Αθ. Παπατσώρης, Επ. Καθηγητής Ουρολογίας, Σισμανόγλειο Νοσοκομείο Αθηνών Ο ρόλος του λεμφαδενικού καθαρισμού στη χειρουργική θεραπεία του καρκίνου του νεφρού. ΕΙΣΑΓωΓΗ Ο νεφροκυτταρικός καρκίνος (renal cell cancer; RCC) αντιπροσωπεύει το 3% των καρκίνων στους ενήλικες με περίπου 60.000 νέα περιστατικά να διαγιγνώσκονται στις Η.Π.Α ετησίως [1]. Τα τελευταία έτη η ευρεία χρήση απεικονιστικών εξετάσεων οδήγησε στην αύξηση των περιστατικών RCC νεφρικού καρκίνου που διαγιγνώσκονται τυχαία [2]. Παρά τη καλύτερη κατανόηση της βιολογίας και του γενετικού υπόβαθρου της νόσου η χειρουργική αντιμετώπιση εξακολουθεί να αποτελεί τη θεραπεία εκλογής [3]. Σε αντίθεση με τους άλλους καρκίνους του ουροποιογεννητικού συστήματος ο λεμφαδενικός καθαρισμός δεν έχει ξεκάθαρο ρόλο. Στο παρόν άρθρο ανασκοπείται η νεότερη βιβλιογραφίας σχετικά με τον ρόλο του λεμφαδενικού καθαρισμού στην χειρουργική αντιμετώπιση του RCC. ΚΑΘΙΕΡωΜΕΝΗ ΠΡΑΚΤΙΚΗ Σε ασθενείς με RCC, η παρουσία λεμφαδενικών μεταστάσεων αυξάνει περίπου οκτώ φορές τη πιθανότητα θανάτου σε σύγκριση με τους ασθενείς χωρίς λεμφαδενική συμμετοχή της νόσου [4]. Στις Η.Π.Α. μόνο στο 5% των ριζικών νεφρεκτομών πραγματοποιείται λεμφαδενικός καθαρισμός [4]. Λόγοι για αυτό το χαμηλό ποσοστό αποτελούν η καθιερωμένη αντίληψη ότι ο λεμφαδενικός καθαρισμός δε βελτιώνει τη πρόγνωση και επιβίωση των ασθενών, τα αυξημένα ποσοστά τυχαίας διάγνωσης RCC ως εντοπισμένη νόσος και ίσως η αύξηση του αριθμού των λαπαροσκοπικών ριζικών νεφρεκτομών όπου ο λεμφαδενικός καθαρισμός είναι τεχνικά πιο απαιτητικός [4]. Για παράδειγμα, σε ασθενείς με T1 νόσο, που διαγιγνώσκονται τυχαία όλο και συχνότερα πλέον, η πιθανότητα λεμφαδενικής συμμετοχής είναι 1-2% [4]. 23
ΛΕΜΦΑΔΕΝΕΚΤΟΜΗ ΣΕ ΚΛΙΝΙΚΑ ΑΡΝΗΤΙΚΟΥΣ ΛΕΦΑΔΕΝΕΣ ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗ ΛΕΜΦΑΔΕΝΙΚΗΣ ΣΥΜΜΕΤΟΧΗΣ Σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες της Ευρωπαϊκής Ουρολογικής Εταιρίας (EAU) η κλινική αξιολόγηση των λεμφαδένων γίνεται προεγχειρητικά με την χρήση αξονικής (CT) ή μαγνητικής (MRI) τομογραφίας ή ακόμα και διεγχειρητικά από τον ίδιο τον χειρουργό ψηλαφώντας ύποπτες μάζες [5]. Βέβαια, από τους λεμφαδένες που θεωρούνται κλινικά θετικοί (cn+) πολλοί λιγότεροι (20%) επιβεβαιώνονται ότι είναι διηθημένοι στη παθολογοανατομική εξέταση [5,6]. Επίσης, μειονέκτημα των παραπάνω απεικονιστικών εξετάσεων είναι η αδυναμία διάγνωσης μικρο-μεταστάσεων σε λεμφαδένες φυσιολογικού μεγέθους [7]. Από την άλλη πλευρά, οι Connolly et al. [8] έδειξαν ότι η χρήση προεγχειρητικά της CT είναι επαρκής για την διάγνωση διηθημένων λεμφαδένων σε ασθενείς που προγραμματίζονται για ριζική νεφρεκτομή. Πρόσφατα, έχει μελετηθεί και η χρήση του PET-FDG (positron emission tomography fluorine-18 fluorodeoxyglucose) από μόνο του ή σε συνδυσμό με CT για αύξηση της διαγνωστικής αξίας [4]. Για ασθενείς με κλινικά αρνητικούς λεμφαδένες (cn0) υπάρχουν αναδρομικές μελέτες που υποστηρίζουν ότι ο λεμφαδενικός καθαρισμός μπορεί να είναι ωφέλιμος σε ασθενείς υψηλού κινδύνου εξέλιξης της νόσου [4]. Οι ασθενείς υψηλού κινδύνου με RCC είναι αυτοί που έχουν όγκο μεγέθους άνω των 10 εκατοστών, κλινικό στάδιο νόσου Τ2b-Τ4, υψηλό Fuhrman Grade και παρουσία σαρκωματωδών ή/και νεκρωτικών στοιχείων στη παθολογοανατομική εξέταση [7,9]. Έτσι, στους ασθενείς υψηλού κινδύνου εξέλιξης, ακόμα και χωρίς απεικονιστική ανάδειξη θετικών λεμφαδένων, ο λεμφαδενικός καθαρισμός βοηθά στη καλύτερη σταδιοποίηση της νόσου. Η τυχαιοποιημένη μελέτη EORTC 30881 μελέτησε το θεραπευτικό ρόλο της λεμφαδενεκτομής συγκρίνοντας 389 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε ριζική νεφρεκτομή χωρίς λεμφαδενικό καθαρισμό με 346 ασθενείς στου οποίους η νεφρεκτομή συνοδεύτηκε από λεμφαδενεκτομή [6]. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι μόνο το 4% των ασθενών με cn0 παρουσίασαν θετικούς λεμφαδένες όταν πραγματοποιήθηκε λεμφαδενικός καθαρισμός. Επίσης, δε διαπιστώθηκε διαφορά στη συνολική επιβίωση, στο χρόνο ελεύθερο υποτροπής νόσου καθώς και στο χρόνο για πρόοδο της νόσου μεταξύ των δύο ομάδων. Συνεπώς, σύμφωνα με της κατευθυντήριες οδηγίες της EAU, ο λεμφαδενικός καθαρισμός σε ασθενείς με RCC χωρίς κλινική ένδειξη λεμφαδενικής νόσου αποτελεί υπερθεραπεία και δεν πρέπει να εφαρμόζεται καθώς δεν προσφέρει κανένα πλεονέκτημα στην επιβίωση των ασθενών [5]. Σε ασθενείς με τοπικά προχωρημένη νόσο Τ3, ο λεμφαδενικός καθαρισμός μπορεί να οδηγήσει σε όφελος επιβίωσης ως και 15% στη πενταετία, σε σύγκριση με ασθενείς που δεν υποβάλλονται σε λεμφαδενικό καθαρισμό [4]. Η αφαίρεση δέκα λεμφαδένων που περιέχουν λεμφαδένα με νόσο, μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα αύξηση της επιβίωσης ελεύθερης καρκίνου κατά 10-20% [4]. Επίσης, σε ασθενείς με τοπικά προχωρημένη ή μεταστατική νόσο, ο λεμφαδενικός καθαρισμός μπορεί να οδηγήσει σε καλύτερη ανταπόκριση σε μελλοντική ανοσοθεραπεία. 24
ΛΕΜΦΑΔΕΝΕΚΤΟΜΗ ΣΕ ΚΛΙΝΙΚΑ ΘΕΤΙΚΟΥΣ ΛΕΦΑΔΕΝΕΣΣ Σε αντίθεση με τους ασθενείς με κλινικά αρνητικούς λεμφαδένες όταν υπάρχουν κλινικά θετικοί λεμφαδένες (cn+) ο λεμφαδενικός καθαρισμός έχει θέση και φαίνεται να αποτελεί τεκμηριωμένη επιλογή [10]. Βέβαια, ο μόνος τρόπος να επιβεβαιωθεί η ύπαρξη διηθημένων λεμφαδένων επί κλινικής υποψίας ύπαρξης λεμφαδενικής νόσου είναι ο εκτεταμένος λεμφαδενικός καθαρισμός [8,11]. Όσον αφορά στο όφελος στην επιβίωση των ασθενών με κλινικά θετικούς λεμφαδένες που υποβάλλονται σε λεμφαδενικό καθαρισμό δεν υπάρχουν ανάλογες προοπτικές τυχαιοποιημένες μελέτες. Πρόσφατα οι Lee et al. [12] διαπίστωσαν να υπάρχει όφελος στην ειδική για τον καρκίνο επιβίωση (cancer specific survival) υπέρ των ασθενών με κλινικά θετικούς λεμφαδένες που υποβάλλονται σε λεμφαδενικό καθαρισμό σε σύγκριση με αυτούς που υποβάλλονται μόνο σε ριζική νεφρεκτομή. Τα δεδομένα αυτά υποστηρίζουν και από παλαιότερες μελέτες οι οποίες αναδεικνύουν πλεονέκτημα στην συνολική επιβίωση των ασθενών με κλινικά θετικούς λεμφαδένες που υποβάλλονται σε λεμφαδενικό καθαρισμό [13,14]. Βέβαια, οι Bekema et al. [15] ανασκοπώντας τα δεδομένα από οκτώ μελέτες για το ρόλο του λεμφαδενικού καθαρισμού, διαπίστωσαν ότι δεν υπάρχει στατιστικά σημαντική διαφορά στην επιβίωση μεταξύ των ασθενών. Με βάση τα παραπάνω, παρά την απουσία τυχαιοποιημένων προοπτικών μελετών ο λεμφαδενικός καθαρισμός σε κλινικά θετικούς λεμφαδένες είναι δικαιολογημένος ως μέσο σταδιοποίησης και ως τρόπος τοπικού ελέγχου της νόσου με οφέλη στην επιβίωση των ασθενών. Μάλιστα, οι ασθενείς με λιγότερους από πέντε θετικούς λεμφαδένες, διαπιστώθηκε ότι είχαν καλύτερη επιβίωση σε σύγκριση με τους ασθενείς παραπάνω θετικούς λεμφαδένες. 25
ΕΚΤΑΣΗ ΛΕΜΦΑΔΕΝΙΚΟΥ ΚΑΘΑΡΙΣΜΟΥ Αμφιλεγόμενο θέμα αποτελεί η έκταση του λεμφαδενικού καθαρισμού στις περιπτώσεις στις οποίες ο χειρουργός τον κρίνει σκόπιμο. Αυτό διότι το λεμφαδενικό δίκτυο του νεφρού είναι πολλαπλό, επεκτεινόμενο από το πρώτο ως το πέμπτο οσφυϊκό σπόνδυλο (από το επίπεδο του διαφράγματος ως τη κοινή λαγόνια αρτηρία) πριν καταλήξει στο θωρακικό πόρο [5]. Για το δεξιό νεφρό οι συχνότερες λεμφαδενικές μεταστάσεις παρατηρούνται πλευρικά και οπισθίως της κάτω κοίλης φλέβας, καθώς και μεταξύ κάτω κοίλης φλέβας και αορτής. Για τον αριστερό νεφρό οι συχνότερες λεμφαδενικές μεταστάσεις διαπιστώνονται πλευρικά και προσθίως της αορτής και μεταξύ της κάτω κοίλης φλέβας και της αορτής. Μελέτες έχουν διαπιστώσει ότι το ποσοστό συμμετοχής των σύστοιχων λεμφαδένων της νεφρικής πύλης είναι περίπου 10% [4]. Ο εκτεταμένος λεμφαδενικός καθαρισμός αποτελεί τον πιο ασφαλή τρόπο σταδιοποίησης της νόσου και περιλαμβάνει την αφαίρεση των λεμφαδένων πέριξ των μεγάλων αγγείων της αορτής και της κάτω κοίλης από το ύψος του διαφράγματος έως την κοινή λαγόνιο αρτηρία [10]. Έχει διαπιστωθεί συμμετοχή λεμφαδένων που εντοπίζονται μεταξύ αορτής και κάτω κοίλης φλέβας σε ποσοστό 35-45% σε ασθενείς στους οποίους οι λεμφαδένες της πύλης του νεφρού ήταν αρνητικοί [16,17]. Σε πρόσφατη μελέτη, διαπιστώθηκε ότι επηρεάζεται η ειδική για τον καρκίνο επιβίωση ανάλογα με τον αριθμό των λεμφαδένων που αφαιρέθηκαν με αύξηση της κατά 3-19% ανά επιπλέον λεμφαδένα που αφαιρέθηκε, ενώ η σύσταση είναι να πραγματοποιείται αφαίρεση τουλάχιστον 15 λεμφαδένων [17]. Επιπλέον, ειδικά για ασθενείς με νόσο σταδίου Τ4 ανεξάρτητα της κλινικής κατάστασης των λεμφαδένων φαίνεται να υπάρχει στατιστικά σημαντικά χαμηλότερη ειδική για τον καρκίνο θνητότητα, στους ασθενείς που υποβάλλονται σε εκτεταμένο λεμφαδενικό καθαρισμό [19]. Βέβαια, πρέπει να ληφθεί υπόψιν και η αδυναμία των μη τυχαιοποιημένων μελετών στην αξιολόγηση του οφέλους στην επιβίωση [20]. Όσον αφορά στη βιοψία το φρουρού λεμφαδένα σε ασθενείς με καρκίνο νεφρού, παραμένει ακόμα σε πειραματικό στάδιο, καθώς σε αντίθεση με άλλα όργανα ο νεφρός έχει πολλαπλό λεμφαγγειακό δίκτυο. Μπορεί όμως μελλοντικά να αποτελέσει μια σημαντική μέθοδο για την ακριβή σταδιοποίηση των ασθενών χωρίς όμως επί του παρόντος να υπάρχουν συγκριτικές μελέτες που να συνιστούν την χρήση της [21,22]. Για παράδειγμα, είναι ήδη εφικτή η διεγχειρητική έγχυση blue dye - technetium-99 και η χρήση γ-κάμερας για την πραγματοποίηση της βιοψίας του φρουρού λεμφαδένα [4]. 26
ΕΠΙΛΟΓΟΣ Πλέον στον καρκίνο του νεφρού υπάρχει η τάση της κυτταρομειωτικής νεφρεκτομής επί παρουσία μεταστάσεων [23]. Αντίστοιχα, συζητιέται και η ανάγκη πραγματοποίησης λεμφαδενικού καθαρισμού όπως και στους υπόλοιπους καρκίνους του ουροποιογεννητικού. Ο λεμφαδενικός καθαρισμός σε ασθενείς με κλινικά θετικούς λεμφαδένες είναι δικαιολογημένος τόσο για λόγους σταδιοποίησης όσο και για τον τοπικό έλεγχο της νόσου, οδηγώντας σε όφελος επιβίωσης. Βέβαια, ο λεμφαδενικός καθαρισμός εξακολουθεί να αποτελεί αμφιλεγόμενο θέμα κυρίως λόγω της έλλειψης σχετικών τυχαιοποιημένων μελετών. Βέβαια, σε ασθενείς χαμηλού κινδύνου εξέλιξης (Τ1, χωρίς υψηλό Fuhrman grade, σαρκωματώδη ή/και νεκρωτικά στοιχεία), χωρίς κλινική υποψία λεμφαδενικών εντοπίσεων ο λεμφαδενικός καθαρισμός φαίνεται να αποτελεί υπερ-θεραπεία χωρίς κανένα όφελος στην επιβίωση των ασθενών. Τα αποτελέσματα των συγκριτικών μελετών που διεξάγονται θα αναδείξουν την αποτελεσματικότητα νεότερων απεικονιστικών μεθόδων για την ανάδειξη λεμφαδενικής συμμετοχής, τη χρησιμότητα συγκεκριμένων πλάνων (templates) λεμφαδενικού καθαρισμού, καθώς και του λεμφαδενικού καθαρισμού διάσωσης (salvage) μετά από ριζική νεφρεκτομή. Û Βιβλιογραφία 1. Jemal A, Bray F, Center MM, et al. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin. 2011;61(2):69-90. 2. Levi F, Ferlay J, Galeone C, et al. The changing pattern of kidney cancer incidence and mortality in Europe. BJU Int. 2008;101(8):949-58. 3. Skolarikos AA, Papatsoris AG, Alivizatos G, Deliveliotis C. Molecular pathogenetics of renal cancer. Am J Nephrol. 2006;26(3):218-31. 4. Capitanio U, Leibovich BC. The rationale and the role of lymph node dissection in renal cell carcinoma. World J Urol. 2016 Jun 30. 5. Ljungberg B, Bensalah K, Bex A, et al. EAU Guidelines on Renal Cell Carcinoma, 2016 edition. 6. Blom JH, Van Poppel H, Marechal JM, et al. Radical nephrectomy with and without lymph node dissection: final results of European organization for research and treatment of cancer (EORTC) randomized phase 3 trial 30881. Eur Urol 2009;55(1)28-34. 7. Capitanio U, Becker F, Blute ML, et al. Lymph node dissection in renal cell carcinoma. Eur Urol 2011;60(6):1212-20. 8. Connolly SS, Raja A, Stunell H, et al. Diagnostic accuracy of preoperative computed tomography used alone to detect lymph-node involvement at radical nephrectomy. Scan J Urol 2015;49(2):142-8. 9. Kim s, Thompson HR, Weight C, et al. The relationship of lymph node dissection with reccurence and survival for patients treated with nephrectomy for high-risk renal cell carcinoma. J Urol 2012;187(4S):e233. 10. Tsui KH, Shvarts O, Smith RB et al. Prognostic indicators for renal cell carcinoma: a multivariate analysis of 643 patients using the revised 1997 TNM staging criteria. J Urol 2000;163:1090-5. 11. Capitanio U, Suardi N, Matloob R, et al. Staging lymphadenectomy in renal cell carcinoma must be extended: a sensitivity curve analysis. BJU Int. 2013 Mar;111(3):412-8. 12. Lee HW, Jeon HG, Jeong BC, et al. Diagnostic and Prognostic Significance of Radiologic Nodepositive Renal Cell Carcinoma in the Absence of Distant Metastases: A Retrospective Analysis of Patients Undergoing Nephrectomy and Lymph Node Dissection. J Korean Med Sci. 2015;30(9):1321-7. ΕΥΧΑΡΙΣΤΙΕΣ 13. Whitson J, Harris C, Reese A, et al. Lymphadenectomy Improves Survival of Patients With Renal Cell Carcinoma and Nodal Metastases. J Urol 2011;185(5):1614-1620. 14. Karakiewicz PI, Trinh QD, Bhojani N, et al. Renal cell carcinoma with nodal metastases in the absence of distant metastatic disease: prognostic indicators of disease-specific survival. Eur Urol. 2007 Jun;51(6):1616-24. 15. Bekema HJ, MacLennan S, Imamura M, et al. Systematic review of adrenalectomy and lymph node dissection in locally advanced renal cell carcinoma. Eur Urol. 2013 Nov;64(5):799-810. 16. Chaplin BF, Delacroix SE Jr, Wood SG. The role of lymph node dissection in renal cell carcinoma. Int J Clin Oncol 2011;16(3):186-94. 17. Barrisford GW, Gershman B, Blute ML. The role of lymphadenectomy in the management of renal cell carcinoma. World J Urol. 2014;32:643 649. 18. Capitanio U, Suardi N, Matloob R, et al. Extent of lymph node dissection at nephrectomy affects cancer-specific survival and metastatic progression in specific sub-categories of patients with renal cell carcinoma (RCC). BJU Int. 2014 Aug;114(2):210-5. 19. Capitanio U, Matloob R, Suardi N, et al. The extent of lymphadenectomy does affect cancer specific survival in pathologically confirmed T4 renal cell carcinoma. Urologia. 2012 Apr-Jun;79(2):109-15. 20. Sun M, Bianchi M, Hansen J, et al. Nodal involvement at nephrectomy is associated with worse survival: a stage-for-stage and grade-forgrade analysis. Int J Urol. 2013 Apr;20(4):372-80. 21. Tharani Mahesan, Alberto Coscione, Ben Ayres, et al. Sentinel lymph node biopsy in renal malignancy: The past, present and future. World J Nephrol. 2016;5(2):182 188. 22. Sherif AM, Eriksson E, Thörn M, et al. Sentinel node detection in renal cell carcinoma. A feasibility study for detection of tumour-draining lymph nodes. BJU Int.2012;109:1134 1139. 23. Bamias A, Tzannis K, Papatsoris A, et al. Prognostic significance of cytoreductive nephrectomy in patients with synchronous metastases from renal cell carcinoma treated with first-line sunitinib: a European multiinstitutional study. Clin Genitourin Cancer. 2014 Oct;12(5):373-83. Στο συνάδελφο κ. Χαράλαμπο Φραγκούλη για τη συμβολή του στην ανασκόπηση της σχετικής βιβλιογραφίας. 27