Ασθενήςµεαιµορραγικήδιάθεση

ΕΘΝΙΚΟ & ΚΑΠΟΔΙΣΤΡΙΑΚΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ Α ΠΡΟΠΑΙΔΕΥΤΙΚΗ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΚΑΙ ΕΙΔΙΚΗ ΝΟΣΟΛΟΓΙΑ Διευθυντής: Καθηγητής Πέτρος Π. Σφηκάκης Ασθενήςµεαιµορραγικήδιάθεση Παρουσίαση: Παρασκευή Κοντραφούρη, Ειδικευόµενη Παθολογίας, ΓΝΑ Λαϊκό Οµάδα Γ, Επιµελητής: Κ. Μακρυλάκης

Παρουσίαση περιστατικού Ασθενής θήλυ, 74 ετών, διεκομίσθη στο Γ.Ν.Α. Λαϊκό για διερεύνηση αιμορραγικής διάθεσης. Παρούσα νόσος: Άρχεται από μηνός, όταν η ασθενής εισήχθη στο Γ.Ν. Θριάσιο λόγω γαστρορραγίας. Στην εν λόγω νοσηλεία (1/12-31/12/2016), έγινε τοποθέτηση δύο ΚΦΓ (δε υποκλείδιος και δε μηριαία φλέβα), στα σημεία των οποίων προκλήθηκαν εκτεταμένα αιματώματα. Διακομιδή (01/01/17) στην Αγγειοχειρουργική Κλινική του Γ.Ν.Α. Αττικό για περαιτέρω αντιμετώπιση των αιματωμάτων. Έλαβε μεταγγίσεις ΜΣΕ και FFPs. Έγινε τοπική έγχυση θρομβίνης στο αιμάτωμα του δεξιού μηρού. Εξιτήριο στις 16/01/2017. Λόγω επιδείνωσης της κλινικής εικόνας (άλγος, μειωμένη κινητικότητα και αισθητικότητα δεξιού κάτω άκρου), εισαγωγή εκ νέου στο Γ.Ν. Ερυθρός Σταυρός (20/01) CT και U/S δεξιού μηρού: εκτεταμένο αιμάτωμα 8,9x9cm από μηροβουβωνική περιοχή έως κατά γόνυ άρθρωση, παρεκτοπίζει τα αγγεία που παρουσιάζουν όμως ροή. Ν/Χ και Ν/Λ εκτίμηση: αισθητικοκινητικές διαταραχές αποδοθείσες στα πιεστικά φαινόμενα λόγω αιματώματος. Διακομιδή στο Γ.Ν.Α. Λαϊκό στις 27/01/17 για διερεύνηση αιμορραγικής διάθεσης

Ατομικό αναμνηστικό i. Καρδιακή ανεπάρκεια - αρτηριακή υπέρταση υπό φουροσεμίδη-αμιλορίδη, εναλαπρίλη, νεμπιβολόλη. ii. Χειρουργηθέν κάταγμα δεξιού ισχίου μετά από πτώση εξ ιδίου ύψους. iii. Ρευματοειδής αρθρίτιδα, λήψη αλάτων χρυσού προ 25ετίας, λήψη λεφλουνομίδης προ ετών, χωρίς θεραπεία τα τελευταία χρόνια.

Έξεις τρόπος του ζην Κληρονομικό αναμνηστικό Κάπνισμα/αλκοόλ: (-) Κληρονομικό ιστορικό: ελεύθερο

Ανασκόπηση συστημάτων Ουδέν πέραν των αναφερομένων στην παρούσα νόσο

Κλινική εξέταση ΑΠ=140/90 mmhg, SpO2:96%, HR:80/min, απύρετη. S1/S2: ρυθμικοί, ευκρινείς, χωρίς παρουσία ακουστών φυσημάτων. ΑΨ ομότιμο άμφω, χωρίς παρουσία επιπρόσθετων ήχων. Κοιλία: μαλακή, ευπίεστη, ανώδυνη, εντερικοί ήχοι παρόντες, ήπαρ/σπλην αψηλάφητα. Ευμέγεθες επώδυνο και θερμό αιμάτωμα στο δεξιό μηρό (μηροβουβωνική περιοχή έως άρθρωση γονάτου), δεύτερο αιμάτωμα στην δεξιά υποκλείδια χώρα (σε αποδρομή). Αισθητικοκινητικό έλλειμμα κάτωθεν της άρθρωσης του γονάτου δεξιά.

Παρακλινικός έλεγχος ΗΚΓ: SR Ro θώρακος: χωρίς παθολογικά ευρήματα

Εργαστηριακός έλεγχος Hb=9,8 gr/dl, Hct=28,9%, MCV=86,6 fl, MCH=29,2pg, WBC=4,55K/μl, ΔΕΚ=47.000 PLTs=280K/μl, Na=136 mmol/l, K=4,6mmol/L, glu=77mg/dl, U=67mg/dl, Cr=0,79mg/dl, ALP=88, γgt=22, SGOT=28, SGPT=10 Ιολογικός έλεγχος (HBV, HCV, HIV) αρνητικός Πλήρης αιμορραγικός έλεγχος: aptt=114 sec, PT=14,3sec, INR=1,15, Fib=497mg/dl, d-dimers=2,38 Προσκομίζεται από προηγούμενη νοσηλεία aptt=189sec

Διαφοροδιαγνωστικές σκέψεις?

Διερεύνηση αιμορραγικής διάθεσης 1. Διαταραχές αγγειακού τοιχώματος/βλάβη ενδοθηλίουυπενδοθηλίου-συνδετικού υποστρώματος αγγείων: Ήπιες αιμορραγικές εκδηλώσεις: πορφύρα (μικρές, στικτές αιμορραγίες μεγέθους κεφαλής καρφίτσας), εκχυμώσεις, αιμορραγία βλεννογόνων (πρωτογενής αιμόσταση), (παρατεταμένος χρόνος ροής) i. Κληρονομική αιμορραγική τηλεαγγειεκτασία (Rendu-Weber- Osler): διεσταλμένα φλεβίδια - κληρονομείται με τον αυτοσωμικό επικρατούντα χαρακτήρα ii. Γενετικές μεταλλάξεις συνδετικού ιστού (Marfan, Ehlers-Danlos) iii. Ανοσολογικής αιτιολογίας (Ηenoch-Schonlein) iv. Επίκτητη πορφύρα (ανεπάρκεια βιτ.c, γεροντική πορφύρα, σήψη, φάρμακα κτλ.)

2. Διαταραχές αιμοπεταλίων: i. Μειωμένη παραγωγή PLTs: διήθηση μυελού/χμθ/ακθ, έλλειψη παραγόντων ωρίμανσης κτλ ii. Αυξημένη καταστροφή PLTs: ΗΙΤ, DIC, ITP, ΤΤΡ, μηχανική καταστροφή (προσθετική βαλβίδα/αιμαγγειώματα), υπερσπληνισμός, αιμοφαγοκυτταρικό σύνδρομο iii. Λειτουργικές διαταραχές πχ. Σ. Bernard-Soulier (έλλειψη GpIb/IX), θρομβασθένεια Glanzmann (ποσοτική ή ποιοτική διαταραχή της GpIIb/IIIa) 3. Διαταραχές παραγόντων πήξης: δευτερογενής αιμόσταση Σοβαρές αιμορραγίες - παρουσία αιματωμάτων στους εν τω βάθει ιστούς. i. Αιμορροφιλία Α (έλλειψη fviii) ii. Αιμορροφιλία Β (έλλειψη fix Christmas) iii. Αιμορροφιλία C (έλλειψη fxi) iv. Νόσος von Willebrand v. Επίκτητες διαταραχές

Χρόνος ενεργοποιημένης μερικής θρομβοπλαστίνης (aptt) Φυσ. τιμές: 30-40sec >70 sec αυτόματη αιμορραγία Παράταση aptt: 1. Αιμορροφιλία Α, Β 2. Νόσος von Willebrand 3. Ηπατική κίρρωση - έλλειψη βιτ. Κ (ΙΙ, VΙΙ, ΙΧ, Χ) 4. ΔΕΠ 5. Θεραπεία με κλασική (μη κλασματοποιημένη) ηπαρίνη 6. Θεραπεία με κουμαρινικά αντιπηκτικά (Ι, ΙΧ, Χ) 7. Παρουσία μη ειδικών ανασταλτών πχ. αντιπηκτικό του λύκου + αντικαρδιολιπινικά Abs

Οδοί αιμόστασης Ασταθής αιμοπεταλιακή πλάκα Ενεργοποίηση μηχανισμού πήξης Δημιουργία ινικής Σταθεροποίηση με τη δράση του FΧΙΙΙ Σταθεροποίηση αιμοπεταλιακής πλάκας

Επικοινωνία με τμήμα αιμόστασης/αιμορροφιλικού ελέγχου Περαιτέρω εργαστηριακός έλεγχος Παράγοντας fviii: 2% Ανασταλτής fviii: 30 B.U. => Επίκτητη αιμορροφιλία Α

Περαιτέρω παρακλινικός έλεγχος CT δεξιού μηρού: εκτεταμένο αιμάτωμα 8,9x9cm από μηροβουβωνική περιοχή έως κατά γόνυ άρθρωση Triplex αγγείων δε κάτω άκρου: κατά φύση ροές Αγγειοχειρουργική εκτίμηση: κατά φύση ροές Νευρολογική εκτίμηση: διαταραχή αισθητικότητας και κινητικότητας δεξιού κάτω άκρου κάτωθεν αιματώματος, σύσταση για ηλεκτρομυογράφημα σε εξωτερικό έλεγχο CT θώρακα/άνω-κάτω κοιλίας: χωρίς σημαντικά παθολογικά ευρήματα Από ενδοσκοπήσεις γαστρεντερικού συστήματος προηγούμενων νοσηλειών (γαστροσκόπηση, κολονοσκόπηση): χωρίς ευρήματα παθολογικά

Αιμορροφιλία: αίμα-ρέω-φιλώ = αγάπη ή τάση για αιμορραγία Αιμορροφιλία Α (fviii): Κληρονομική: έλλειψη γονιδίου fviii (Χ χρωμόσωμα) Φυλοσύνδετο υπολειπόμενο πρότυπο κληρονομικότητας Περίπου στο 1/3 αποτέλεσμα de novo μετάλλαξης που δεν υπάρχει στο χρωμόσωμα Χ της μητέρας Επίκτητη: οφείλεται στην παρουσία αυτοαντισώματος (ανασταλτή) σε άτομα με ιστορικό φυσιολογικής αιμόστασης

Φυσιολογικά, ποσοστό ανίχνευσης fviii 50-150% Βαρύτητα αιμορροφιλίας Δραστικότητα fviii, % Ήπια >5-40 % Μέτρια 1-5% Σοβαρή <1% Αίτιο αιμορραγίας Σοβαρή αιμορραγία μετά από σοβαρό τραυματισμό/ χειρουργική επέμβαση Περιστασιακή αυτόματη αιμορραγία Σοβαρή αιμορραγία μετά από τραύμα/ χειρουργική επέμβαση Αυτόματη αιμορραγία στις αρθρώσεις/μυς Σοβαρή αιμορραγία μετά από ελάχιστο τραύμα/χειρουργική επέμβαση

Επίκτητη αιμορροφιλία Α Επιδημιολογία Επιπολασμός: 0.2-1.0 περιπτώσεις/10 6 ατόμων κατ έτος (Η.Π.Α.) Ηλικιακή κατανομή: μεγαλύτερες ηλικίες (60-80 ετών) Θνητότητα: 7.9% - 22%, θάνατοι αιμορραγικοί εντός λίγων εβδομάδων από τη διάγνωση

Κλινική παρουσίαση της επίκτητης αιμορροφιλίας

Συχνότερα σημεία αιμορραγίας στην επίκτητη αιμορροφιλία Α Υποδόρια /ενδομυϊκά/ οπισθοπεριτοναϊκά αιματώματα Αιμορραγία ουροποιητικού/γαστρεντερικού /μηνορραγία Μετά ιατρικές παρεμβάσεις (τοποθέτηση κεντρικών φλεβικών γραμμών) Μετά τοκετό (post-partum) Αντίθετα στην κληρονομική Α: αίμαρθρα

Αιτιοπαθογένεια επίκτητης αιμορροφιλίας Α Ιδιοπαθής Εγκυμοσύνη Φάρμακα: πενικιλλίνη, σουλφοναμίδες, φαινυντοϊνη, χλωραμφενικόλη, μεθυλdopa, ιντερφερόνη α, BCG εμβολιασμός, κλοπιδογρέλη Αυτοάνοσανοσήματα: ΡΑ, ΣΕΛ, ΠΣ, Sjogren, αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία, μυασθένεια Gravis, αυτοάνοσος υποθυρεοειδισμός, νόσος Graves ΙΦΝΕ Δερματολογικά νοσήματα (ψωρίαση, πέμφιγα) Αναπνευστικά νοσήματα (άσθμα, ΧΑΠ) ΣΔ Οξεία ηπατίτιδα Β, C Κακοήθειες (προστάτη, πνεύμονα, πεπτικού, νεφρών, τραχήλου μήτρας, μαστού, μελάνωμα) Αιματολογικές κακοήθειες: ΧΛΛ, non-hodgkin λέμφωμα, μακροσφαιριναιμία Waldenstrom, ΠΜ, μυελοΐνωση, μυελοδυσπλαστικά νοσήματα) Όμως σε 46,1% των περιπτώσεων ουδέν υποκείμενο νόσημα ανευρίσκεται

Διάγνωση Ανάμειξη 50:50 επώαση στους 37 Cγια 2h και μέτρηση αρττ Διόρθωση ΑΡΤΤ έλλειψη παράγοντα Παράταση ΑΡΤΤ άμεσα ή μετά παρουσία ανασταλτή Αν aptt δεν διορθώνεται τότε ο ανασταλτής τιτλοποιείται βάσει της μεθόδου Bethesda: {1 Μονάδα BETHESDA (BU): Ορίζεται η ποσότητα του αναστολέα που εξουδετερώνει το 50% του παράγοντα πήξης σε 1ml φυσιολογικό πλάσμα μετά από επώαση στους 37 C για 2h} >0,6 B.U. Θετικό αποτέλεσμα για ανασταλτή <5 B.U. low titer ανασταλτή >5 B.U high titer

Θεραπεία (1) 2 βασικοί στόχοι: i. Αντιμετώπιση της αιμορραγίας ii. Εκρίζωση του ανασταλτή Aν ανασταλτής <5 BU και ήπιες αιμορραγικές εκδηλώσεις: Δόση fviii (από χοίρο) 200 IU/kg IV bolus κάθε 8-12 hours Ανασταλτής <3 BU + υπολειπόμενη δραστικότητα fviii: DDAVP (δεσμοπρεσσίνη) σε δόση 0.3 µg/kg ΣΒ υποδόρια ή ενδοφλέβια -> 2-3 φορές προσωρινή αύξηση του παράγοντα. Ωστόσο στους περισσότερους ασθενείς με επίκτητη αιμορροφιλία Α, η DDVAP δεν παρέχει σημαντική αιμόσταση

Θεραπεία (2) Σε περίπτωση μεγάλης αιμορραγίας απαραίτητη η άμεση αντιμετώπισή της με τη χρήση iv «bypassing» παραγόντων: Ανασυνδυασμένος ενεργοποιημένος παράγοντας fviia (Novoseven): 90-120 mg/kg IV bolus/2-3h {Όχι ανταπόκριση μετά 2 δόσεις -> 120-270 mg/kg IV bolus/2.5-3h} o Ύφεση της αιμορραγίας στο 88% των περιπτώσεων μετά 8h o Ολική ύφεση της αιμορραγίας στο 92% μετά 24h. Ενεργοποιημένο προθρομβινικό σύμπλεγμα (apcc): συνιστώμενη δοσολογία 50-100 IU/kg IV bolus/8-12h o Η δοσολογία του apcc δεν πρέπει να ξεπερνάει τις 200 IU/Kg εντός 24ώρου λόγω αυξημένου κινδύνου θρομβοεμβολικών επεισοδίων πχ. ΟΕΜ (ηλικιωμένοι, κακοήθεια, post-partum) o Μεγάλες δόσεις -> αναμνηστική αύξηση ανασταλτή καθώς μπορεί να περιέχει fviii Αν δεν υπάρξει ανταπόκριση στις παραπάνω θεραπείες, πλασμαφαίρεση.

Εκρίζωση ανασταλτή: η θεραπεία συνίσταται στην ανοσοκαταστολή 1 η γραμμή: στεροειδή+κυτταροτοξικά Μεθυλπρεδνιζολόνη/πρεδνιζολόνη 1mg/kg/d (60-70% ανταπόκριση) Κυκλοφωσφαμίδη 50-150mg/d (p.os/iv) (αύξηση ανταπόκρισης σε 70-80%) Εκτός κυκλοφωσφαμίδης: azathioprine, vincristine, mycophenolate mofetil, 2- chlorodeoxyadenosine. [αλκυλιούντες παράγοντες -> στειρότητα, αλωπεκία, μυελοκαταστολή] [πρεδνιζολόνη μόνη ή σε συνδυασμό με αζαθειοπρίνη προτιμάται σε ασθενείς με επίκτητη αιμορροφιλία που συνδέεται με την εγκυμοσύνη] Απάντηση συνήθως σε 3-6 εβδομάδες, αλλά μερικοί ασθενείς μπορεί να μην ανταποκρίνονται για μήνες.

Αν δεν υπάρξει ανταπόκριση στις προηγούμενες θεραπείες Rituximab (anti-cd20 μονοκλωνικό αντίσωμα): 375mg/m 2 την εβδομάδα για 1 μήνα o Rituximab ως θεραπεία 1 ης γραμμής + πρεδνιζολόνη σε ασθενείς με τίτλο αντισωμάτων >5 BU και <30 BU, rituximab + πρεδνιζολόνη + κυκλοφωσφαμίδη σε ασθενείς με τίτλο αντισωμάτων >30BU Κυκλοσπορίνη: θεραπεία διάσωσης με ή χωρίς πρεδνιζολόνη γ-σφαιρίνη (IVIG): ανταπόκριση της τάξεως του 50%, μετά τη χορήγηση γ-σφαιρίνης 2g/kg για 2-5 ημέρες

Παρακολούθηση Αξιολόγηση της κλινικής εικόνας Προσδιορισμός aptt και επίπεδα fviii κάθε 30 ημέρες τους πρώτους 6 μήνες Κάθε 2-3 μήνες έως το πρώτο έτος Κάθε 6 μήνες μετά το 1ο έτος Πλήρης ανταπόκριση στην θεραπεία ορίζεται η μέτρηση αρνητικού ανασταλτή στο τέλος της ανοσοκατασταλτικής θεραπείας.

Θεραπευτική αντιμετώπιση Θεραπεία εκρίζωσης του ανασταλτή και αντιμετώπιση της αιμορραγίας: Πρεδνιζολόνη 25mg iv 1x2 Κυκλοφωσφαμίδη 50 mg per os 1x2 Novoseven (fviia) 3 fl x4 (για 6d)

Πορεία νόσου ασθενούς Η ασθενής εξήλθε στις 08/02 με αύξηση παράγοντα fviii 75% μείωση επιπέδων ανασταλτή aptt=38sec Προοδευτική απορρόφηση αιματώματος δεξιού μηρού (βελτίωση κινητικότητας και αισθητικότητας) Οδηγίες: 1) Μεθυλπρεδνιζολόνη (tab medrol) s:16mg x2 2) Κυκλοφωσφαμίδη 50mg x2 3) Παντοπραζόλη, ασβέστιο, διφωσφονικά 4) Μετά 3 εβδομάδες θεραπείας, επανεκτίμηση στο Τμήμα Αιμορροφιλίας.

Ευχαριστώ για την προσοχή σας

15ετής εμπειρία κέντρου αναφοράς αιμορραγικών διαθέσεων ΓΝΑ Λαϊκό: 33 ασθενείς διάμεσης ηλικίας 60 (25-85) ετών, διαγνώστηκαν μεταξύ 1997 και 2013 32 με αναστολείς του FVIII και ένας του FXIII. Συχνότερα συμπτώματα στη διάγνωση ήταν: 1. εκχυμώσεις αιματώματα σε μυς και μαλακά μόρια 2. αιμορραγίες βλεννογόνων 3. μετατραυματικές μετεγχειρητικές αιμορραγίες 4. τα αίμαρθρα ήταν ασυνήθη 43% 9% skin haemorrhage mucosal bleeding post trauma and surgical bleeding 4% 2% muscle and soft tissue haematomas haemarhtrosis 42%

αποτελέσματα Η διερεύνηση για υποκείμενο αίτιο ήταν θετική στο 60% των ασθενών: κακοήθεια σε 6 ασθενείς (Ca προστάτη, Ca πεπτικού, Λεμφώματα) αυτοάνοσα νόσηματα σε 7 MGUS σε 1 τοκετό σε 4 (post-partum) σακχαρώδης διαβήτης σε 2. υποκείμενα νοσήματα 10% 5% αυτοάνοσα νοσήματα 30% 20% 35% λοχεία κακοήθειες σακχαρώδης διαβήτης MGUS

Δεδομένα από EACH2 ( European acquired hemophilia registry) δείχνουν ότι η διάγνωση της Επίκτητης Αιμορροφιλίας γίνεται μετά την έναρξη εμφάνισης της αιμορραγικής διάθεσης σε μέσο όρο, 3 ( 0-12 ) ημερών, αλλά στο 22,4 % γίνεται μεταξύ 1 εβδομάδας και 1 μήνα και σε 9,8 % μεταξύ 1 και 6 μηνών Το ποσοστό θνησιμότητας είναι περίπου 21 %, αν και μεταξύ των ηλικιωμένων ασθενών μπορεί να είναι ακόμη υψηλότερο Τα αυτοαντισώματα στρέφονται ειδικώς έναντι ενός παράγοντα και εξουδετερώνουν τη δραστικότητά του, η εξουδετέρωση του παράγοντα γίνεται σταδιακά, οπότε παραμένει υπολειπόμενη ποσότητα του παράγοντα.

Τέλος.. Η κλινική σταθεροποίηση συσχετίστηκε με την εξαφάνιση του ανασταλτή, ανεξάρτητα από την αποκατάσταση των επιπέδων του FVIII. Συνολικά ο διάμεσος χρόνος για πλήρη ανταπόκριση ήταν 4 εβδομάδες (εύρος 2-6). Υποτροπή εμφάνισαν 8 ασθενείς (το 24% των ασθενών), 1-4 μήνες μετά το τέλος της θεραπείας, oι περισσότεροι με κακοήθεια και συσχετίστηκε με μη ελεγχόμενο υποκείμενο νόσημα. Το Rituximab θεωρείται το φάρμακο εκλογής στους ασθενείς που δεν απάντησαν στη θεραπεία ανοσοκαταστολής. Οι θάνατοι κατά τη διάρκεια της μελέτης αφορούσαν την υποκείμενη νόσο. Κανένας δεν απεβίωσε λόγω αιμορραγικών επιπλοκών.