Αντιμετώπιση του κλινικώς αρνητικού τραχήλου (ΝΟ) στα υπεργλωττιδικά καρκινώματα του λάρυγγα: Συστηματική βιβλιογραφική ανασκόπηση

ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥΔΩΝ «Ιατρική Ερευνητική Μεθοδολογία» ΔΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ Αντιμετώπιση του κλινικώς αρνητικού τραχήλου (ΝΟ) στα υπεργλωττιδικά καρκινώματα του λάρυγγα: Συστηματική βιβλιογραφική ανασκόπηση ΓΚΟΥΝΤΑΚΟΣ Κ. ΙΩΑΝΝΗΣ ΕΠΙΒΛΕΠΩΝ: ΜΑΡΚΟΥ ΚΩΝ/ΝΟΣ ΛΕΚΤΟΡΑΣ Α ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΗ Ω.Ρ.Λ. ΚΛΙΝΙΚΗ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ Οκτώβριος 2007

Περιεχόμενα Περίληψη...4 Abstract...6 Εισαγωγή...8 Θεραπευτικές επιλογές...11 Πλεονεκτήματα συστηματικής ανασκόπησης...19 Σκοπός...20 Υλικό-Μέθοδος...21 Επιλογή ερευνών...21 Εγκυρότητα μελετών...23 Χαρακτηριστικά μελετών...24 Εκβάσεις...24 Αποτελέσματα Αποτελέσματα βιβλιογραφικής ανασκόπησης...26 Αποτελέσματα συστηματικής ανασκόπησης...27 Προσπάθεια μετα-ανάλυσης...31 Συζήτηση...32 Προτάσεις μελλοντικής έρευνας...36 Βιβλιογραφία...39 Παραρτήματα...45 Πίνακες...47 2

Περίληψη Σκοπός Η παρούσα συστηματική ανασκόπηση έχει σκοπό να εκτιμήσει την επίδραση των θεραπευτικών τακτικών, που ακολουθούνται στον κλινικώς αρνητικό τράχηλο (N0) των υπεργλωττιδικών καρκινωμάτων του λάρυγγα, στην επιβίωση των ασθενών και στον έλεγχο της τραχηλικής υποτροπής. Οι θεραπευτικές επιλογές στον κλινικώς αρνητικό τράχηλο των υπεργλωττιδικών καρκινωμάτων είναι ο λεμφαδενικός καθαρισμός, η ακτινοθεραπεία, η συνδυασμένη θεραπεία και η παρακολούθηση. Υλικό και Μέθοδοι Πραγματοποιήθηκε βιβλιογραφική αναζήτηση στις ηλεκτρονικές βάσεις δεδομένων MEDLINE, EMBASE και CENTRAL για τον εντοπισμό μελετών που απαντούν στο ερευνητικό ερώτημα. Ακολούθησε εκτεταμένη έρευνα των βιβλιογραφικών αναφορών των σχετικών μελετών. Προκειμένου μια μελέτη να θεωρηθεί υποψήφια για εισαγωγή στη συστηματική ανασκόπηση θα έπρεπε: α) να περιλαμβάνει σύγκριση του λεμφαδενικού καθαρισμού με μία εκ των υπολοίπων θεραπευτικών επιλογών αντιμετώπισης του κλινικώς αρνητικού τραχήλου των υπεργλωττιδικών καρκινωμάτων, β) να περιλαμβάνει θεραπεία του αρχικού υπεργλωττιδικού όγκου, γ) να εφαρμόζεται στατιστική ανάλυση των αποτελεσμάτων τύπου ανάλυση χρόνου έως το συμβάν (time-to-event analysis). Προέκυψαν τελικά 7 μελέτες που ανασκοπήθηκαν συστηματικά. Αποτελέσματα Το σύνολο των μελετών που συμμετείχαν στη συστηματική ανασκόπηση είχαν αναδρομικό σχεδιασμό. Συνολικά ανασκοπήθηκαν 953 ασθενείς. Η επιβίωση, ολική και νόσο-σχετιζόμενη, των ασθενών με υπεργλωττιδικό καρκίνωμα και κλινικώς αρνητικό τράχηλο δεν σχετίζεται με τον τρόπο θεραπευτικής παρέμβασης στο τράχηλο των ασθενών. Η διενέργεια λεμφαδενικού καθαρισμού δεν παρουσιάζει στατιστικό πλεονέκτημα ως προς τις υπόλοιπες θεραπευτικές επιλογές τόσο στην 3

επιβίωση ελεύθερης λεμφαδενικής νόσου όσο και στη θέση και την έκταση της λεμφαδενικής υποτροπής. Συμπεράσματα Η παρούσα συστηματική ανασκόπηση και η προσπάθεια μεταανάλυσης αναδεικνύουν την αναγκαιότητα σχεδιασμού άρτιων προοπτικών μελετών που θα ερευνούν το συγκεκριμένο ερώτημα. Με βάση τα μέχρι σήμερα αξιόπιστα διαθέσιμα δεδομένα δεν φαίνεται να υπάρχει συσχέτιση της επιβίωσης των ασθενών με N0 υπεργλωττιδικό καρκίνο και κλινικώς αρνητικό τράχηλο με τον τύπο θεραπευτικής παρέμβασης στον τράχηλο. Λέξεις Κλειδιά: υπεργλωττιδικό καρκίνωμα, κλινικός αρνητικός τράχηλος, Ν0, λεμφαδενικός καθαρισμός 4

Abstract Aim The current systematic review aims to estimate the effect of the therapeutic procedures, which are selected for the clinical negative neck (N0) of the supraglottic carcinomas of the larynx, to the survival of patients and the control of neck disease. The therapeutic adoptions for the clinical negative neck of supraglottic cancer are neck dissection, radiotherapy, combined therapy and wait-to-see policy. Materials and Methods An electronic literature search was performed in MEDLINE, EMBASE, COCHRANE and CENTRAL databases, followed with extensive handsearching for the identification of studies that answered the question of interest. For the systematic review, the following inclusion criteria were established: a) the study should include a comparison of the neck dissection with one of the other therapeutic procedures for the clinical negative neck of supraglottic carcinomas, b) the study should report the therapy for the initial supraglottic cancer and c) the study should use time to event analysis for estimation of the results. Seven studies were eventually identified and systematically reviewed. Results All studies included in the systematic review were retrospective. Totally 953 patients were reviewed. The survival, overall and disease-specific, of the patients with N0 supraglottic cancer is not associated with the type of therapy to the neck of patients. The neck dissection presented no statistical benefit, in comparison with the other therapeutic procedures, to the neck disease-free survival and to the site and rate of neck recurrence. 5

Conclusions The present systematic review and the attempt of meta-analysis highlight the need for further well-designed prospective studies that will address the question of interest. Based on the best available evidence, there seems to be no association between the survival of patients with N0 supraglottic cancer and the type of therapy to the neck of the patients. Keywords: supraglottic carcinoma, clinical negative neck, Ν0, neck dissection 6

ΕΙΣΑΓΩΓΗ Είναι γεγονός, ότι η θεραπεία του καρκίνου του λάρυγγα αποτελεί μια πρόκληση για την ιατρική κοινότητα εδώ και δεκαετίες, καθώς πρόκειται για έναν από τους συχνότερους τύπους καρκίνου με συνεχώς αυξανόμενες τάσεις. Στις μέρες μας κατέχει την 5 η θέση στον πίνακα των συχνότερα εμφανιζόμενων τύπων καρκίνου, με την Αμερικανική Εταιρεία Καρκίνου (American Cancer Society) να εκτιμά την είσοδο 11300 νέων περιστατικών καρκίνου του λάρυγγα στις Η.Π.Α. για το 2007 και το θάνατο περίπου 3770 ατόμων εξαιτίας της νόσου 1. Το 35% αυτών προκύπτουν στην υπεργλωττιδική περιοχή του λάρυγγα, γεγονός που καθιστά το υπεργλωττιδικό καρκίνωμα ένα από τα συχνότερα εμφανιζόμενα στην περιοχή της κεφαλής και του τραχήλου και επιτακτική την ανάγκη της αποτελεσματικής αντιμετώπισης του. Η ενδεδειγμένη θεραπευτική προσέγγιση του υπεργλωττιδικού καρκίνου του λάρυγγα παραμένει ασαφής. Το τραχηλικό λεμφαδενικό στάδιο του όγκου έχει αναγνωριστεί ως ένας από τους σημαντικότερους προγνωστικούς παράγοντες της πορείας της νόσου σε συνάρτηση με τον ιστολογικό τύπο, το βαθμό διαφοροποίησης, τον εντοπισμό του καρκινώματος σε συγκεκριμένα σημεία της υπεργλωττιδικής περιοχής, καθώς και με τη φυσική κατάσταση του ασθενούς 2-5. Μάλιστα η λεμφαδενική κατάσταση της νόσου θεωρείται ότι επηρεάζει σε μεγαλύτερο βαθμό τη δυνατότητα ίασης σε σύγκριση με το στάδιο του υπεργλωττιδικού όγκου και αδρά θεωρείται ότι η παρουσία τραχηλικών μεταστάσεων μειώνει την επιβίωση κατά 50% 6-9. Η ανίχνευση της τραχηλικής λεμφαδενικής νόσου και η ορθή σταδιοποίηση των υπεργλωττιδικών καρκινωμάτων του λάρυγγα αποτελεί ένα δύσκολο στόχο της σύγχρονης χειρουργικής κεφαλής και τραχήλου. Γενικά ο τράχηλος ενός καρκινοπαθούς θεωρείται κλινικώς αρνητικός (clinical negative neck, cn0) σε απουσία ψηλαφητών λεμφαδένων κατά την κλινική εξέταση. Ωστόσο η βιβλιογραφία αναδεικνύει υψηλό ποσοστό ψευδών αρνητικών αποτελεσμάτων (20-51%) σταδιοποίησης της τραχηλικής νόσου κατά τη ψηλάφηση, γεγονός άμεσα εξαρτώμενο από την εμπειρία του εξεταστή, τα μορφολογικά χαρακτηριστικά του τραχήλου του ασθενούς αλλά και την προηγηθείσα εφαρμοζόμενη θεραπεία 10-11 7

Κύρια αδυναμία της κλινικής εξέτασης θεωρείται η εντόπιση των τραχηλικών λεμφαδενικών μικρομεταστάσεων. Ο όρος μικρομετάσταση ή υποκλινική μετάσταση (occult metastases) χρησιμοποιείται για να χαρακτηρίσει κάθε μετάσταση μικρότερη ή ίση των 0,2cm και η οποία δεν μπορεί να ανιχνευθεί με κλινική ή ακτινολογική εξέταση. Παρά την αρχική αισιοδοξία ακόμα και οι σύγχρονες τεχνολογικές εφαρμογές, όπως η αξονική τομογραφία, ο απεικονιστικός μαγνητικός συντονισμός, το υπερηχογράφημα, η υπερηχογραφικά κατευθυνόμενη βιοψία, η λεμφαγγειογραφία και η τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων αδυνατούν να ανιχνεύσουν προεγχειρητικά ενδεχόμενες μικρομεταστάσεις στους τραχηλικούς λεμφαδένες 12-14. Η διεθνής βιβλιογραφία υποστηρίζει ότι η αξονική τομογραφία (CT) και ο μαγνητικός συντονισμός (MRI) παρουσιάζουν ακρίβεια 40-60% στην ανίχνευση μικρομεταστάσεων στους τραχηλικούς λεμφαδένες και ταυτόχρονα ένα μικρό ποσοστό ψευδώς θετικών αποτελεσμάτων 15. Παρά τη ευρεία εφαρμογή των δύο παραπάνω μεθόδων στην σταδιοποίηση του τραχήλου η ακρίβεια τους περιορίζεται λόγω του ότι απαιτείται οι λεμφαδένες να έχουν ένα ελάχιστο μέγεθος (τουλάχιστον 5mm) και της μη σημαντικής μορφολογικής τους διαφοροποίησης από την μετάσταση σε αυτούς των καρκινικών κυττάρων. Ο υπερηχογραφικός έλεγχος (ultrasound, US) και ιδιαίτερα η υπερηχογραφικά κατευθυνόμενη βιοψία (ultrasound guided fine needle aspiration, US-FNA), παρά τα σημαντικά πλεονεκτήματα του χαμηλού κόστους και της μη έκθεσης σε ακτινοβολία, παρουσιάζουν άμεση εξάρτηση από την εμπειρία και την εκπαίδευση του χειριστή. Ο Van den Brekel και συν. μελέτησαν τις υπερηχογραφικά κατευθυνόμενες βιοψίες κλινικώς αρνητικών τραχήλων από έμπειρους χειριστές και διαπίστωσαν ευαισθησία της μεθόδου στο 76% και ειδικότητα στο 100% 16-17. Ωστόσο ο κυριότερος περιορισμός US- FNA έγκειται στη δυνατότητα διάγνωσης της εξωκαψικής λεμφαδενικής νόσου. Οι παραπάνω παρατηρήσεις οδηγούν στο συμπέρασμα της απουσίας αξιόπιστων απεικονιστικών μεθόδων σταδιοποίησης του κλινικώς αρνητικού τραχήλου 18. Παρόμοιες αδυναμίες εμφανίζουν και οι τρόποι ιστολογικής εξέτασης. Η παθολογοανατομική παρατήρηση κατόπιν χρώσης με αιματοξυλίνη-ηωσίνη θεωρείται ο «χρυσός κανόνας» αλλά η συμβατική αυτή 8

μέθοδος αδυνατεί να ανιχνεύσει μικρομεταστάσεις, εξωκαψική επέκταση ή εναπόθεση καρκινικών κυττάρων σε μαλακούς ιστούς, που θα μπορούσαν να ταυτοποιηθούν με ανοσοϊστοχημική ή μοριακή ανάλυση 18-20. Η προσπάθεια αύξησης της ευαισθησίας και της ειδικότητας στην ανίχνευση λεμφαδενικών μεταστάσεων πρόσθεσε ανοσοϊστοχημικούς και μοριακούς τρόπους ανάλυσης. Πράγματι η χρήση ανοσοϊστοχημικών μεθόδων αύξησε το ποσοστό ανιχνευθέντων μικρομεταστάσεων κατά 5-50% (15,2% κατά μέσο όρο) και η μοριακή ανάλυση πρόσθεσε ένα ποσοστό 20% σε σχέση με τους συμβατικούς τρόπους ιστολογικής εξέτασης 20-26. Η μοριακή ανάλυση, βασιζόμενη στις δυνατότητες της αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης (polymerase chain reaction, PCR) και συγκεκριμένα της RT- PCR (μέθοδος PCR με τη χρήση αντίστροφης τρανσκριπτάσης για μεγέθυνση RNA), μπορεί να ανιχνεύσει ένα καρκινικό κύτταρο ανάμεσα σε 10 εκατομμύρια μη-καρκινικά κύτταρα. Συγκεκριμένα η RT-PCR ανιχνεύει το γενετικό υλικό (γονίδια) που κωδικοποιεί ειδικούς πρωτεϊνικούς δείκτες, οι οποίοι εμφανίζονται μόνο στις λεμφαδενικές μεταστάσεις. Τέτοιοι καρκινικοί δείκτες θεωρούνται η ομάδα των κυτοκερατινών, η p53, η Ε-καδερίνη, η κυκλίνη D1 και πολλοί άλλοι 27-28. Η ανάλυση μελετών της διεθνούς βιβλιογραφίας αναδεικνύει ότι το ποσοστό των μικρομεταστάσεων των υπεργλωττιδικών όγκων του λάρυγγα παρουσιάζει μια σοβαρή διακύμανση μεταξύ 10-50%, εξαρτώμενο άμεσα από τις μεθόδους κλινικής, απεικονιστικής και ιστολογικής σταδιοποίησης του τραχήλου 29-31. Είναι γεγονός ότι ο χαρακτηρισμός του κλινικώς αρνητικού τραχήλου ως Ν0 παρουσιάζει τρωτά σημεία γεγονός που οδήγησε τον Ferlito και συν. να προτείνουν το διαχωρισμό του τραχήλου που δεν παρουσιάζει λεμφαδενικές μεταστάσεις είτε ως κλινικώς αρνητικό, είτε ως ακτινολογικώς αρνητικό ή ως παθολογοανατομικώς αρνητικό 32. Μάλιστα ο παθολογοανατομικώς αρνητικός τράχηλος μπορεί να ταξινομηθεί επιπλέον σε αρνητικό με συμβατικές ιστολογικές εξετάσεις (αιματοξυλίνη-ηωσίνη), σε αρνητικό με ανοσοϊστοχημική ιστολογική εξέταση και σε αρνητικό κατόπιν μοριακής ανάλυσης. 9

ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ ΕΠΙΛΟΓΕΣ Η θεραπευτική προσέγγιση του κλινικώς αρνητικού τραχήλου των υπεργλωττιδικών καρκινωμάτων περιλαμβάνει πεδία αντιπαραθέσεων και αμφισβητήσεων για την αναγκαιότητα της θεραπείας, για την καταλληλότερη μέθοδο εφαρμογής αλλά και την έκταση αυτής. Οι εφαρμοζόμενες θεραπευτικές επιλογές στον κλινικώς Ν0 τράχηλο είναι οι εξής: 1. Χειρουργικός λεμφαδενικός καθαρισμός (neck dissection). Ο ριζικός λεμφαδενικός καθαρισμός, που πρωτοπαρουσιάστηκε από τον Crile 1906, διαφοροποιήθηκε τα μετέπειτα χρόνια με δύο τρόπους 33. Πρώτον με τη διατήρηση σημαντικών μη λεμφαδενικών δομών όπως το παραπληρωματικό νεύρο, η έσω σφαγίτιδα φλέβα και ο στερνοκλειδομαστοειδής μυς. Αυτού του είδους η επέμβαση παρουσιάστηκε από τον Suarez και συν. και ονομάστηκε «λειτουργικός λεμφαδενικός καθαρισμός» (functional neck dissection), ενώ έγινε περισσότερο γνωστή από τις επεμβάσεις του Bocca και συν. 34-37. H δεύτερη διαφοροποίηση ονομάστηκε «εκλεκτικός λεμφαδενικός καθαρισμός» (selective neck dissection) λόγω της αφαίρεσης μόνον των λεμφαδενικών ομάδων που θεωρούνται υψηλού κινδύνου. Η Αμερικάνικη Ακαδημία Ωτορινολαρυγγολόγων και Χειρουργών Κεφαλής και Τραχήλου από το 1991, στην προσπάθεια καθιέρωσης ενός ενιαίου, λογικού και χρήσιμου τρόπου κατηγοριοποίησης του λεμφαδενικού καθαρισμού, έχει προτείνει συγκεκριμένο σύστημα ταξινόμησης του. Η ταξινόμηση του λεμφαδενικού καθαρισμού καθώς και η πρόσφατη αναβάθμιση του (2001) παρουσιάζεται στον Πίνακα Ι 38. 10

Πίνακας Ι. Ταξινόμηση τραχηλικού λεμφαδενικού καθαρισμού. Ταξινόμηση Λεμφαδενικού Καθαρισμού 1991 Ταξινόμηση 2001 Ταξινόμηση 1. Ριζικός λεμφαδενικός καθαρισμός (radical neck dissection) 2. Τροποποιημένος Ριζικός λεμφαδενικός καθαρισμός (modified radical neck dissection) 3. Εκλεκτικός λεμφαδενικός καθαρισμός (selective neck dissection) Υπερυοειδικός (supramohyoid) Πλάγιος (lateral) Οπίσθιο-πλάγιος (posterolateral) Πρόσθιος (anterior) 4. Εκτεταμένος λεμφαδενικός καθαρισμός (extended neck dissection) 1. Ριζικός λεμφαδενικός καθαρισμός (radical neck dissection) 2. Τροποποιημένος Ριζικός λεμφαδενικός καθαρισμός (modified radical neck dissection) 3. Εκλεκτικός λεμφαδενικός καθαρισμός (selective neck dissection). Κάθε υποκατηγορία διαχωρίζεται με βάση το επίπεδο ή υποεπίπεδο των λεμφαδένων που αφαιρούνται. 4. Εκτεταμένος λεμφαδενικός καθαρισμός (extended neck dissection) Τα αφαιρεθέντα επίπεδα λεμφαδένων και οι διατηρούμενες δομές σε κάθε τύπο λεμφαδενικού καθαρισμού αναφέρονται στον Πίνακα ΙΙ και παράλληλα στο σχήμα Ι αποτυπώνονται αδρά τα όρια των επιπέδων και υποεπιπέδων του τραχήλου. 11

Πίνακας ΙΙ. Παρουσίαση των αφαιρεθέντων επιπέδων λεμφαδένων και των διατηρούμενων δομών ανά τύπο λεμφαδενικού καθαρισμού. Είδος Λεμφαδενικού Καθαρισμού Αφαιρεθέντα Επίπεδα Λεμφαδένων Διατηρούμενες Δομές 1. Ριζικός λεμφαδενικός καθαρισμός (radical neck dissection) 2. Τροποποιημένος Ριζικός λεμφαδενικός καθαρισμός (modified radical neck dissection) I, II, III, IV, V Καμία Τύπος 1 I, II, III, IV, V Παραπληρωματικό ν. Τύπος 2 I, II, III, IV, V Παραπληρωματικό ν. Έσω σφαγίτιδα φλ. Τύπος 3 I, II, III, IV, V Παραπληρωματικό ν. Έσω σφαγίτιδα φλ. Στερνοκλειδομαστοειδής μυς 3. Εκλεκτικός λεμφαδενικός καθαρισμός (selective neck dissection) Υπερυοειδικός (supramohyoid) I, II Πλάγιος (lateral) II, III, IV Οπίσθιο-πλάγιος (posterolateral) II, III, IV, V Παραπληρωματικό ν. Έσω σφαγίτιδα φλ. Στερνοκλειδομαστοειδής μυς Πρόσθιος (anterior) VI 4. Εκτεταμένος λεμφαδενικός καθαρισμός (extended neck dissection) I, II, III, IV, V Καμία 13

Σχήμα Ι. Επίπεδα και υποεπίπεδα τραχήλου. Η έκταση του λεμφαδενικού καθαρισμού των υπεργλωττιδικών καρκινωμάτων αποτελεί πεδίο αντιπαραθέσεων για πολλά χρόνια. Οι περισσότεροι όγκοι της περιοχής μεθίσταται κυρίως στα επίπεδα ΙΙ, ΙΙΙ και ΙV. Η κατανομή των μεταστατικών καρκινικών κυττάρων των υπεργλωττιδικών όγκων στα τραχηλικά επίπεδα βασιζόμενη σε σειρά μελετών, οι οποίες υπολόγισαν τόσο κλινικές όσο και υποκλινικές μεταστάσεις, είναι η εξής 39-48 : Επίπεδο Ι: 2.4% (1.5 3.3%) Επίπεδο ΙΙ: 31% (28.3 33.7%) Επίπεδο ΙΙΙ: 27% (24 29.2%) Επίπεδο ΙV: 12% (10.3 14.1%) Επίπεδο V: 2.6% (1.7 3.5%) Η αντίστοιχη κατανομή στηριζόμενη σε μελέτες που πραγματεύονται μόνο λαρυγγικά καρκινώματα με κλινικώς αρνητικό τράχηλο φαίνεται στον παρακάτω πίνακα, όπου παρατηρείται να υπερτερεί η εντόπιση στα επίπεδα ΙΙ και ΙΙΙ. 14

Συγγραφέας Συμμετέχοντες ασθενείς Θέση όγκου Κατανομή υποκλινικών μεταστάσεων στα επίπεδα του τραχήλου (%) I II III IV V Brazilian Head and Neck Cancer Study Group 46 132 Coscun et al 49 71 Lim et al 50 73 21 υπεργλωττιδικά 111 διαγλωττιδικά 33 υπεργλωττιδικά 9 διαγλωττιδικά 29 γλωττιδικά 42 υπεργλωττιδικά 29 διαγλωττιδικά 2 υπογλωττιδικα 0,75 19 6,8 7,5 2,3-17 12,6 0 - - 23 16,4 6,8 - Cagli et al 57 58 58 υπεργλωττιδικά - 19 12 1,7 - Buckley et al 42 58-0 24 19 13 Candela et al 44 79-5 19 20 9 2,5 Redaelli de Zinis et al 51 238 238 υπεργλωττιδικά 0 26,8 11,7 2,5 0 Μοναδική βιβλιογραφική αναφορά που έρχεται σε αντίθεση με τα παραπάνω στοιχεία είναι του Hicks και συν., οι οποίοι μελετώντας μια σειρά 57 ασθενών με υπεργλωττιδικά καρκινώματα παρατήρησαν ότι το 80% των ανιχνευθέντων μικρομεταστάσεων εμφανιζόταν στο επίπεδο Ι του τραχήλου 30. Νεότερα δεδομένα που προέρχονται από προοπτικές πολυκεντρικές μελέτες υποστηρίζουν τη διατήρηση των τραχηλικών λεμφαδενικών υποεπιπέδων ΙΙΒ και IV κατά το λεμφαδενικό καθαρισμό των λαρυγγικών καρκινωμάτων, παρατηρώντας το πολύ μικρό ποσοστό μικρομεταστάσεων στη συγκεκριμένη περιοχή του τραχήλου 52-55. Η επιλογή του πλέον κατάλληλου τύπου λεμφαδενικού καθαρισμού για τους ασθενείς με υπεργλωττιδικό καρκίνο και κλινικώς αρνητικό τράχηλο έχει διαφοροποιηθεί τα τελευταία χρόνια. Ο ριζικός λεμφαδενικός καθαρισμός έχει 15

πλέον εγκαταλειφθεί και λιγότερο επεμβατικές διαδικασίες θεωρούνται θεραπείες επιλογής. Ο Shah το 1990 πρότεινε τον πλάγιο λεμφαδενικό καθαρισμό των επιπέδων ΙΙ έως ΙV ως θεραπεία εκλογής για τα Ν0 υπεργλωττιδικά καρκινώματα 56. Ωστόσο πρόσφατα δεδομένα συνηγορούν στη διατήρηση του επιπέδου IV κατά τον λεμφαδενικό καθαρισμό των Ν0 υπεργλωττιδικών καρκινωμάτων, καθώς οι μικρομεταστάσεις του επιπέδου αυτού κατέχουν ένα μικρό ποσοστό και ελαχιστοποιείται ο κίνδυνος κακώσεων του θωρακικού πόρου και του φρενικού νεύρου 57. Η εφαρμογή αμφοτερόπλευρου ή ετερόπλευρου λεμφαδενικού καθαρισμού στα Ν0 υπεργλωττιδικά καρκινώματα αποτελεί ένα επιπλέον αμφιλεγόμενο πεδίο της χειρουργικής ογκολογίας της κεφαλής και τραχήλου. Η πλειονότητα των υπεργλωττιδικών όγκων καταλαμβάνουν τη μέση γραμμή και σε συνδυασμό με την πλούσια λεμφική παροχεύτεση της περιοχής, εξηγούν το υψηλό ποσοστό αμφοτερόπλευρων τραχηλικών μεταστάσεων. Βιβλιογραφικά δεδομένα αναφέρουν ότι η αμφοτερόπλευρη λεμφαδενική συμμετοχή κυμαίνεται από 7,8% έως 22,5% σε πλάγιους όγκους της υπεργλωττιδικής περιοχής, ενώ σε όγκους της μέσης γραμμής το ποσοστό αυτό ανέρχεται στο 45% 40,58. Παράλληλα σημαντικός αριθμός ερευνητών έχουν τονίσει το αυξημένο ποσοστό επανεμφάνισης ετερόπλευρης τραχηλικής λεμφαδενικής νόσου σε ασθενείς που έχουν υποστεί μονόπλευρο λεμφαδενικό καθαρισμό 59-60. Οι παραπάνω παρατηρήσεις επιβεβαιώνονται από την ανατομική ανάλυση του λαρυγγικού λεμφικού συστήματος. Στον υπεργλωττιδικό χώρο του λάρυγγα τα λεμφαγγεία διαπερνούν τον πλευρικό θυρεοϋοειδή υμένα και διοχετεύουν τη λέμφο κύρια προς τους σύστοιχους προεπιγλωττιδικούς και ανώτερους εν τω βάθει λεμφαδένες που βρίσκονται στα τραχηλικά επίπεδα ΙΙ και ΙΙΙ (Σχήμα ΙΙ). Ωστόσο διαφοροποιήσεις στη φυσιολογική λεμφική παροχέτευση του λάρυγγα έχουν ως αποτέλεσμα την εμφάνιση καρκινικών μεταστατικών κυττάρων σε ασυνήθιστες τραχηλικές θέσεις. Παράγοντες πρόκλησης αυτών των διαφοροποιήσεων αποτελούν νεοπλασματικά μηχανικά εμπόδια, ακτινοθεραπεία ή προηγηθείσες χειρουργικές παρεμβάσεις 61-62. 16

Σχήμα ΙΙ. Απεικόνιση της λεμφικής αποχέτευσης του λάρυγγα. Το σημαντικότερο πλεονέκτημα του λεμφαδενικού καθαρισμού θεωρείται ο ταυτόχρονος ρόλος του ως διαγνωστική και λεμφαδενική διαδικασία, καθώς παρέχει τη δυνατότητα της παθολογοανατομικής ταυτοποίησης πιθανών μικρομεταστάσεων του Ν0 τραχήλου. Στα μειονεκτήματα του λεμφαδενικού καθαρισμού συγκαταλέγονται οι πιθανοί κίνδυνοι της χειρουργικής διαδικασίας, η λειτουργική δυσλειτουργία του ώμου και το αισθητικό αποτέλεσμα στην περιοχή του τραχήλου. Ο πιθανός ρόλος των λεμφαδενικών ομάδων ως ανοσολογικού φραγμού μετάδοσης φλεγμονών ή νεοπλασιών έχει προταθεί από αρκετούς ερευνητές ως μειονέκτημα του λεμφαδενικού καθαρισμού, χωρίς ωστόσο η βιβλιογραφία να επιβεβαιώνει την παραπάνω παρατήρηση 64. Η ηλικία του ασθενούς, αίτια συνοσηρότητας, το κόστος θεραπείας, η εμπειρία του θεράποντος ιατρού και η επιθυμία του 17

ασθενούς είναι μερικοί άλλοι παράγοντες που καθορίζουν την απόφαση διενέργειας λεμφαδενικού καθαρισμού. 2. Ακτινοθεραπεία (neck irradiation). Ο ρόλος της ακτινοθεραπείας ως εναλλακτικής ή ως συνακόλουθης της χειρουργικής στον κλινικώς αρνητικό τράχηλο παραμένει αντιφατικός. Η εφαρμογή ακτινοβολίας παρουσιάζει βασικά μειονεκτήματα καθώς στερεί τη δυνατότητα της αναλυτικής σταδιοποίησης της τραχηλικής νόσου, αυξάνει τον κίνδυνο ανάπτυξης δευτεροπαθούς όγκου και αφαιρεί την επιλογή της ακτινοθεραπείας ως εναλλακτική τακτική αντιμετώπισης σε περίπτωση ανάπτυξης υποτροπής του αρχικού όγκου, γεγονός που εμφανίζεται στο 11-19% των καρκινωμάτων του λάρυγγα στα επόμενα 5 χρόνια 32. Επιπρόσθετες επιπλοκές της εφαρμογής της ακτινοθεραπείας είναι η ξηροστομία και η ενδοαρτηριακή νέκρωση. 3. Παρατήρηση με επακόλουθο λεμφαδενικό καθαρισμό σε περίπτωση κλινικώς εμφανιζόμενης μετάστασης (wait-to-see policy) ή «θεραπευτικός λεμφαδενικός καθαρισμός». Η μη εφαρμογή θεραπείας στον κλινικώς αρνητικό τράχηλο παρά μόνο κατά την εμφάνιση λεμφαδενικών μεταστάσεων αποτελεί μια ακόμη θεραπευτική επιλογή που απαιτεί παρακολούθηση του ασθενούς σε τακτά χρονικά διαστήματα. Αν και η παραπάνω τακτική παρουσιάζει το πλεονέκτημα της μη στέρησης από τον οργανισμού του λεμφαδενικού φραγμού, εντούτοις θέτει σε κίνδυνο τον έλεγχο της νόσου καθώς αποτελεί συνηθισμένο γεγονός στα καρκινώματα του λάρυγγα οι ασθενείς να μεταπηδούν από το στάδιο Ν0 στο Ν2 και Ν3 ή ακόμα και σε στάδιο με εξωλεμφαδενική απομακρυσμένη επέκταση 64. 4. Διεγχειρητική βιοψία φρουρού λεμφαδένα (sentinel lymphadenectomy) σε συνδυασμό με λεμφαδενικό καθαρισμό. Η βιοψία του φρουρού λεμφαδένα αποτελεί πλέον μια καθιερωμένη τακτική στο χώρο της χειρουργικής ογκολογίας ιδιαίτερα στο μελάνωμα του δέρματος και στον καρκίνου του μαστού. Στο χώρο της χειρουργικής κεφαλής και τραχήλου η συγκεκριμένη μέθοδος έχει αποδειχθεί λιγότερο 18

αποτελεσματική λόγω των ψευδών αρνητικών αποτελεσμάτων της διεγχειρητικής βιοψίας αλλά και της δυνατότητας του καρκίνου του λάρυγγα να μεθίσταται, παρακάμπτοντας το πρώτο επίπεδο λεμφαδενικής παροχέτευσης 65-66. Ωστόσο νεότερα δεδομένα αναβαθμίζουν το ρόλο της βιοψίας του φρουρού λεμφαδένα στη σταδιοποίηση των όγκων κεφαλής και τραχήλου. Η βιβλιογραφική ανασκόπηση για τη θεμελίωση του ερευνητικού ερωτήματος φανέρωσε ότι μέχρι σήμερα δεν έχουν ανακοινωθεί τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες με ομάδα ελέγχου (randomized controlled trials) που να εξετάζουν το συγκεκριμένο ερευνητικό ερώτημα. Επομένως το υλικό της συστηματικής ανασκόπησης θα στηριχθεί σε έρευνες παρατήρησης (observational), με κύριους εκφραστές τις έρευνες κοορτών, τις case-control και τις case-series. ΠΛΕΟΝΕΚΤΗΜΑΤΑ ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΗΣ ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗΣ Η συστηματική ανασκόπηση σε συνδυασμό με την μετα-ανάλυση προσφέρει τη δυνατότητα εξαγωγής πολύτιμων συμπερασμάτων και την πρόκληση γέννησης νέων ερευνητικών ερωτημάτων με τελικό στόχο την αποτύπωση μιας κοινής συνισταμένης πολλών αντικρουόμενων μελετών. Σκοπός μιας συστηματικής ανασκόπησης είναι ο λεπτομερής έλεγχος των συμμετεχόντων μελετών, καταγραφή των μεθοδολογικών διαφορών τους, η προσπάθεια ερμηνείας των αποτελεσμάτων τους, προσφέροντας τη δυνατότητα στον αναγνώστη κατανόησης του συγκεκριμένου ερευνητικού ερωτήματος. Τέλος η διαδικασία της μετα-ανάλυσης προσφέρει τη δυνατότητα ποσοτικής σύνθεσης των αποτελεσμάτων των μελετών, δίνοντας τη στατιστική διάσταση και αναδεικνύοντας τη πιθανή ετερογένεια των ερευνών. 19

ΣΚΟΠΟΣ Σκοπός της παρούσας συστηματικής ανασκόπησης να διερευνήσει αν ανάμεσα στους ασθενείς με υπεργλωττιδικό καρκίνωμα και κλινικώς αρνητικό τράχηλο η επιβίωση και η εμφάνιση τραχηλικών μεταστάσεων είναι διαφορετική στους ασθενείς στους οποίες εφαρμόστηκε λεμφαδενικός καθαρισμός και σε αυτούς που δέχθηκαν μια εκ των υπολοίπων θεραπευτικών επιλογών. 20

ΥΛΙΚΟ-ΜΕΘΟΔΟΣ Πραγματοποιήθηκε αναζήτηση στις ηλεκτρονικές βιβλιογραφικές βάσεις δεδομένων MEDLINE, EMBASE και CENTRAL. Η αναζήτηση πραγματοποιήθηκε στο χρονικό διάστημα από 01/10/2006 έως 15/12/2006 με τη βοήθεια ηλεκτρονικού υπολογιστή, μέσω του λογισμικού Procite 5.0.3 και της μηχανής αναζήτησης OVIDWeb, με συγκεκριμένες λέξεις κλειδιά (keywords), που φαίνονται στο Παράρτημα Ι, και σε διάφορους συνδυασμούς 67. Δεν τέθηκε κανένας γλωσσικός περιορισμός. Παράλληλα ερευνήθηκαν τα πρακτικά συνεδρίων της ωτορινολαρυγγολογίας και ελέγχθηκαν οι βιβλιογραφικές αναφορές όλων των μελετών των οποίων ανακτήθηκε το πλήρες κείμενο με σκοπό τον εντοπισμό επιπλέον μελετών που δεν εντοπίσθηκαν από τις βάσεις δεδομένων. Τέλος, πραγματοποιήθηκε αναζήτηση στις ηλεκτρονικές βάσεις δεδομένων καταγραφής κλινικών δοκιμών Current Clinical Trials και στο διαδικτυακό τόπο του EORTC (European Organization for Research and Treatment of Cancer) στο ίδιο χρονικό διάστημα, με τις λέξεις-κλειδιά supraglottic, larynx cancer, laryngeal carcinoma με σκοπό τον εντοπισμό κλινικών δοκιμών που είτε βρίσκονται εν εξελίξει είτε ολοκληρώθηκαν, αλλά δεν έχουν δημοσιευθεί. Επιλογή ερευνών-kριτήρια συμμετοχής-kριτήρια αποκλεισμού Προκειμένου μια μελέτη να συμμετάσχει στη μελέτη θα έπρεπε να πληρεί τις εξής προϋποθέσεις: I. Να περιλαμβάνει σύγκριση μεταξύ διαφόρων θεραπευτικών τεχνικών αντιμετώπισης του κλινικώς αρνητικού τραχήλου του υπεργλωττιδικού καρκινώματος έχοντας ως βάση σύγκρισης την χειρουργική αντιμετώπιση (λεμφαδενικός καθαρισμός). Ο λεμφαδενικός καθαρισμός επιλέχθηκε ως θεραπεία ελέγχου λόγω της συχνότερης διενέργειας της στη καθημερινή κλινική πράξη όπως αυτό υποδεικνύεται και από βιβλιογραφικά δεδομένα 68. Οι συγκρίσεις είναι οι εξής : 1) λεμφαδενικός καθαρισμός με την εκλεκτική τραχηλική ακτινοθεραπεία. 21

2) λεμφαδενικός καθαρισμός με το συνδυασμό λεμφαδενικoύ καθαρισμού και προεγχειρητικής τραχηλικής ακτινοθεραπείας. 3) λεμφαδενικός καθαρισμός με το συνδυασμό λεμφαδενικού καθαρισμού και μετεγχειρητικής τραχηλικής ακτινοθεραπείας. 4) λεμφαδενικός καθαρισμός με το συνδυασμό λεμφαδενικού καθαρισμού και τραχηλικής ακτινοθεραπείας προεγχειρητικά και μετεγχειρητικά. 5) λεμφαδενικός καθαρισμός με τακτική παρακολούθησης (wait-tosee) ή «θεραπευτικό λεμφαδενικό καθαρισμό». II. Να αναφέρεται στην θεραπεία του κλινικώς αρνητικού τραχήλου (cν0) πρωτοπαθούς υπεργλωττιδικού καρκίνου του πλακώδους επιθηλίου του λάρυγγα. III. Να περιλαμβάνει θεραπεία του αρχικού υπεργλωττιδικού όγκου: χειρουργική (υπεργλωττιδική ή ολική λαρυγγεκτομή) ή ακτινοθεραπεία. IV. Να έχουν καθορισμένο τρόπο παρακολούθησης (follow up) των ασθενών τουλάχιστον μία φορά ετησίως και για χρονικό διάστημα τουλάχιστον τριών ετών από την εφαρμογή της θεραπείας V. Να εφαρμόζουν στατιστική ανάλυση των αποτελεσμάτων τύπου ανάλυση χρόνου έως το συμβάν (time-to-event analysis). Η συστηματική μας ανασκόπηση δεν περιέλαβε έρευνες που αφορούν πειραματικές προσεγγίσεις σε ζώα καθώς και έρευνες σε ανθρώπους που δεν αναφέρονταν: (1) Στον πρωτοπαθή υπεργλωττιδικό καρκίνο. (2) Στον πρωτοπαθή κλινικώς αρνητικό τράχηλο (Ν0) του υπεργλωττιδικού καρκινώματος. (3) Στην επιβίωση των ασθενών. (4) Στο καρκίνωμα πλακώδους επιθηλίου αλλά σε άλλους σπανιότερους ιστολογικά τύπους. (5) Σε σύγκριση μεταξύ χειρουργικής θεραπείας και των διαφόρων άλλων παρεμβάσεων. 22

Εγκυρότητα μελετών Πραγματοποιήθηκε εκτίμηση της εγκυρότητας των μελετών που συμμετείχαν στην συστηματική ανασκόπηση, δίνοντας έμφαση στην εσωτερική εγκυρότητα, που στο συγκεκριμένο ερευνητικό ερώτημα αποτελεί το βαθμό απόδειξης ότι οι μεταβολές της εξαρτημένης μεταβλητής (επιβίωση, εμφάνιση λεμφαδενικών μεταστάσεων) οφείλονται στις μεταβολές της ανεξάρτητης (είδος θεραπευτικής παρέμβασης). Οι κυριότερες πηγές συστηματικού σφάλματος (προκατατάληψη επιλογής, προκατάληψη απόδοσης, προκατάληψη φθοράς και προκατάληψη ανίχνευσης) και οι τρόποι αντιμετώπισης αυτών (κριτήρια εισαγωγής και αποκλεισμού, τυχαιοποίηση, απόκρυψη κατανομής, προοπτικός σχεδιασμός, κριτήρια κατανομής, διαστρωμάτωση και εκ των υστέρων έλεγχος για τις κυριότερες συγχυτικές μεταβλητές, εξομοίωση, τυφλός σχεδιασμός, ανάλυση με βάση την πρόθεση θεραπείας, αναφορά αριθμού και αιτίας αποκλεισμού ασθενών, ορισμός εκβάσεων) αποτέλεσαν εργαλεία εκτίμησης του συγγραφέα της συστηματικής ανασκόπησης. Ειδικότερα στο συγκεκριμένο ερευνητικό πλαίσιο χρησιμοποίησε ως εργαλεία εκτίμησης: 1. περιγραφή μεθόδων διάγνωσης του κλινικώς αρνητικού τραχήλου του πρωτοπαθούς υπεργλωττιδικού καρκινώματος. 2. περιγραφή χειρουργικών τεχνικών, ακτινοθεραπευτικού πρωτοκόλλου και πρωτοκόλλου «θεραπευτικού λεμφαδενικού καθαρισμού», καθώς και ορισμός αριθμού ιατρών που συμμετείχαν σε κάθε θεραπευτική παρέμβαση. 3. περιγραφή κριτηρίων καταμερισμού ασθενών στις ομάδες μελέτης. 4. περιγραφή χαρακτηριστικών όγκου και συμμετεχόντων (ηλικία, φύλο, κατάσταση υγείας και επιθυμία θεραπείας). 5. περιγραφή μεθόδων διάγνωσης της εμφάνισης λεμφαδενικών μεταστάσεων καθώς και αναφοράς των θανάτων προκαλούμενων από το υπεργλωττιδικό καρκίνωμα ή άλλο αίτιο. 6. περιγραφή διαστήματος και τρόπου παρακολούθησης (follow-up) των ασθενών, καθώς και του αριθμού των συμμετεχόντων που εγκατέλειψαν την μελέτη (drop-outs) 69. 23

Η συλλογή δεδομένων πραγματοποιήθηκε από το συγγραφέα της ανασκόπησης με βάσει τα στοιχεία που παρείχε το δημοσιευμένο άρθρο ή ήταν δυνατό να υπολογιστούν από στοιχεία του δημοσιευμένου άρθρου. Όπου παρέμειναν αμφιβολίες, υπήρξε επικοινωνία με τους ερευνητές. Χαρακτηριστικά μελετών Πραγματοποιήθηκε καταγραφή των κυριότερων δεδομένων: 1. επιδημιολογικού και δημογραφικού χαρακτήρα (είδος μελέτης, περιοδικό/έτος δημοσίευσης, χώρα προέλευσης, περίοδος εισαγωγής περιστατικών, αριθμός και χαρακτηριστικά συμμετεχόντων ασθενών ανά ομάδα μελέτης, χαρακτηριστικά όγκου), 2. σχετικά με τον τρόπο θεραπευτικής παρέμβασης (είδος λεμφαδενικού καθαρισμού, πρωτόκολλο ακτινοθεραπείας, πρωτόκολλο συνδυασμένης θεραπείας, διάρκεια παρακολούθησης, αριθμός συμμετεχόντων ιατρών). 3. της υπό μελέτης κύριας (νόσο-σχετιζόμενη επιβίωση, ολική επιβίωση) και την δευτερεύουσας έκβασης (επιβίωση ελεύθερη λεμφαδενικής υποτροπής) της συστηματικής ανασκόπησης. Καθώς δεν παρέχονταν όλα τα δεδομένα από το κείμενο του άρθρου, όπου δεν ήταν δυνατή η εξαγωγή απαραίτητων στοιχείων, υπήρξε επικοινωνία με τους ερευνητές. Εκβάσεις Οι εκβάσεις τις οποίες η συστηματική ανασκόπηση επέλεξε να μελετήσει είναι η νόσο-σχετιζόμενη, η ολική και η ελεύθερη λεμφαδενικής υποτροπής επιβίωση, τις οποίες χαρακτήρισε ως κύριες. Ως δευτερεύουσες εκβάσεις επιλέχθηκαν, η θέση λεμφαδενικής υποτροπής (ομόπλευρα ή ετερόπλευρα σε σχέση με τη θέση του αρχικού όγκου) και η έκταση αυτής (μονόπλευρα ή αμφοτερόπλευρα). Ως εγκυρότερο ερευνητικό εργαλείο των παραπάνω μεταβλητών (με εξαίρεση τη θέση της λεμφαδενικής υποτροπής) προτιμήθηκε η ανάλυση χρόνος-ως-το-συμβάν (time-to-event analysis). Ο καταλληλότερος δείκτης μεγέθους για τις μεταβλητές που εκφράζονται ως χρόνος-ως-το-συμβάν είναι το πηλίκο στιγμιαίου κινδύνου (Hazard Ratio ή HR), το οποίο έχει παραπλήσια ερμηνεία με αυτή του πηλίκου κινδύνου (Risk Ratio ή RR). Περιγράφει πόσες φορές περισσότερο (ή 24

λιγότερο) πιθανό είναι να συμβεί το γεγονός στον συμμετέχοντα σε μία συγκεκριμένη χρονική στιγμή αν αυτός λάβει την υπό μελέτη θεραπεία αντί για τη θεραπεία ελέγχου. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι, όταν μελετώνται τέτοιου είδους μεταβλητές σε μια κλινική μελέτη ή μετα-ανάλυση, δεχόμαστε ότι το πηλίκο στιγμιαίου κινδύνου παραμένει σταθερό κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης (παραδοχή αναλογικών στιγμιαίων κινδύνων proportional hazards assumption) 69. 25

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ Αποτελέσματα βιβλιογραφικής αναζήτησης Η βιβλιογραφική αναζήτηση με τη χρήση ηλεκτρονικού υπολογιστή ανέδειξε 4001 δημοσιεύσεις. Ο μετέπειτα έλεγχος των τίτλων των δημοσιεύσεων, προκειμένου να αποκλειστούν μελέτες που δεν πραγματεύονται το ερευνητικό ερώτημα της συστηματικής ανασκόπησης, απέδωσε 170 έρευνες. Ακολούθησε μελέτη των περιλήψεων και καταλήξαμε σε 79 δημοσιεύσεις που θα μπορούσαν να συμμετάσχουν στην συστηματική ανασκόπηση. Κατόπιν ανακτήθηκε το πλήρες κείμενο και οριστικοποιήθηκε η συμμετοχή 7 μελετών στην συστηματική ανασκόπηση (Παράρτημα ΙΙ: flow chart) και αποκλείστηκαν 72 έρευνες για τους εξής λόγους: α) αποτελούσαν επιστολές προς τον εκδότη ή βιβλιογραφικές ανασκοπήσεις (n=10) β) αναφερόταν στον παθολογοανατομικώς αρνητικό τράχηλο (pn0) (n=7) γ) δεν εφάρμοζαν ανάλυση χρονικού διαστήματος έως το συμβάν (time-to-event analysis) (n=15) δ) αναφερόταν σε συγκρίσεις χωρίς στην ομάδα ελέγχου να εφαρμόζεται λεμφαδενικός καθαρισμός(n=5) ε) εφάρμοζαν μόνο ένα τύπο θεραπευτικής παρέμβασης σε όλους τους ασθενείς (λεμφαδενικό καθαρισμό, ακτινοθεραπεία ή παρατήρηση) (n=21) ζ) δεν διαχώριζαν τα αποτελέσματα σε σχέση με τα cn0 υπεργλωττιδικά καρκινώματα (n=12), η) δεν αναφερόταν στα αποτελέσματα των θεραπευτικών μεθόδων (n=1), θ) αναφερόταν στον ετερόπλευρο κλινικώς αρνητικό τράχηλο (n=1). (Πίνακας ΙΙΙ) Τελικά καταλήξαμε σε 7 μελέτες στις οποίες εφαρμόστηκε σύγκριση του χειρουργικού λεμφαδενικού καθαρισμού σε σχέση με τις άλλες θεραπευτικές παρεμβάσεις. Συγκεκριμένα μια μόνο μελέτη παρείχε δεδομένα συσχέτισης του λεμφαδενικού καθαρισμού με όλες τις υπόλοιπες θεραπευτικές επιλογές (ακτινοθεραπεία, συνδυαζόμενη θεραπεία ή παρακολούθηση). Εκ των υπολοίπων 7 ερευνών, οι δύο σύγκριναν την αποτελεσματικότητα του λεμφαδενικού καθαρισμού με την εκλεκτική ακτινοθεραπεία του τραχήλου, άλλες δύο συσχέτισαν τον λεμφαδενικό καθαρισμό με την επιλογή του «θεραπευτικού λεμφαδενικού καθαρισμού» (wait-to-see policy) και οι υπόλοιπες 2 μελέτες πραγματεύθηκαν τα αποτελέσματα του λεμφαδενικού καθαρισμού σε σχέση με την ακτινοθεραπεία και το «θεραπευτικό λεμφαδενικό καθαρισμό». 26

Αποτελέσματα συστηματικής ανασκόπησης. Επτά μελέτες πληρούσαν τα κριτήρια που θέσαμε και συμμετείχαν στη συστηματική ανασκόπηση. Τα χαρακτηριστικά των μελετών αυτών παρουσιάζονται στους Πίνακες IV-VIII Οι πέντε από τις επτά μελέτες δημοσιεύτηκαν το χρονικό διάστημα από το 1996 έως το 2005 και από τις υπόλοιπες δύο, η μία δημοσιεύτηκε το 1976 και η άλλη το 1985. Το σύνολο των μελετών είχαν αναδρομικό χαρακτήρα. Ο αριθμός των ασθενών που συμμετείχαν στις μελέτες κυμάνθηκε από 38 έως 385 ασθενείς. Συνολικά ανασκοπήθηκαν 953 ασθενείς (λεμφαδενικός καθαρισμός=330, ακτινοθεραπεία=320, συνδυαζόμενη θεραπεία=142, παρακολούθηση=158) (Πίνακας ΙV). Στο σύνολο των μελετών η προέλευση του όγκου εκ του πλακώδους επιθηλίου επιβεβαιώθηκε με ιστολογική εξέταση. Οι μέθοδοι διάγνωσης και ταξινόμησης του κλινικώς αρνητικού τραχήλου αναλύθηκαν μόνο στη μελέτη του Spriano και συν, ο οποίος ταυτοποίησε τον κλινικώς αρνητικό τράχηλο όχι μόνο με βάση την κλινική εξέταση αλλά και με την αξονική τομογραφία (CT) και το υπερηχογράφημα (ECHO) 74. Καμία έρευνα δεν αναφέρθηκε στις μεθόδους διάγνωσης και ορισμού της λεμφαδενικής υποτροπής (Πίνακας V). Ο εφαρμοζόμενος τύπος λεμφαδενικού καθαρισμού αναλύθηκε στις έξι από τις επτά μελέτες που συμμετείχαν στη συστηματική ανασκόπηση. Στις έξι αυτές μελέτες εφαρμόστηκε εκλεκτικός λεμφαδενικός καθαρισμός (selective or elective neck dissection) και μόνο σε μια από αυτές (Baredes και συν.) εφαρμόστηκε στους μισούς ασθενείς ριζικός λεμφαδενικός καθαρισμός (radical neck dissection). Στην πλειονότητα των ερευνών ο εκλεκτικός λεμφαδενικός καθαρισμός περιελάμβανε τα επίπεδα ΙΙ, ΙΙΙ, IV του τραχήλου. Δεδομένα που να συνηγορούν για διενέργεια αμφοτερόπλευρου λεμφαδενικού καθαρισμού διαπιστώθηκαν μόνο σε δύο μελέτες (Orus και συν., Spriano και συν.). Ο «θεραπευτικός λεμφαδενικός καθαρισμός» ή wait-to-see policy αποτέλεσε αντικείμενο σύγκρισης του λεμφαδενικού καθαρισμού σε πέντε μελέτες, χωρίς ωστόσο σε καμία από αυτές να περιγράφεται η διαδικασία και ο τρόπος παρακολούθησης των ασθενών (Πίνακας VI). 27

Ως εναλλακτική θεραπευτική παρέμβαση του λεμφαδενικού καθαρισμού χρησιμοποιήθηκε η ακτινοθεραπεία είτε ως μονοθεραπεία (n=5) είτε σε συνδυασμό με τον λεμφαδενικό καθαρισμό (n=1). Στο σύνολο των μελετών η ακτινοθεραπεία εφαρμόστηκε ταυτόχρονα στον πρωτοπαθή όγκο και αμφοτερόπλευρα στον τράχηλο, ενώ μόνο σε μια έρευνα δεν αναλύθηκε το πρωτόκολλο ακτινοθεραπείας. Στην πλειονότητα των ερευνών το μέγεθος της απορροφούμενης δόσης κυμάνθηκε από 50-70 Gray(Gy), με εξαίρεση τη μοναδική μελέτη στην οποία εφαρμόστηκε συνδυαζόμενη θεραπεία και στην οποία η δόση προεγχειρητικά περιορίστηκε στα 30-40 Gy (Πίνακας VI). Σύμφωνα με τις μελέτες της παρούσας συστηματικής ανασκόπησης, η θεραπεία του πρωτοπαθούς υπεργλωττιδικού όγκου συμβαδίζει με την εφαρμοζόμενη θεραπεία στον τράχηλο του καρκινοπαθούς. Στους ασθενείς, στους οποίους αποφασίστηκε η θεραπευτική τακτική του λεμφαδενικού καθαρισμού, της συνδυασμένης θεραπείας ή του «θεραπευτικού λεμφαδενικού καθαρισμού», διενεργήθηκε ταυτόχρονα στο μεγαλύτερο ποσοστό υπεργλωττιδική λαρυγγεκτομή και σε ένα μικρότερο ολική λαρυγγεκτομή. Η επιλογή της εκλεκτικής ακτινοθεραπείας του τραχήλου του ασθενούς έγινε κατόπιν ακτινοβόλησης του πρωτοπαθούς υπεργλωττιδικού όγκου (Πίνακας VI). Η παρούσα συστηματική ανασκόπηση υποδεικνύει τη συχνότερη εμφάνιση των υπεργλωττιδικών καρκινωμάτων στο ανδρικό φύλο και στην ηλικία των 55-65 ετών, παρατηρήσεις που είναι σύμφωνες με τα μέχρι τώρα επιδημιολογικά δεδομένα για τον καρκίνο του λάρυγγα (Πίνακας VII). Το μέγεθος του πρωτοπαθούς υπεργλωττιδικού όγκου αποτελεί ένα σαφή προγνωστικό παράγοντα της πορείας της νόσου. Αναλύοντας το συνολικό δείγμα της συστηματικής ανασκόπησης διαπιστώνουμε την επικράτηση των αρχόμενων υπεργλωττιδικών όγκων (Τ1/Τ2), σε ποσοστό περίπου 75%, σε σχέση με τα προχωρημένα καρκινώματα (Τ3/Τ4). Δεδομένα σχετικά με τη θέση του αρχικού όγκου στον υπεργλωττιδικό χώρο, που παρείχαν τέσσερις από τις επτά μελέτες της συστηματικής ανασκόπησης, συνηγορούν για συμμετοχή της επιγλωττίδας στο 67% των περιπτώσεων, των νόθων φωνητικών χορδών στο 30%, των αρυταινοεπιγλωττιδικών πτυχών στο 10% και της λαρυγγικής κοιλίας περίπου στο 5%. Στοιχεία σχετικά με το βαθμό διαφοροποίησης του όγκου, που και αυτός συγκαταλέγεται στους 28

προγνωστικούς παράγοντες της πάθησης, εμπεριέχονται σε τρεις μελέτες (Orus και συν., Spriano και συν., Coates και συν.) και υποδεικνύουν ότι στην πλειονότητα των περιπτώσεων κυριαρχεί η μέτρια διαφοροποίηση (grade 2) (Πίνακας VII). Συγκεκριμένοι λόγοι καταμερισμού των ασθενών στις επιμέρους ομάδες μελέτης της κάθε έρευνας δεν εντοπίστηκαν σε κανένα δημοσιευμένο άρθρο, υποδεικνύοντας την υποκειμενική επιλογή της θεραπείας από την ιατρική ομάδα. Η παραπάνω παρατήρηση επιβεβαιώθηκε κατόπιν επικοινωνίας με τους συγγραφείς των ερευνών. Η κατάσταση υγείας των ασθενών, καθοριστικός παράγοντας της θεραπευτικής τακτικής και όπως αυτή ορίζεται από αντικειμενικές κλίμακες (π.χ. Karnofsky index), αξιολογήθηκε μόνο σε μία έρευνα (Spriano και συν.) (ΠίνακαςVII). Η νόσο-σχετιζόμενη και η ολική επιβίωση, που είναι οι σημαντικότερες και εγκυρότερες παράμετροι των ερευνών επιβίωσης, αποτέλεσαν αντικείμενα μελέτης στις έξι (n=6) από τις επτά εργασίες της συστηματικής ανασκόπησης. Επικεντρώνοντας στη νόσο-σχετιζόμενη επιβίωση που θεωρείται αντικειμενικότερη της ολικής, διαπιστώνουμε ότι δεν παρατηρήθηκε στατιστικώς σημαντική διαφοροποίηση μεταξύ του λεμφαδενικού καθαρισμού και των υπολοίπων θεραπευτικών προσεγγίσεων, όπως αυτό προκύπτει από τα αποτελέσματα τριών μελετών (Orus και συν., Spriano και συν., Sessions και συν.). Στην ίδια κατεύθυνση και τα δεδομένα τεσσάρων μελετών (n=3) σχετικά με την ολική επιβίωση και στα οποία παρατηρούμε τη μη υπεροχή του λεμφαδενικού καθαρισμού (Πίνακας VIII). Στη μελέτη του Session και συν. η νόσο-σχετιζόμενη επιβίωση των ασθενών που υποβλήθηκαν σε λεμφαδενικό καθαρισμό δεν διέφερε σημαντικά σε σχέση με τις υπόλοιπες θεραπευτικές επιλογές, ανεξάρτητα του μεγέθους του αρχικού όγκου (Τ στάδιο) 31. Η επιβίωση ελεύθερης λεμφαδενικής νόσου, που θεωρείται πιο αξιόπιστος δείκτης της αποτελεσματικότητας της τραχηλικής θεραπείας, μελετήθηκε στις πέντε (n=5) από τις επτά έρευνες της συστηματικής ανασκόπησης, χωρίς σε καμιά να εμφανίζεται στατιστικό προβάδισμα του λεμφαδενικού καθαρισμού σε σχέση με την ακτινοθεραπεία, τη συνδυαζόμενη θεραπεία ή το «θεραπευτικό λεμφαδενικό καθαρισμό». Παρόμοια αποτελέσματα προκύπτουν και κατά την ανάλυση της θέσης και της έκτασης της λεμφαδενικής υποτροπής σε τέσσερις (n=4) μελέτες της συστηματικής 29

ανασκόπησης και στις οποίες διαπιστώνουμε στατιστική μη σημαντική διαφοροποίηση του λεμφαδενικού καθαρισμού σε σχέση με υπολοίπους θεραπευτικούς τρόπους αντιμετώπισης του κλινικώς αρνητικού τραχήλου του υπεργλωττιδικού καρκίνου του λάρυγγα (Πίνακας VIII). 30

Προσπάθεια μετα-ανάλυσης Στόχος των συγγραφέων της παρούσας μελέτης ήταν όχι μόνο να ανασκοπήσει συστηματικά το αμφιλεγόμενο θέμα της αντιμετώπισης του κλινικώς αρνητικού τραχήλου των υπεργλωττιδικών καρκινωμάτων αλλά να προχωρήσει και στη μετα-ανάλυση των δεδομένων που θα προέκυπταν. Ωστόσο τόσο η βιβλιογραφική όσο και η κατόπιν επικοινωνίας με τους συγγραφείς συλλογή στοιχείων δεν αποτέλεσαν ικανές πηγές δεδομένων για τη μετα-ανάλυση τους. Στη μετα-ανάλυση μελετών επιβίωσης ως δεδομένο χρησιμοποιείται η εκτιμώμενη τιμή του λογαρίθμου του πηλίκου στιγμιαίου κινδύνου (log Hazard Ratio estimate ή ln(hr)) και το τυπικό του σφάλμα (standard error of log Hazard Ratio ή SE[ln(HR)]). Ωστόσο, οι τιμές τους σπανίως καταγράφονται απευθείας στο δημοσιευμένο άρθρο και υπολογίζονται από άλλα στοιχεία 75-76 : 1. Από την τιμή του στατιστικού κριτηρίου Log-Rank (Log-Rank statistic) και τη διακύμανσή του (Log-Rank statistic variance). 2. Από τα όρια του διαστήματος εμπιστοσύνης (Confidence Intervals ή CI) του HR που προκύπτει από τη δοκιμή Log-Rank ή την παλινδρόμηση Cox. 3. Από την τιμή του επιπέδου σημαντικότητας της δοκιμής Log-Rank ή της παλινδρόμησης Cox (p value) και τον συνολικό αριθμό των ασθενών και των θανάτων ή υποτροπών σε κάθε ομάδα. 4. Ως τελευταία εναλλακτική, απευθείας από τις καμπύλες Kaplan- Meier, αν είναι γνωστός ο συνολικός αριθμός των ασθενών και ο αριθμός των ασθενών που αποσύρονται ή ο ελάχιστος και ο μέγιστος χρόνος παρακολούθησης. Παρατηρώντας τα αποτελέσματα της παρούσας συστηματικής ανασκόπησης διαπιστώνουμε ότι μόνο δύο μελέτες παρέχουν στατιστικά στοιχεία (κριτήριο Log-Rank) που θα μπορούσαν να αποτελέσουν δεδομένα μιας μετα-ανάλυσης, γεγονός που κρίθηκε αποτρεπτικό. 31

ΣΥΖΗΤΗΣΗ Είναι γεγονός ότι ένα από τα μεγαλύτερα διλήμματα κατά τη θεραπευτική τακτική των υπεργλωττιδικών καρκινωμάτων του λάρυγγα αποτελεί η αντιμετώπιση του κλινικώς αρνητικού τραχήλου. Το πλούσιο λεμφαγγειακό δίκτυο του υπεργλωττιδικού χώρου, η ισχυρή λεμφαδενική μεταστατική τάση και η παρουσία μη ανιχνευθέντων τραχηλικών μικρομεταστάσεων εγείρει το ερώτημα της ενδεδειγμένης θεραπευτικής προσέγγισης των συγκεκριμένων καρκινωμάτων. Η παρούσα συστηματική ανασκόπηση υποστηρίζει ότι η επιβίωση των ασθενών με υπεργλωττιδικό καρκίνωμα και κλινικώς αρνητικό τράχηλο (cν0) δε σχετίζεται με το τρόπο θεραπευτικής τακτικής που θα ακολουθηθεί στο τράχηλο του καρκινοπαθούς. Η διενέργεια του λεμφαδενικού καθαρισμού δεν παρουσιάζει στατιστικό πλεονέκτημα σε σχέση με τις υπόλοιπες θεραπευτικές μεθόδους όσον αφορά την επιβίωση των ασθενών, είτε αναφερόμαστε στη νόσο-σχετιζόμενη είτε στην ολική επιβίωση. Τα αποτελέσματα του Sessions et al. υποδεικνύουν ότι η έλλειψη συσχέτισης της νόσο-σχετιζόμενης επιβίωσης με τον τρόπο παρέμβασης στον τράχηλο του ασθενούς αφορά το σύνολο των καρκινωμάτων ανεξαρτήτου Τ σταδίου 31. Ωστόσο ο λεμφαδενικός καθαρισμός αποτελεί την διαδικασία επιλογής στην αντιμετώπιση των ασθενών με υπεργλωττιδικό καρκίνωμα και κλινικώς αρνητικό τράχηλο σε ένα μεγάλο αριθμό ιατρικών κέντρων παγκοσμίως λόγω της διττής του ιδιότητας να αποτελεί διαγνωστική και θεραπευτική διαδικασία 77-86. Η πλειονότητα των μελετών που συμμετείχαν στη συστηματική ανασκόπηση υποστηρίζει ότι η επιβίωση ελεύθερης λεμφαδενικής νόσου, δηλαδή το χρονικό διάστημα από την εφαρμογή της θεραπείας έως την εμφάνιση τραχηλικής υποτροπής, είναι ανεξάρτητη από την επιλογή οποιασδήποτε από τις υπάρχουσες θεραπευτικές τακτικές. Συγκεκριμένα ο λεμφαδενικός καθαρισμός δεν φαίνεται να προσδίδει όφελος όσον αφορά την επιβίωση ελεύθερης λεμφαδενικής νόσου σε σχέση με την ακτινοθεραπεία, τη συνδυασμένη θεραπεία ή τη τακτική της παρακολούθησης. Σχετικά με τις δευτερεύουσες εκβάσεις της συστηματικής ανασκόπησης, διαφαίνεται η έλλειψη διαφοροποίησης με βάση την επιλογή αντιμετώπισης του τραχήλους του καρκινοπαθούς. Σύμφωνα με τα δεδομένα 32

που αντλήθηκαν από τις μελέτες της συστηματικής ανασκόπησης ο λεμφαδενικός καθαρισμός δεν φαίνεται να υπερέχει σε σύγκριση με τις υπόλοιπους θεραπευτικούς τρόπους όσον αφορά τη θέση (σύστοιχα ή ετερόπλευρα σε σχέση με εφαρμογή του λεμφαδενικού καθαρισμού) και την έκταση (μονόπλευρα ή αμφοτερόπλευρα) της λεμφαδενικής υποτροπής. Το σαφές πλεονέκτημα του λεμφαδενικού καθαρισμού να παρέχει διαγνωστικές πληροφορίες καθορίζει τα όρια της απαιτούμενης θεραπευτικής παρέμβασης. Ιδιαίτερα στα υπεργλωττιδικά καρκινώματα του λάρυγγα η επιλογή του λεμφαδενικού καθαρισμού ως τρόπος αντιμετώπισης τους κλινικώς αρνητικού τράχηλου εγείρει το ερώτημα της αμφοτερόπλευρης ή μη εφαρμογής του. Το 2007, Cagli et al. υποστήριξαν τη μη αναγκαιότητα διενέργειας αμφοτερόπλευρης τραχηλικής εκσκαφής σε ασθενείς με υπεργλωττιδικά καρκινώματα και κλινικώς αρνητικό τράχηλο 87. Οι παραπάνω ερευνητές υποδεικνύουν ότι σε ασθενείς με πλάγιους όγκους της υπεργλωττιδικής περιοχής η ύπαρξη μεταστατικών κυττάρων στον ετερόπλευρο τράχηλο είναι σπάνια. Επιπρόσθετα υποστηρίζουν την ανάγκη εφαρμογής αμφοτερόπλευρου λεμφαδενικού καθαρισμού σε υπεργλωττιδικούς όγκους που εντοπίζονται στη μέση γραμμή, είναι αμφοτερόπλευροι ή εντοπίζονται στην πλάγια περιοχή και εμφανίζουν σύστοιχους κλινικώς ψηλαφητούς λεμφαδένες. Τα υπεργλωττιδικά καρκινώματα του λάρυγγα παρουσιάζουν μια ισχυρή μεταστατική τάση προς τους τραχηλικούς λεμφαδένες, γεγονός που αναδεικνύει την εντόπιση των υποκλινικών μεταστάσεων ως βασικό παράγοντα του θεραπευτικού τους πλάνου. Η διεθνής βιβλιογραφία αναφέρει ότι το ποσοστό των υποκλινικών μεταστάσεων στα υπεργλωττιδικά νεοπλάσματα κυμαίνεται μεταξύ 10-50%, ενώ στις μελέτες που συμμετείχαν στη συστηματική ανασκόπηση το συγκεκριμένο ποσοστό παρουσίασε μια διακύμανση της τάξης του 0-30% 29-31. Ωστόσο τα παραπάνω ποσοστά των «κρυφών» μεταστάσεων θα πρέπει να αναθεωρηθούν καθώς βασίζονται σε μελέτες οι οποίες στηρίχθηκαν μόνο στην κλινική εξέταση (ψηλάφηση), ενώ στις μέρες μας απεικονιστικές εξετάσεις (υπέρηχος, αξονική τομογραφία, μαγνητική τομογραφία) και η μοριακή ανάλυση κατά την παθολογοανατομική σταδιοποίηση είναι ευρέως διαδεδομένες 88-91. 33

Είναι γεγονός ότι το ποσοστό των υποκλινικών μεταστάσεων κατέχει καθοριστικό ρόλο στην επιλογή της καταλληλότερης μεθόδου αντιμετώπισης των όγκων κεφαλής και τραχήλου και ιδιαίτερα των υπεργλωττιδικών καρκινωμάτων. Ο Weiss et al., το 1994, πρότειναν ένα συγκεκριμένο μοντέλο ανάλυσης απόφασης (decision tree) για το σχεδιασμό της στρατηγικής θεραπείας του κλινικώς αρνητικού τραχήλου των νεοπλασμάτων κεφαλής και τραχήλου. Σύμφωνα με το μοντέλο αυτό ασθενής με κλινικώς αρνητικό τράχηλο έχει ένδειξη για διενέργεια λεμφαδενικού καθαρισμού όταν η πιθανότητα υποκλινικών μεταστάσεων του συγκεκριμένου όγκου ξεπερνά το 20% 92. Τα αποτελέσματα της παρούσας συστηματικής ανασκόπησης υπόκεινται σε ορισμένους περιορισμούς που είναι σε άμεση συνάρτηση με τα ενδογενή χαρακτηριστικά των συμμετεχόντων ερευνών. Σημαντικότερος περιορισμός θεωρείται η έλλειψη τυχαιοποιημένων κλινικών δοκιμών με ομάδα ελέγχου (randomized controlled trials), που αποτελούν τα κυριότερα ερευνητικά εργαλεία της ιατρικής βασιζόμενης στη τεκμηρίωση (evidence based medicine). Στους υπόλοιπους περιορισμούς συγκαταλέγονται: α) η εισαγωγή του υποκειμενικού παράγοντα κατά την επιλογή των ασθενών και της εφαρμοζόμενης σε αυτούς θεραπείας, β) η εισαγωγή του υποκειμενικού παράγοντα κατά την επιλογή των ασθενών και της εφαρμοζόμενης σε αυτούς θεραπείας, γ) η έλλειψη ενιαίων τρόπων ανίχνευσης μικρομεταστάσεων και σταδιοποίησης του τραχήλου των ασθενών, δ) η μη ορθή στατιστική επεξεργασία και αναφορά των αποτελεσμάτων. Ωστόσο θα πρέπει να τονιστεί ότι το υλικό της παρούσας συστηματικής ανασκόπησης παραμένει το καλύτερο δυνατό από άποψη ερευνητικής μεθοδολογίας σχετικά με το αμφιλεγόμενο θέμα της αντιμετώπισης του κλινικώς αρνητικού τραχήλου των υπεργλωττιδικών λαρυγγικών καρκινωμάτων. Η στατιστική αξιοποίηση των αποτελεσμάτων των μελετών επιβίωσης διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στη βελτίωση των θεραπευτικών τακτικών της χειρουργικής ογκολογίας. Η συστηματική ανασκόπηση παρατήρησε ότι μεγάλο μέρος των μελετών, που πραγματεύονται την αντιμετώπιση των υπεργλωττιδικών καρκινωμάτων, εκτιμούν την επιτυχία των εφαρμοζόμενων θεραπευτικών τεχνικών με βάση διχοτομικές μεταβλητές (εμφάνιση ή όχι του γεγονότος σε ορισμένο χρονικό διάστημα). Ωστόσο με αυτό τον τρόπο δεν 34

υπολογίζεται το χρονικό διάστημα μέχρι την εμφάνιση του γεγονότος (θάνατος, υποτροπή) για κάθε ασθενή. Αναμφισβήτητα η ιδανικότερη στατιστική επεξεργασία στις μελέτες επιβίωσης είναι η ανάλυση του χρονικού διαστήματος έως το γεγονός (time-to-event analysis), που αποτέλεσε και κριτήριο αποκλεισμού ερευνών από τη συστηματική ανασκόπηση. Στη συγκεκριμένη στατιστική ανάλυση και στον επακόλουθο υπολογισμό του πηλίκου στιγμιαίου κινδύνου (hazard ratio) στηρίζονται μετα-αναλύσεις ατομικών δεδομένων (individual patient data meta-analysis). Οι μετααναλύσεις ατομικών δεδομένων παρουσιάζουν σαφέστατα πλεονεκτήματα έναντι των μετα-αναλύσεων που βασίζονται στη βιβλιογραφία (literature based meta-analysis) και θεωρούνται το πιο τεκμηριωμένο εργαλείο εκτίμησης των θεραπευτικών παρεμβάσεων στις μελέτες επιβίωσης της ογκολογίας. 35

Προτάσεις μελλοντικής έρευνας 1. Είδος μελέτης Είναι ευρέως αποδεκτό, οι μελέτες με προοπτικό σχεδιασμό οδηγούν σε ασφαλέστερα συμπεράσματα σε σχέση με αυτές αναδρομικού χαρακτήρα. Επομένως μια τυχαιοποιημένη μελέτη με ομάδα ελέγχου (randomized controlled trial) θα μπορούσε να δώσει σαφείς απαντήσεις στο συγκεκριμένο ερευνητικό ερώτημα, καθώς δίνει τη δυνατότητα στους ερευνητές να ελέγξουν καλύτερα τις όποιες συγχυτικές μεταβλητές και να οδηγηθούν σε ασφαλέστερα συμπεράσματα. 2. Κριτήρια εισαγωγής και αποκλεισμού Η διαδικασία εισαγωγής των ασθενών στο ερευνητικό πρωτόκολλο θα πρέπει να περιλαμβάνει συγκεκριμένους μεθόδους και κριτήρια όπως: α) σταδιοποίηση της τραχηλικής λεμφαδενικής κατάστασης του ασθενούς με κλινικές και απεικονιστικές μεθόδους (CT, MRI). β) σταδιοποίηση της γενικότερης κατάστασης υγείας των ασθενών με συγκεκριμένες κλίμακες (π.χ Karnofsky Index) και αποκλεισμός αυτών με σαφή ένδειξη για εφαρμογή ειδικής θεραπευτικής παρέμβασης. γ) καθορισμός συγκεκριμένου χρονικού διαστήματος παρακολούθησης των ασθενών (follow-up) και παράλληλη καταγραφή αυτών που εγκαταλείπουν τη μελέτη. δ) καταγραφή των ασθενών που αποκλείονται από το ερευνητικό πρωτόκολλο. 3. Ανάλυση πρωτοκόλλων εφαρμογής Η ανάλυση και εφαρμογή συγκεκριμένων και σταθερών πρωτοκόλλων θεραπείας ανά ομάδα μελέτης είναι απαραίτητη. Ως ομάδα ελέγχου θα πρέπει να επιλεγεί η ομάδα ασθενών στους οποίους θα εφαρμοστεί λεμφαδενικός καθαρισμός, ως η συχνότερα χρησιμοποιούμενη μέθοδος. Ο εκλεκτικός λεμφαδενικός καθαρισμός των επιπέδων ΙΙ έως IV θεωρείται διαδικασία επιλογής για τα υπεργλωττιδικά καρκινώματα και θα πρέπει να είναι αμφοτερόπλευρος σε όγκους της μέσης γραμμής ή αμφοτερόπλευρους και 36