H αλογλιπτίνη και οι ηλικιωμένοι με διαβήτη τύπου 2: συζήτηση περιστατικών

H αλογλιπτίνη και οι ηλικιωμένοι με διαβήτη τύπου 2: συζήτηση περιστατικών Δρ. Σταμάτης Ευσταθίου MD, MSc, PhD Επιμελητής Α Κέντρο Πρόληψης Καρδιαγγειακών Νόσων «Υγείας Μέλαθρον»

ΔΗΛΩΣΗ ΣΥΓΚΡΟΥΣΗΣ ΣΥΜΦΕΡΟΝΤΩΝ Στο διάστημα 23-217 ο ομιλητής έχει λάβει τιμητικές αμοιβές (honoraria) για τη συμμετοχή του σε επιστημονικές συναντήσεις από τις πιο κάτω φαρμακευτικές εταιρείες: NOVARTIS, PFIZER, SANOFI-AVENTIS, BRISTOL-MYERS-SQUIBB, ASTRA-ZENECA, MSD, SCHERING-PLOUGH, AMGEN, VIANEX, ELPEN, PHARMANEL

ΑΛΟΓΛΙΠΤΙΝΗ: ΔΟΜΗ ΜΟΡΙΟΥ Χρησιμοποιήθηκαν νέες μέθοδοι για να χαρτογραφηθεί με ακρίβεια η τρισδιάστατη δομή του ενζύμου DPP-4 Η αλογλιπτίνη σχεδιάστηκε έτσι ώστε να ταιριάζει επακριβώς στην ενεργό θέση του DPP-4 Έχει αντικατασταθεί η Κυανοπυρολιδίνη άλλων DPP-4 αναστολέων από Πυριµιδινεδιόνη Baetta R. et al. Drugs 211; 71: 1441

DPP-4 ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ: ΣΥΓΚΡΙΣΗ ΔΟΜΗΣ Χημική δομή DPP-4 αναστολέων Σιταγλιπτίνη Βασίζεται σε Β- αµινοξύ Βιλνταγλιπτίνη Κυανοπυρολιδίνη Σαξαγλιπτίνη Κυανοπυρολιδίνη Λιναγλιπτίνη Βασίζεται στην ξανθίνη Αλογλιπτίνη Πυριµιδινεδιόνη Deacon C. Diabetes, Obesity and Metabolism 211;13:7

ΑΛΟΓΛΙΠΤΙΝΗ: ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΔΡΑΣΗΣ Η αλογλιπτίνη αναστέλλει το DPP-4 και αυξάνει το ενεργό GLP-1 DPP-4 GLP-1 GIP (ενεργό) GLP-1 GIP (ανενεργό) Ινσουλίνη Γλυκαγόνη βήτα κύτταρα άλφα κύτταρα DeFronzo RA. Am J Med. 21; 123(3 suppl):s38

ΑΛΟΓΛΙΠΤΙΝΗ: ΕΚΛΕΚΤΙΚΟΤΗΤΑ Η αλογλιπτίνη έχει μεγαλύτερη εκλεκτικότητα για το DPP-4 σε σύγκριση με τις άλλες γλιπτίνες έναντι DPP-8 και DPP-9 Η εκλεκτικότητα μετρήθηκε ως IC5: nm ± SEM DPP=dipeptidyl peptidase; IC5=half maximal inhibitory concentration; SEM=standard error of the mean; nm=nano-molar Capuano A. et al. Drug Des Devel Ther. 213;7:989

ΑΛΟΓΛΙΠΤΙΝΗ: ΦΑΡΜΑΚΟΔΥΝΑΜΙΚΗ Η αλογλιπτίνη αυξάνει τα επίπεδα ενεργού GLP-1 και μειώνει αυτά της γλυκαγόνης σε ασθενείς με T2 ΣΔ GLP-1 (pmol/l) 14 Γλυκαγόνη (ng/l) Εικονικό φάρμακο Αλογλιπτίνη 25mg 25 12 1 2 8 15 6 4 1 5 2-1 1 2 3 4 5 6 Χρόνος (ώρες) p<,5 p<,1 p<,1 σε σύγκριση με PCO 7 8-1 1 2 3 4 5 6 7 8 Χρόνος (ώρες) Η αλογλιπτίνη αυξάνει τα επίπεδα GLP-1 και μειώνει αυτά της γλυκαγόνης τόσο της νηστείας όσο και τα μεταγευματικά μετά από 16 εβδομάδες θεραπείας Eliasson B. et al Diabetalogia 212; 55:915

ΑΛΟΓΛΙΠΤΙΝΗ: ΦΑΡΜΑΚΟΔΥΝΑΜΙΚΗ Η αλογλιπτίνη επιτυγχάνει και διατηρεί 8% της DPP-4 αναστολής για 24 ώρες Μέση αναστολή DPP-4 στις 24 ώρες μετά τη χορήγηση (Ημέρα 14)1 Αναστολή DPP-4 στο πλάσμα (%) Εικονικό φάρμακο Αλογλιπτίνη 25mg 1 8 6 4 2-2 8 16 24 32 4 48 56 64 72 Χρόνος (h) Αναστολή DPP-4 παρατηρήθηκε έως και 168 ώρες μετά τη χορήγηση τη 14 η μέρα Covington P. et al. Clin Ther. 28;3:499

DPP-4 Ι: ΣΥΓΚΡΙΣΗ ΦΑΡΜΑΚΟΔΥΝΑΜΙΚΗΣ Deacon C. Diabetes, Obesity and Metabolism 211;13:7

ΑΛΟΓΛΙΠΤΙΝΗ: ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ Εξαιρετικά ευνοϊκό φαρμακοκινητικό προφίλ Απορρόφηση Tmax: ~ 1 ώρα Η χορήγηση με γεύμα με υψηλά λιπαρά δεν οδηγεί σε καμία αλλαγή στη συνολική ή την κορυφαία έκθεση στην αλογλιπτίνη. Χορηγείται με ή χωρίς φαγητό Κατανομή Μέσος Vd: 3,55 l/kg (> συνολικό νερό του σώματος, ευρεία κατανομή σε ιστούς) Δε δεσμεύεται ισχυρά σε πρωτεΐνες: 2% Μεταβολισμός Αμελητέος ενεργός μεταβολίτης: M-l (N-απομεθυλιωμένο) < 1% μητρικού φαρμάκου. Δεν αναστέλλει ούτε επάγει το CYT P45 Αποβολή t1/2: 12,5-21,1 ώρες ~ 6% της δόσης απεκκρίνεται αμετάβλητη στα ούρα Ρυθμός νεφρικής κάθαρσης > φυσιολογικό (ενεργός απέκκριση από τους νεφρούς)

ΑΛΟΓΛΙΠΤΙΝΗ: ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ Φαρμακοκινητικές επιδράσεις της αλογλιπτίνης σε ειδικούς πληθυσμούς ασθενών Προσαρμογή δόσης σε βαριά ηπατική και σε μέτρια/σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία Ηλικιωμένοι Η μεγαλύτερη ηλικία ( 65 ετών) δεν έχει κλινικά σημαντικές επιδράσεις στο φαρμακοκινητικές ιδιότητες της αλογλιπτίνης Ηπατική Δυσλειτουργία Η συνολική έκθεση στην αλογλιπτίνη είναι 1% μικρότερη στη μέτρια διαταραχή της ηπατικής λειτουργίας Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με ήπια έως μέτρια διαταραχή της ηπατικής λειτουργίας Η αλογλιπτίνη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με βαριά διαταραχή της ηπατικής λειτουργίας Νεφρική Δυσλειτουργία 25 mg για φυσιολογική και ήπια νεφρική δυσλειτουργία) (ClCr > 5 ml/min) Προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία 12,5 mg για μέτρια νεφρική δυσλειτουργία(clcr 3 & 5ml/min 6,25 mg για σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία και ESRD (ClCr < 3ml/min) www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/2182/human_med_1696.jsp&mid=wcb1ac581d124

DPP-4 Ι: ΣΥΓΚΡΙΣΗ ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗΣ Σιταγλιπτίνη Βιλνταγλιπτίνη Σαξαγλιπτίνη Αλογλιπτίνη Λιναγλιπτίνη Ποσοστό (%) > 87 85 > 75 > 75 ΝΑ t max (h) 1-4 1-2 Φ: 2 / M: 4 1-2 1-3 Βιοδιαθεσιμότητα 87 85 67 1 3 Επίδραση τροφής καμία καμία καμία καμία ΝΑ Όγκος (L) 198 71 151 3 368-918 Ποσοστό συνδεδεμένο (%) 38 < 1 < 1 2 7-99% Διαμέσου CYP 3Α4, 2C8 (15%) Ηπατική υδρόλυση (7%) εκτός CYP 3A4, 3A5, 2C8 (75%) Μεταβολίτες Ανενεργός Ανενεργός Ενεργός Ανενεργός Ανενεργός 12.4 2-3 Φ: 2.5 / M: 3.1 21.4 12 Πεπτική (%) 13 15 22 13 85 Νεφρική (%) 87 85 75 76 <5 Απορρόφηση Κατανομή Μεταβολισμός Ελάχιστα (< 9%) Ελάχιστα (1%) Αποβολή t 1/2 (h)

ΑΛΟΓΛΙΠΤΙΝΗ: ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης της αλογλιπτίνης με βάση φαρμακοκινητικές μελέτες Η αλογλιπτίνη δεν αύξησε σημαντικά τη συστηματική έκθεση Η φαρμακοκινητική της αλογλιπτίνης δεν μεταβλήθηκε σε ταυτόχρονη χορήγηση Μετφορμίνη Δεξτρομεθορφάνη Μετφορμίνη Κετοκοναζόλη Σιμετιδίνη Ατορβαστατίνη Σιμετιδίνη Ατορβαστατίνη (R-) και (S-) βαρφαρίνη Αιθινυλοιστραδιόλη Γεμφιβροζίλη Κυκλοσπορίνη Καφεΐνη Νορεθινδρόνη Πιογλιταζόνη Διγοξίνη Πιογλιταζόνη Μιδαζολάμη Γλυβουρίδη Διγοξίνη Τολβουταμίδη Φεξοφεναδίνη Φλουκοναζόλη Christopher R. et al. Exp Rev Clin Pharmacol. 29;2:589

ΑΛΟΓΛΙΠΤΙΝΗ ΜΕ ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ Ελάττωση της HbA1C κατά.6 -.9 % (.4% ήδη από τις 4 πρώτες εβδομάδες) Μεταβολή στην HbA1c την εβδομάδα 26 Μεταβολή (%) Placebo ALO 12.5mg + MET + MET N=14 N=213 ALO 25mg + MET HbA1c (%) 8.2 N=21 8. P<.1 vs placebo + metformin 7.8 7.6 7.4 7.2 7. Μέση αρχική HbA1c: P<.1 vs placebo + metformin 8.% 7.9% 4 12 16 2 26 Εβδομάδα μελέτης 7.9% P<.1 έναντι εικονικού φαρμάκου + μετφορμίνης 8 ALO 12,5mg ALO 25mg Εικονικό φάρμακο + ΜΕΤ Η μέση αλλαγή από την αρχική HbA1c ήταν παρόμοια ανεξαρτήτως ηλικίας, BMI ή εθνικότητας Nauck MA et al. Int J Clin Pract. 29;63:46

ΑΛΟΓΛΙΠΤΙΝΗ ΣΕ ΔΙΠΛΟ/ΤΡΙΠΛΟ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟ Ελάττωση της HbA1C κατά.5 -.8% Προσθήκη σε πιογλιταζόνη 1 Μεταβολή HbA1c (%) Placebo ALO 12.5mg ALO 25mg + PIO + PIO + PIO ± MET ± MET ± MET ± SU ± SU ± SU N=97 N=197 N=199 Προσθήκη σε γλυμπουρίδη 2 Placebo + glyburide N=99 ALO 12.5mg ALO 25mg + + glyburide glyburide N=23 N=198 Προσθήκη σε ινσουλίνη 3 Placebo ALO 12.5mg ALO 25mg + INS + INS + INS ± MET ± MET ± MET N=13 N=131 N=129 -.5 Μέση αρχική HbA1c: 8.% 8.1% 8.% 8.2% 8.% 8.1% 9.3% 9.3% 9.3% P<.1 έναντι εικονικού φαρμάκου ALO=alogliptin; INS=insulin; MET=metformin; PIO=pioglitazone; SU=sulphonylurea 1. Pratley R et al. Curr Med Res Opin. 29;25:2361; 2. Pratley R et al. Diabetes Obes Metab. 29;11:167; 3. Rosenstock J et al. Diabetes Obes Metab. 29;11:1145

ΑΛΟΓΛΙΠΤΙΝΗ: EΛΑΤΤΩΣΗ FPG Ταχεία & παρατεταμένη ελάττωση FPG κατά 18 mg/dl Μελέτη προσθήκης ALO σε MET 1 Μελέτη προσθήκης ALO σε PIO 2 N = 527 N = 493 Mέση FPG (mmol/l) 1.5 1. 1. 9.5 9.5 9. 9. 8.5 8. 7.5 ALO 25mg ALO 12.5mg Control 4 8 12 16 2 26 8.5 8. 7.5 4 8 12 Χρόνος (εβδομάδες) 16 2 24 26 Χρόνος (εβδομάδες) P<,1 έν. εικονικού φαρμάκου, P<,1 έν. εικονικού φαρμάκου, P<,5 έν. εικονικού φαρμάκου 1. Nauck MA et al. Int J Clin Pract. 29;63:46; 2. Pratley RE et al. Curr Med Res Opin. 29;25:2361

ΑΛΟΓΛΙΠΤΙΝΗ: EΛΑΤΤΩΣΗ PPG Ταχεία & παρατεταμένη ελάττωση PPG κατά 33 mg/dl Eικονικό φάρμακο Αλογλιπτίνη 25 mg Μεταβολή PPG σε 14 μέρες (mg/dl) Covington P. et al. Clin Ther. 28;3:499

ΑΛΟΓΛΙΠΤΙΝΗ ΕΝΑΝΤΙ ΓΛΙΠΙΖΙΔΗΣ Μελέτη ENDURE (2 χρόνια παρακολούθηση) Ελάττωση HbA1c (%) Εβδομάδα 52 (n = 1.588)1 Εβδομάδα 14 (n = 1.89)2 Μεταβολή στην εβδομάδα 14: ALO 12,5mg -,68% (.37) ALO 25mg -,72% (.37) GLIP -,59% (.39) Μη κατωτερότητα προς MET + γλιπιζίδη Ανωτερότητα προς MET + γλιπιζίδη (P=.19) 1. Del Prato S et al. ADA 213. Poster 161-P; 2. Del Prato S et al. ADA 213. Poster 66-LB

ΑΛΟΓΛΙΠΤΙΝΗ ΣΕ ΣΤΑΘΕΡΟ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟ Αλογλιπτίνη + Μετφορμίνη 26 εβδομάδων, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με placebo σε naïve πληθυσμό, N = 784 Μεταβολή στην HbA1c από την έναρξη Μεταβολή στη FPG από την έναρξη +++ P<.1 P<.1 vs ALO 12.5mg 12.5mg BD BD +P<.5 +P<.5 vs corresponding MET dose dose ++P<.1 ++P<.1 vs vs corresponding corresponding MET MET dose dose P<.1 P<.1 vs vs ALO ALO 12.5mg 12.5mg BD BD +++P<.1 +++P<.1 vs vs corresponding corresponding MET MET dose dose +++ Placebo ALO 25mg OD ALO 12.5mg BD MET 5mg BD ++ + MET 1mg BD ALO + MET 12.5/5mg BD ALO + MET 12.5/1mg BD Pratley R et al. Diabetes Obes Metab. 214

ΑΛΟΓΛΙΠΤΙΝΗ ΣΕ ΣΤΑΘΕΡΟ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟ Αλογλιπτίνη + Πιογλιταζόνη: Συμπληρωματικές Δράσεις Έκκριση ινσουλίνης Παραγωγή γλυκόζης Έκκριση γλυκαγόνης Πρόσληψη γλυκόζης Ινκρετινική δράση Δυσλειτουργία νευροδιαβιβαστών Λιπόλυση Επαναρρόφηση γλυκόζης

ΑΛΟΓΛΙΠΤΙΝΗ ΣΕ ΣΤΑΘΕΡΟ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟ Αλογλιπτίνη + Πιογλιταζόνη 26 εβδομάδων, διπλά-τυφλή, παράλληλης ομάδας μελέτη, N = 655 Μεταβολή στην HbA1c ALO 25mg (n=164) PIO 3mg (n=163) ALO/PIO 12.5/3mg (n=163) Ασθενείς με HbA1c 7% ALO/PIO 25/3mg (n=164) -1.6 P.5 vs ALO 25mg or PIO 3mg ALO 25mg (n=164) PIO 3mg (n=163) ALO/PIO 12.5/3mg (n=163) ALO/PIO 25/3mg (n=164) Rosenstock J et al. Diabetes Care. 21;33:246

ΑΛΟΓΛΙΠΤΙΝΗ & ΠΡΟΦΙΛ ΑΣΦΑΛΕΙΑΣ Hisada M et al. Abstract presented at the 48th Annual Meeting of the EASD 212; Abstract 839-P

ΑΛΟΓΛΙΠΤΙΝΗ & ΣΩΜΑΤΙΚΟ ΒΑΡΟΣ Μικτές, κλινικά ασήμαντες επιδράσεις στο βάρος από την αλογλιπτίνη Μεταβολή 1,4 στο βάρος (kg) Προσθήκη ALO σε SU (26 εβδομάδες)1 Προσθήκη ALO σε MET (26 εβδομάδες)2 Προσθήκη ALO σε ινσουλίνη (26 εβδομάδες)3 1,2 Προσθήκη ALO σε PIO (26 εβδομάδες)4 1,4 1 1,9 Αγωγή ελέγχου ALO 25mg,8,6,6,6,4,2,,2,4,6 -,2 -,39 -,67 1. Pratley RE. Diabetes Obes Metab. 29;11:167; 2. Rosenstock J. Diabetes Obes Metab. 29;11:1145; 3. Bosi E, et al. Diabetes Obes Metab. 211;13:188

ΑΛΟΓΛΙΠΤΙΝΗ & ΥΠΟΓΛΥΚΑΙΜΙΑ Αλογλιπτίνη + Μετφορμίνη Επίπτωση υπογλυκαιμίας μετά από 14 εβδομάδες Συμμετέχοντες με 1 επεισόδιο Ήπια έως μέτρια συμπτωματικά Ήπια έως μέτρια Σοβαρή ασυμπτωματικά Del Prato S, et al. Poster presented at the 74th Scientific Session of the ADA 213. Poster 66-LB

ΑΛΟΓΛΙΠΤΙΝΗ & ΠΑΓΚΡΕΑΤΙΤΙΔΑ Μετα-ανάλυση 129 RCTs (N = 68.318) First author (ref) MH-OR (95% confidence intervals) P Raz 26 (41).89 NCT575588 (1).2 NCT722371 (1).25 Scherbaum 28 (65).318 NCT614939 (1).329 NCT1289119 (21).333 Pfutzner 211 (21).335 Bergenstal 21 (52).389 NCT7817 (1).677 NCT124294 (1).831 Williams-Herman 21 (45).98 NCT482729 (1).994 Rosenstock 21 (1) 1. Hollander 211 (26) 1.455 NCT996858 (1) 1.496 DeFronzo 212 (5) 1.496 Ferrannini 29 (89) 1.498 Pan 28 (53) 1.55 Rosenstock 29 (6) 1.59 Garber 28 (6) 1.562 NCT954447 (1) 2. NCTC328172 (1) 2.345 Wainstein 212 (5) 2.954 Seck 21 (49) 2.985 Russell-Jones 212 (51) 7.56 OVERALL.933.4.1.1.13.13.14.21.19.27.34.61.62.41.59.6.61.25.61.61.63.181.95.12.121.36.515 2.192 4.178 6.152 7.878 8.22 8.221 5.366 8.141 16.675 2.523 15.78 15.92 24.668 35.881 37.8 36.796 8.978 37.98 37.291 38.554 22.113 58.33 72.849 73.416 186.538 1.688.114.3.4.48.5.5.44.54.81.91.99 1. 1..82.81.81.66.8.8.79.57.6.51.5.22.817 Relative weight (%) 3.42 3.81 3.43 3.42 3.4 3.42 4.57 3.8 3.43 3.42 4.57 4.57 3.42 3.42 3.41 3.43 1.97 3.43 3.42 3.42 6.9 3.42 3.42 3.43 3.42 1..1.1.1 1. 1. 1. DPP-4 inhibitors Comparators Events Patients Events Patients 1 1 1 1 1 1 1 1 3 1 1 1 2 1 1 1 1 2 411 428 922 156 85 252 978 166 219 45 551 625 491 381 186 1.38 1.396 44 26 35 631 17 261 588 163 11.553 1 2 1 1 1 1 1 2 1 1 1 2 1 16 11 43 693 15 85 253 328 325 446 124 54 621 163 184 92 517 1.393 22 13 158 63 132 256 584 49 8.973 Overall risk of pancreatitis and pancreatic cancer did not differ between DPP4 inhibitors and comparators MH-OR [95% CI]:.93 [.51 1.69]; p=.82 Monami et al. Diabetes Obes Metab 214;16:48

ΑΛΟΓΛΙΠΤΙΝΗ & ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΟΣ ΚΙΝΔΥΝΟΣ Η Αλογλιπτίνη δεν αυξάνει τον καρδιαγγειακό κίνδυνο Αθροιστική ανάλυση 11 κλινικών δοκιμών φάσης 2/3 (Ν = 6) ALO=alogliptin; CI=confidence interval; CV=cardiovascular; INS=insulin; MACE=major acute coronary event; MET=metformin; MI=myocardial infarction; PIO=pioglitazone; SU=sulphonylurea; TZD=thiazolidinedione White W. et al. Diabetes Obes Metab 213;15:668

ΑΣΦΑΛΕΙΑ? This is the great tragedy of Science: the slaying of a beautiful hypothesis by an ugly fact Thomas Huxley "Biogenesis and abiogenesis" (187); published in Collected Essays, Vol. 8, p. 229.

NEEΣ ΜΕΛΕΤΕΣ ΕΚΒΑΣΗΣ ΣΤΟΝ Τ2 ΣΔ Trial Name Drug Target Enrollment Timeline Saxagliptin N=16,492 Began 21; Complete EXAMINE Alogliptin N=5384 Began 29; Complete TECOS Sitagliptin N=14, Began 28; Complete CAROLINA Linagliptin N=6 Began 21; Ending 218 CARMELINA Linagliptin N=83 Began 213; Ending 218 ELIXA Lixisenatide N=6 Began 21; Complete EXSCEL Exenatide N=95 Began 21; Ending 217 LEADER Liraglutide N=934 Began 21; Complete REWIND Dulaglutide N=9622 Began 211; Ending 219 SUSTAIN 6 Semaglutide N=326 Began 213; Complete CANVAS Canagliflozin N=441 Began 29; Ending 218 EMPA-REG Empagliflozin N=72 Began 21; Complete DECLARE Dapagliflozin N=17,15 DPP-4 Inhibitors SAVOR GLP-1 Agonists SGLT-2 Inhibitors Began 213; Ending 219 Gore M et al. Diabetes and Vascular Disease Research 212;9:85

EXAMINE Σχεδιασμός Διεθνής, τυχαιοποιημένη, προοπτικής, διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη αλογλιπτίνης έναντι εικονικού φαρμάκου σε ασθενείς με Τ2 ΣΔ και ΟΣΣ Αλογλιπτίνη άπαξ ημερησίως + πρότυπο θεραπείας (N=271) Περίοδος θεραπείας (4,5 έτη) Εικονικό φάρμακο άπαξ ημερησίως + πρότυπο θεραπείας (N=2679) Ημέρες -14 με -1 Ημέρα 1 Μήνας 1 Μήνας 12 Επισκέψεις τους μήνες 3, 6 και 9 Επίσκεψη αρχικού ελέγχου Έναρξη μελέτης/τυχαιοποίηση Τέλος της μελέτης Παρακολούθηση 2 εβδομάδων Επισκέψεις κάθε 4 μήνες Μέση διάρκεια έκθεσης στην αλογλιπτίνη: 18 μήνες White W. et al. N Engl J Med 213;369:1327

EXAMINE Πρωτεύον καταληκτικό σημείο 24 Λόγος κινδύνου.96 (μονόπλευρο όριο αξιοπιστίας 1.16) Κίνδυνος 3.8% μικρότερος με την αλογλιπτίνη 18 Συμβάντα (%) Εικονικό φάρμακο: 316 (11.8) Αλογλιπτίνη: 35 (11.3) Πρωτεύον καταληκτικό 12 σημείο (%) Εικονικό φάρμακο Αλογλιπτίνη 6 Μέση έκθεση: 18 μήνες 6 12 18 24 3 Μήνες Καρδιαγγειακός θάνατος, μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου ή μη θανατηφόρο εγκεφαλικό επεισόδιο White W. et al. N Engl J Med 213;369:1327

EXAMINE Καρδιαγγειακή θνησιμότητα Καρδιαγγειακός θάνατος (%) White W. et al. N Engl J Med 213;369:1327

EXAMINE Συνολική θνησιμότητα Θάνατος από οποιαδήποτε αιτία (%) White W. et al. N Engl J Med 213;369:1327

EXAMINE Post-hoc σύνθετο καταληκτικό σημείο μαζί με νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια Αλογλιπτίνη N = 271 Εικονικό φάρμακο N = 2679 HR για αλογλιπτίνη (95% CI) 21 (7,4) 21 (7,5).98 (.82, 1.2) Καρδιαγγειακή θνησιμότητα, n (%) 95 (3,5) 112 (4,2),84 (.64, 1.1) P =.27 Καρδιακή ανεπάρκεια με νοσηλεία, n (%) 16 (3,9) 89 (3,3) 1,19 (.9, 1.58) P =.22 Σύνθετο καταληκτικό σημείο για καρδιαγγειακή θνησιμότητα και καρδιακή ανεπάρκεια με νοσηλεία, n (%) Zannad F. et al. J Am Coll Cardiol 214

EXAMINE Post-hoc σύνθετο καταληκτικό σημείο, καρδιαγγειακός θάνατος & νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια ανάλογα με τα επίπεδα ΝΤ-pro-BNP Zannad F. et al. J Am Coll Cardiol 214

Unfortunately, there is no second chance for the first impression Professor Jens Holst, Pioneer in DPP-4 inhibitors and GLP1 agonists

DPP-4 ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ: ΚΑΡΔΙΑΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ Sattar N, Results from SAVOR and EXAMINE. DPP-4 inhibitors and CVD, EASD 213 Sep 26

DPP-4 ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ: ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΗ ΑΣΦΑΛΕΙΑ Meta-analysis of MACE events 1. (.89-1.12).99.96 ( 1.16).315.99 (.89-1.1).844.99 (.92-1.6) Test for heterogeneity for 3 trials: p=.877, I2=%

DPP-4 ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ: ΚΑΡΔΙΑΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ

DPP-4 ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ: ΚΑΡΔΙΑΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ Η διαφορά συχνότητας νοσηλειών για καρδιακή ανεπάρκεια με διαφορετικούς DPP-4 αναστολείς μπορεί να αποδοθεί: (α) σε διαφορές στα αρχικά χαρακτηριστικά των πληθυσμών (β) σε διαφορές στη θεραπευτική τους αντιμετώπιση (γ) σε διαφορές στα κριτήρια ορισμού της (π.χ. χωρίς triplex καρδιάς ή ΒΝP) (δ) σε ενδογενείς φαρμακολογικές διαφορές των τριών μορίων (π.χ. αλληλεπίδραση ενεργού μεταβολίτη σαξαγλιπτίνης με ΑΜΕΑ) (ε) σε off-target effects DPP-4 (π.χ. στο ΒΝΡ) (στ) σε ψευδώς θετικό artefact πολλαπλών συγκρίσεων (π.χ. απουσία διόρθωσης Bonferroni)

DPP-4 ANAΣΤΟΛΕΙΣ: ΔΙΑΦΟΡΕΣ ΜΕΛΕΤΩΝ SAVOR EXAMINE (Alogliptin vs. placebo) (Sitagliptin vs. placebo) 16,492 5,4 14, 2.1 years 1.5 years 3.1 years 65.1 vs. 65. 61. vs. 61. 65.4 vs. 65.5 (Saxagliptin vs. placebo) Randomized subjects Follow-up (median) Age (years) TECOS Inclusion criteria Established CVD or multiple ACS within risk factors 15-9 days Established CVD, >5 year old Selected exclusion criteria Serum Cr >6 mg/dl Heart Failure IV Cl Cr < 3 ml/min Superiority Non-inferiority Non-inferiority 1.3 vs. 1.3 7.1 vs. 7.3 11.6 vs. 11.6 8. vs. 8. 8. vs. 8. 7.2 vs. 7.2 31.1 vs. 31.2 28.7 vs. 28.7 3.2 vs. 3.2 13 28 18 Analysis T2 DM Duration (years) Baseline HbA1C (%) BMI (kg/m2) Pre-existing HF (%)

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Πλεονεκτήματα αλογλιπτίνης Δρα με μεγάλη εκλεκτικότητα για το DPP-4 Έχει ταχεία έναρξη δράσης, παρόμοια με μια σουλφονυλουρία Προσφέρει καλύτερο γλυκαιμικό έλεγχο σε βάθος χρόνου από μια σουλφονυλουρία Σχετίζεται με πολύ μικρή επίπτωση υπογλυκαιμίας Έχει ουδέτερη δράση στο σωματικό βάρος Δεν εμφανίζει αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα Είναι κατάλληλη για νεφροπαθείς, ηπατοπαθείς και ηλικιωμένους Έχει αποδεδειγμένη ασφάλεια σε ασθενείς με το μέγιστο καρδιαγγειακό κίνδυνο

ΙΔΙΑΙΤΕΡΟΤΗΤΕΣ ΗΛΙΚΙΩΜΕΝΩΝ Το 2% των ατόμων > 6 ετών πάσχει από διαβήτη τύπου 2 Περίπου οι μισοί ηλικιωμένοι είναι παχύσαρκοι Μόνο το 1/3 των ηλικιωμένων επιτυγχάνει στόχο HbA1C < 7% Οι υπογλυκαιμίες είναι συχνότερες και βαρύτερες στους ηλικιωμένους Η έκπτωση της νοητικής λειτουργίας, οι συννοσηρότητες και η πολυφαρμακία περιπλέκουν συχνά την αντιδιαβητική αγωγή Schwartz S. Am J Geriatr Pharmacother. 21;8:45.

ΠΕΡΙΠΤΩΣΗ 1 Γυναίκα 7 ετών με ΣΔΤ2 από 1ετίας Συνταξιούχος ΑΑ: Υπέρταση, υπερλιπιδαιμία, οστεοπόρωση, υποθυρεοειδισμός ΒΜΙ: 28.1 kg/m2 HbA1c: 7.7% FBG: 145-158 mg/dl Θεραπευτικές PPG: 193-21 mg/dl LDL: 77 mg/dl, HDL: 53 mg/dl, TG: 12 mg/dl egfr: 55 ml/min/1.73 m2 ΑΠ: 12/76 mmhg Ηπατική λειτουργία: κ.φ TSH: κ.φ. Βυθοσκόπηση: κ.φ επιλογές Αύξηση μετφορμίνης Προσθήκη δαπαγλιφλοζίνης Προσθήκη λιραγλουτίδης Προσθήκη αλογλιπτίνης Αγωγή: Tb Metformin 1 mg x 2, Valsartan/HCT (16/12.5) mg 1 x 1, Atorvastatin 4 mg x 1, T4 1 mg x 1, Salospir 1 mg x 1, Risendronate 75 mg 2 μέρες το μήνα

Cefalu W. et al. Diabetes Care 217;4(Suppl. 1):S1

ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ ΣΕ ΝΕΦΡΙΚΗ ΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ Lipska K. et al. Diabetes Care 211;34:1431

ΔΑΠΑΓΛΙΦΛΟΖΙΝΗ ΣΕ ΝΕΦΡΙΚΗ ΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ Η χρήση της δαπαγλιφλοζίνης δεν συνιστάται σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (ασθενείς με CrCl < 6 ml/min ή egfr < 6 ml/min/1,73 m2). Food & Drug Administration. Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee: Dapagliflozin BMS-512148.

ΛΙΡΑΓΛΟΥΤΙΔΗ ΣΕ ΝΕΦΡΙΚΗ ΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ Μελέτη LEADER Marso S. N Engl J Med 216;375:311

ΑΛΟΓΛΙΠΤΙΝΗ ΣΕ ΗΛΙΚΙΩΜΕΝΟΥΣ Μεταβολή από την Αρχική HbA1c % Pooled analysis of 5 RCTs in patients 65 vs. patients <65 years of age Placebo ALO 25 mg 8.4 8.2 <65 Ετών (n=1,911) Placebo ALO 25 mg 8.2 8. 65 Ετών (n=455) Pratley R, et al. J Am Ger Soc. 29;57:211-219. Pratley R, et al. Diabetes. 29;58(Suppl-1):Abstract A123.

ΑΛΟΓΛΙΠΤΙΝΗ ΣΕ ΗΛΙΚΙΩΜΕΝΟΥΣ Pooled analysis of 5 RCTs in patients 65 vs. patients <65 years of age Pratley R, et al. J Am Ger Soc. 29;57:211-219. Pratley R, et al. Diabetes. 29;58(Suppl-1):Abstract A123.

ΑΛΟΓΛΙΠΤΙΝΗ ΣΕ ΗΛΙΚΙΩΜΕΝΟΥΣ H Αλογλιπτίνη μη κατώτερη από τη Γλιπιζίδη στη μείωση της ΗbA1C 52 εβδομάδων, διπλά-τυφλή μελέτη σε ηλικιωμένους 65-9 ετών, N = 441 Μεταβολή HbA1C (%) -.33 Alogliptin 25mg Glipizide 5-1mg -.42 Μη κατωτερότητα έναντι γλιπιζίδης Rosenstock J et al. Diabetes Obes Metab. 213;15:96

ΑΛΟΓΛΙΠΤΙΝΗ ΣΕ ΗΛΙΚΙΩΜΕΝΟΥΣ Πολύ λιγότερες υπογλυκαιμίες με την Αλογλιπτίνη από τη Γλιπιζίδη 52 εβδομάδων, διπλά-τυφλή μελέτη σε ηλικιωμένους 65-9 ετών, N = 441 Patiens with 1 hypoglycemia 26. Alogliptin 25mg 23.7 Glipizide 5 1mg 16. 5.4 4.1.9 Any episode Mild/ moderate (a) Mild/ moderate (b) 1.4 Severe (c) (a) Symptomatic with glucose <7mg/dl; (b) symptomatic or asymptomatic with glucose <7mg/dl; (c) requiring assistance with glucose <7mg/dl Rosenstock J et al. Diabetes Obes Metab. 213;15:96

ΑΛΟΓΛΙΠΤΙΝΗ ΣΕ ΗΛΙΚΙΩΜΕΝΟΥΣ Ελάττωση βάρους με την Αλογλιπτίνη έναντι αύξησης με τη Γλιπιζίδη 52 εβδομάδων, διπλά-τυφλή μελέτη σε ηλικιωμένους 65-9 ετών, N = 441 1. 4 8 12 16 2 24 28 32 36 4 44 48 52 Weeks Weight (kg).8 change.6 from baseline.4.2 Alogliptin (n = 222) Glipizide (n = 219). -.2 -.4 -.6 -.8-1. p<.1 vs glipizide Rosenstock J et al. Diabetes Obes Metab. 213;15:96

ΑΛΟΓΛΙΠΤΙΝΗ ΣΕ ΝΕΦΡΙΚΗ ΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ Καλή ανοχή προσαρμογή δόσης σε μέτρια/βαριά δυσλειτουργία Alogliptin 5 mg was well tolerated in all stages of renal impairment and ESRD Total exposure to alogliptin (Relative AUC -tlqc) 3.8 4 3.2 3 1.7 2 2.1 1. 1 Control >8 ml/mn Mild 51 8 ml/mn Moderate 3 5 ml/mn Severe <3 ml/mn ESRD Dialysis Degree of renal impairment 1. Karim A. et al. 68th Scientific Sessions of the American Diabetes Association San Francisco. CA. June 6 1. 28. Abstract 53&-P

ΑΛΟΓΛΙΠΤΙΝΗ ΣΕ ΝΕΦΡΙΚΗ ΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ Μεταβολή απέκκρισης σε νεφρική δυσλειτουργία Ηπατοχολική Νεφρική Christopher R. et al. Exp Rev Clin Pharmacol. 29;2:589

ΠΕΡΙΠΤΩΣΗ 2 Άνδρας 68 ετών με ΣΔΤ2 από 7 έτη με νοσηλεία για ΟΕΜ προ 2μηνου Συνταξιούχος ΑΑ: Υπέρταση, υπερλιπιδαιμία, υπερτροφία προστάτη ΒΜΙ: 29.1 kg/m2 HbA1c: 7.8% FBG: 139-15 mg/dl Θεραπευτικές PPG: 196-22mg/dl LDL: 77 mg/dl, HDL: 49 mg/dl, TG: 139 mg/dl egfr: 77 ml/min/1.73 m2 ΑΠ: 128/78mmHg Ηπατική λειτουργία: κ.φ TSH: κ.φ. Βυθοσκόπηση: κ.φ επιλογές Προσθήκη πιογλιταζόνης Προσθήκη γλικλαζίδης Προσθήκη εμπαγλιφλοζίνης Προσθήκη αλογλιπτίνης Αγωγή: Tb Metformin 1 mg x 2, Irbesartan/HCT (3/1.25) mg 1 x 1, Nebivolol 5 mg x 1, Rosuvastatin 4 mg x 1, Salospir 1 mg x 1, Clopidogrel 75 mg x 1, Alfuzosin 1 mg x 1

ΠΙΟΓΛΙΤΑΖΟΝΗ ΣΕ ΣΤΕΦΑΝΙΑΙΟΥΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ Μελέτη PROACTIVE Dormandy et al. Lancet 25; 366: 1279

ΓΛΙΚΛΑΖΙΔΗ ΣΕ ΣΤΕΦΑΝΙΑΙΟΥΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ Μελέτη ADVANCE ADVANCE Study GroupN Engl J Med

ΕΜΠΑΓΛΙΦΛΟΖΙΝΗ ΣΕ ΗΛΙΚΙΩΜΕΝΟΥΣ ΜΕ ΣΝ Μελέτη EMPAREG Zinman et al. N Engl J Med 215;373:2117

ΑΛΟΓΛΙΠΤΙΝΗ ΣΕ ΗΛΙΚΙΩΜΕΝΟΥΣ ΜΕ ΟΕΜ Μελέτη EXAMINE White et al. N Engl J Med 213;369:1327

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ