη θεραπεία, φαίνεται να είναι νεαρή ηλικία και η ύπαρξη σχετικά καλής µυϊκής ισχύος στη λειτουργία της σύλληψης της άκρας χειρός, πριν την έναρξη της θεραπευτικής αγωγής (49). Λόγω της έλλειψης τεκµηρίωσης στη βιβλιογραφία, της χρησιµότητας των παραπάνω τεχνικών αποκατάστασης, δεν υπάρχουν δηµοσιευµένες συγκεκριµένες οδηγίες, ενώ τονίζεται η ανάγκη διενέργειας περαιτέρω κλινικών µελετών προς την κατεύθυνση αυτήν (41). Στον πίνακα 6 παρουσιάζεται η συνολική θεραπευτική προσέγγιση του αρτηριακού ισχαιµικού ΑΕΕ (AIAEE), σύµφωνα µε τις οδηγίες του Royal College of Physicians (RCP) (43). 37

Πίνακας 6: Θεραπευτική αντιµετώπιση του AIΑΕΕ (RCP) (43) Αιµάτωση: επαναφορά και διατήρηση της εγκεφαλικής ροής και του ενεργειακού υποστρώµατος (γλυκόζη, οξυγόνο) Ενδοφλέβια χορήγηση υγρών για διατήρηση του κυκλοφορούντος όγκου Αποφυγή διακυµάνσεων αιµάτωσης λόγω θέσης (διατήρηση θέσης της κεφαλής υψηλότερα από το επίπεδο της κλίνης) Υποστήριξη της αναπνοής, οξυγόνωση ιόρθωση αναιµίας (Hgb: 10-12 mg/dl) ιόρθωση υπέρτασης: στόχος τα ανώτερα φυσιολογικά όρια της ΑΠ για την ηλικία Αντιθροµβωτική αγωγή (αντιαιµοπεταλιακά, αντιπηκτικά)* Θροµβόλυση: σε επιλεγµένους ασθενείς µόνο Νευροπροστασία: περιορισµός της έκτασης του εµφράκτου Αποκατάσταση: προαγωγή ανάκτησης λειτουργιών και «νευροπλαστικότητας» Πρόληψη υποτροπών* Νορµοθερµία: στόχος η διατήρηση Θ< 37,5 C Νορµογλυκαιµία: στόχος η διατήρηση glu >50, <150 mg/dl Αντιµετώπιση σπασµών (ύπαρξη φλεβικής γραµµής) Αποτροπή επιπλοκών (εν τω βάθει φλεβικής θρόµβωσης, εισρόφησης) Έναρξη αποκατάστασης κατά τη διάρκεια της νοσηλείας Επιθετική εφαρµογή µεθόδων αποκατάστασης ( time is brain ) Φροντίδα του παιδιού στα πλαίσια της οικογενειακής και σχολικής ζωής (ολιστική προσέγγιση), διότι το µεγαλύτερο ποσοστό της µακροπρόθεσµης νοσηρότητας, αφορά το γνωστικό και ψυχολογικό επίπεδο Αντιαιµοπεταλικά σκευάσµαται για: Ιδιοπαθή ΑΕΕ Εγκεφαλικές αρτηριοπάθειες (µικρού βαθµού στένωση) Συγγενείς καρδιοπάθειες (απουσία ενδοκαρδιακού θρόµβου ή καρδιακής ανεπάρκειας) Ελάσσονες προθροµβωτικές διαταραχές Συστηµατική αντιθροµβωτική αγωγή για: Αρτηριακό διαχωρισµό (εξωκρανιακοί εγκεφαλικοί κλάδοι) Ύπαρξη ενδοκαρδιακού θρόµβου ή σοβαρής κοιλιακής δυσλειτουργίας Υποτροπή ΑΕΕ ή ΠΙΕ, ενώ ο ασθενής βρίσκονταν σε αντιαιµοπεταλική αγωγή Μεγάλου βαθµού στένωση εγκεφαλικής αρτηρίας Μείζονες προθροµβωτικές διαταραχές *Η χρήση αντιθροµβωτικής αγωγής στο νεογνικό ΑΕΕ δεν συνιστάται, λόγω του µικρού κινδύνου υποτροπής, µε εξαίρεση τις περιπτώσεις, όπου διαπιστώνεται ύπαρξη ενδοκαρδιακής ή συστηµατικής θρόµβωσης ή µείζονος προθροµβωτικής διαταραχής. 38

Β.8 ΕΚΒΑΣΗ Σήµερα πλέον γνωρίζουµε ότι, λόγω του µεγάλου εύρους των καταστάσεων που µπορούν να οδηγήσουν σε ΑΕΕ, ο κίνδυνος θνητότητας και υποτροπής του εµφράκτου ποικίλει ανάλογα. Τα κριτήρια έκβασης που χρησιµοποιούνται είναι αυτά που έχουν θεσπισθεί από τον Παγκόσµιο Οργανισµό Υγείας (ΠΟΥ) (14). Σύµφωνα µε αυτά η διάρκεια του εµφράκτου ορίζεται ως: α) Βραχεία, αν υπάρχει αποδροµή σε διάστηµα µικρότερο των 3 µηνών. β) Μακρά αν είναι µεγαλύτερη των 3 µηνών. Η βαρύτητα του εµφράκτου ορίζεται ως: α) Ήπια, αν παρουσιάζει ελάχιστη επίπτωση στις καθηµερινές δραστηριότητες του ασθενούς. β) Μέτρια, αν ο ασθενής χρήζει µερικής βοήθειας στις καθηµερινές του δραστηριότητες, ή παρουσιάζει καθυστέρηση στα αναπτυξιακά επιτεύγµατα και γ) Βαριά, αν ο ασθενής απαιτεί πλήρη υποβοήθηση στις καθηµερινές του δραστηριότητες. Παιδική ηλικία Από µεγάλες µελέτες που αφορούν εγκεφαλικά έµφρακτα σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικία > 28 ηµερών), διαπιστώθηκε (11): 1) Η θνητότητα ανέρχεται σε ποσοστό 15% 2) Στους επιζώντες διαπιστώθηκε: α) Πλήρης αποκατάσταση σε ποσοστό 10% β) Ήπια νευρολογικά υπολείµµατα σε ποσοστό 25% γ) Μέτρια ή βαριά νευρολογικά υπολείµµατα σε ποσοστό 40% δ) Το 10% έχρηζε ειδικής βοήθειας σε ιδρύµατα. ε) Αποφρακτική αγγειακή εγκεφαλική νόσος κατά τον επανέλεγχο, βρέθηκε στο 25% των επιζώντων. 39

3) Όσον αφορά τα νευρολογικά υπολείµµατα, οι συχνότερες εκδηλώσεις ήταν (11): α) ηµιπάρεση ή σπαστικότητα (74%) β) διαταραχές του λόγου ή της οµιλίας (43%) γ) διαταραχές συµπεριφοράς (37%) δ) άλλες υπολειµµατικές διαταραχές (αισθητηριακά ελλείµµατα, οπτικές διαταραχές, δυσφαγία, σιελόρροια και νοητική δυσλειτουργία) 4) Εκδήλωση νέου εµφράκτου διαπιστώθηκε σε ποσοστό 20-40% σε διάφορες µελέτες. Οι περιπτώσεις αυτές αφορούσαν σε ύπαρξη υποκείµενου παράγοντα κινδύνου (9), όπως: α) προθροµβωτικής διαταραχής β) συγγενούς καρδιοπάθειας γ) αρτηριοφλεβικής δυσπλασίας Στην καταγραφή, που έγινε από την οµάδα του Great Ormond Street (43), η ύπαρξη υποκείµενων συγγενών θροµβοφιλικών παραγόντων ήταν σηµαντικά πιο συχνή µεταξύ παιδιατρικών ασθενών που εµφάνισαν υποτροπή αρτηριακού ισχαιµικού εµφράκτου. Στην ίδια µελέτη φάνηκε ότι παιδιά µε υποκείµενη νόσο moya moya ή συστηµατική πάθηση που προδιέθετε σε ΑΕΕ, εµφάνιζαν υποτροπή µετά από πάροδο έως και 3 ετών από το αρχικό επεισόδιο σε αντίθεση µε αυτά που έπασχαν από παροδική εγκεφαλική αρτηριοπάθεια ή αρτηριακό διαχωρισµό, τα οποία ήταν πιθανότερο να εµφανίσουν υποτροπή µέσα στους πρώτους µήνες. Σε µία άλλη µελέτη 116 παιδιών µε αιµορραγικό ΑΕΕ, στη Β. Καλιφόρνια (45), υποτροπή αιµορραγικού επεισοδίου εµφάνισε ποσοστό 9,5%. Από τους ασθενείς αυτούς, ποσοστό > 60% εµφάνισε υποτροπή µέσα σε 6 µήνες από το αρχικό επεισόδιο, ενώ σε ποσοστό >90%, η υποτροπή εµφανίσθηκε µέσα στα πρώτα 3 έτη από το αρχικό επεισόδιο. Στη συντριπτική πλειοψηφία των υποτροπών στην παραπάνω µελέτη, υπήρχε υποκείµενη αγγειακή ανωµαλία, ενώ κανένα παιδί από αυτά δεν 40

διαγνώσθηκε µε ιδιοπαθές ΑΕΕ. Ιδιαίτερα όσον αφορά τις θροµβώσεις των φλεβωδών εγκεφαλικών κόλπων, ο υψηλότερος κίνδυνος υποτροπιάζουσας φλεβικής θρόµβωσης παρατηρείται σε παιδιατρικούς ασθενείς µε συνδυασµό 2 ή περισσοτέρων προθροµβωτικών παραγόντων κινδύνου, σε σχέση µε παιδιά που δε φέρουν ανάλογες υποκείµενες διαταραχές. Οι ασθενείς λοιπόν της πρώτης οµάδας φαίνεται ότι είναι υποψήφιοι για χορήγηση µακροχρόνιας αντιπηκτικής αγωγής, αν και δεν υπάρχει οµοφωνία στο θέµα αυτό (27). Σε µία άλλη µελέτη φάνηκε ότι σε παιδιά µε προηγηθέν αρτηριακό ισχαιµικό έµφρακτο, υποτροπή παρατηρείται σε ποσοστό 1,2% σε περίπτωση νεογνικού εµφράκτου, ενώ το ποσοστό ανέρχεται σε 19%, όταν πρόκειται για έµφρακτο µετά τη νεογνική ηλικία. Ενώ δεν υπήρχε υποτροπή εµφράκτου σε ασθενείς οι οποίοι παρουσίαζαν φυσιολογικά ευρήµατα στις αγγειακές απεικονιστικές εξετάσεις (µαγνητική αγγειογραφία και συµβατική αγγειογραφία), το 66% των παιδιατρικών ασθενών µε παθολογικές αγγειακές απεικονίσεις (ανεύρεση αγγειακών ανωµαλιών), παρουσίασε υποτροπή εντός 5 ετών από το πρώτο επεισόδιο (29). Σύµφωνα µε τη µελέτη αυτή, τα παθολογικά ευρήµατα στη µαγνητική αγγειογραφία µπορούν να αναγνωρίσουν τους παιδιατρικούς ασθενείς που βρίσκονται σε αυξηµένο κίνδυνο υποτροπής αρτηριακού ισχαιµικού εµφράκτου. 5) Παράγοντες κακής έκβασης φαίνεται να αποτελούν (11): α) η νεαρή ηλικία β) η ηµιπάρεση που επιµένει για διάστηµα µεγαλύτερο του 1 µηνός γ) η ύπαρξη φλοιικής βλάβης δ) η ύπαρξη αµφοτερόπλευρων βλαβών ε) η εντόπιση του εµφράκτου σε περιοχή που αρδεύεται από τη µέση εγκεφαλική αρτηρία µε έκταση µεγαλύτερη από το 10% του εγκεφαλικού όγκου 41

στ) η παρουσία σπασµών ή διαταραχής του επιπέδου συνείδησης κατά την έναρξη του επεισοδίου ζ) όσον αφορά τα φλεβικά ΑΕΕ, η θρόµβωση της φλέβας του Γαληνού ή των εσωτερικών εγκεφαλικών φλεβών. Νεογνική ηλικία Η έκβαση του νεογνικού ΑΕΕ ποικίλει µεταξύ των διαφόρων µελετών (11): 1) Φυσιολογική έκβαση στους επιζώντες διαπιστώθηκε στο 33% των περιπτώσεων. 2) Υποτροπή έχει παρατηρηθεί σε 3-5% των περιπτώσεων, ποσοστό πολύ µικρότερο από τα ΑΕΕ της παιδικής ηλικίας. 3) Παράγοντες κακής έκβασης φαίνεται να αποτελούν: α) η ύπαρξη παθολογικού ηλεκτροεγκεφαλογραφήµατος την 1η εβδοµάδα µετά το επεισόδιο (προδικάζει σε εγκατάσταση ηµιπληγίας στο µέλλον) και β) οι βλάβες της έσω κάψας (11). 42