Εξελίσσοντας την ινσουλινοθεραπεία με την νέας γενιάς βασική ινσουλίνη Glargine 300U/ml

Εξελίσσοντας την ινσουλινοθεραπεία με την νέας γενιάς βασική ινσουλίνη Glargine 300U/ml ΤΣΙΑΝΤΑΣ ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΓΕΝΙΚΟΣ ΑΡΧΙΑΤΡΟΣ Β ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ 424 ΓΣΝΕ

1921 30 Ιουλίου 1921 Το πρώτο ενθαρρυντικό αποτέλεσμα. Το παγκρεατικό εκχύλισμα που είχαν παρασκευάσει μείωσε το σάκχαρο σε σκύλο που του είχε αφαιρεθεί το πάγκρεας. Οι Banting και Best με την σκυλίτσα Marjorie που έζησε 70 μέρες χωρίς πάγκρεας, με ενέσεις ινσουλίνης

1922 Ιανουάριος 1922 (11/1) Γίνεται η πρώτη ένεση ινσουλίνης σε άνθρωπο. Ο 14χρονος Leonard Thompson είναι ο πρώτος άνθρωπος στον κόσμο που του χορηγήθηκε ινσουλίνη και γλίτωσε από βέβαιο θάνατο. Leonard Thomson

Ένα αγόρι και ένα κορίτσι πριν και μετά την τετράμηνη θεραπεία με ινσουλίνη στο Νοσοκομείο Presbyterian της Νέας Υόρκης 1922

Η εξέλιξη της ινσουλίνης από την ανακάλυψή της ως σήμερα 1923: κυκλοφορεί η Iletin, η 1 η εμπορικά διαθέσιμη ινσουλίνη παγκοσμίως. 1946: Παρασκευάζεται η NPH 1982: κυκλοφορεί η Humulin η 1η ανθρώπινη βιοσυνθετική ινσουλίνη που παράγεται παγκοσμίως με τεχνολογία ανασυνδυασμένου DNA. 1997: Η κυκλοφορεί το πρώτο ανάλογο ταχείας δράσης (Humalog ) 2000:Το πρώτο ανάλογο βασικής ινσουλίνης (Lantus ) διατίθεται στην αγορά. 1920s 1940s 1980s 1990s 2000s Greene JA, Riggs KR. N Engl J Med 2015;372(12):1171 5 5

Δομή Iνσουλίνης glargine : ένα ανάλογο ανθρώπινης ινσουλίνης που σχεδιάστηκε να έχει χαμηλή διαλυτότητα σε ουδέτερο ph Αλυσίδα Α Gly 1. 5 10 15 20 Αsn Υποκατάσταση Β Αλυσίδα 1. 5 10 15 19 25 30 Επέκταση Αrg Αrg Αντικατάσταση ασπαραγίνης με γλυκίνη στη θέση Α21 (παρέχει σταθερότητα) 1,2 Προσθήκη 2 αργινινών στο C-άκρο της αλυσίδας Β (διαλυτή σε ελαφρά όξινο pη) 1,2 1. Lantus Περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος. Διαθέσιμη στην ιστοσελίδα: http://www.ema.europa.eu/docs/en_gb/document_library/epar Product_Information/human/000284/WC500036082.pdf (προσπελάστηκε στις 25, Νοεμβρίου, 2013) 2. McKeage Κ και Συν. Drugs. 2001,61:1599 1624 6

Ινσουλίνη glargine: μηχανισμός δράσης Οι μηχανισμοί της παρατεταμένης αποδέσμευσης 1,2 Έγχυση ενός όξινου διαλύματος (ΡΗ 4,0) 3 Μικροκαθίζηση ινσουλίνης glargine στον υποδόριο ιστό (ρη 7,4) 3 Βραδεία απελευθέρωση εξαμερών ελεύθερων ινσουλίνης glargine από μικροσωματίδια (σταθεροποιημένα αδρανή) 3 Παρατεταμένη δράση 3 1. Lantus Περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος. Διαθέσιμη από την ιστοσελίδα: http://www.ema.europa.eu/docs/en_gb/document_library/ EPAR_-_Product_Information/human/000284/WC500036082.pdf (προσπελάστηκε στις 25 Νοεμβρίου 2013) 2. McKeage Κ και Συν. Drugs 2001; 61:1599 (1624): 3. Kramer W. Exp Clin Endocrinol διαβήτης 1999, 107 (suppl2): S52-S61 7

Η Ινσουλίνη glargine μειώνει τόσο τη FPG όσο και την HbA1c Η Lantus μειώνει σταθερά τη FPG σε επίπεδα ~100 mg/dl 1-4 Η Lantus επιτυγχάνει σταθερά τον στόχο της HbA1c 1-4 Έναρξη μελέτης Τελικό σημείο μελέτης Έναρξη μελέτης Τελικό σημείο μελέτης Θεραπεία έως την Επίτευξη του Στόχου 1 Θεραπεία έως την Επίτευξη του Στόχου 1 (24 εβδομάδες n=756) (36 εβδομάδες n=110) (44 εβδομάδες n=412) (24 εβδομάδες n=371) (24 εβδομάδες n=756) (36 εβδομάδες n=110) (44 εβδομάδες n=412) (24 εβδομάδες n=371) 1. Adapted from Riddle MC, et al. Diabetes Care 2003;26:3080 3086. 2. Adapted from Yki-Järvinen H, et al. Diabetologia 2006;49:442 451. 3. Adapted from Bretzel RG, et al. Lancet 2008;371:1073 1084. 4. Adapted Janka H, et al. Diabetes Care 2005; 28:254 259.

Χαμηλή συχνότητα υπογλυκαιμιών με Glargine σε ασθενείς με ΣΔ-2 (συγκεντρωτικά δεδομένα) Υπογλυκαιμικά Επεισόδια ανά Ασθενή-Έτος 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 Όριο PG 2.1 0.6 <1 επιβεβαιωμένο επεισόδιο ανά ασθενή έτος (Σάκχαρο PG <56 mg/dl) (Βασική Ινσουλίνη + δισκία OAD) 0.4 0.18 ΣΥΝΟΛΟ Νυκτερινές Σοβαρές (mgl/dl): <70 <56 <70 <56 57% των ασθενών, HbA1c <7% 0.01 <36 15 Τreat-Τo-Τarget τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες με διάρκεια 24 εβδομάδες Treat-to-target : Αλγόριθμοι τιτλοποίησης με στόχο FPG <100 mg/dl Στάθμιση ως προς ΔΜΣ/BMI έναρξης, διάρκεια Διαβήτη, ηλικία, κατηγορία δισκίων Προσαρμογή από devries H, et al. Diabetes 2013; 62 (Suppl. 1): A243 & ADA 2013 Poster Hypoglycemia event rates estimated and analyzed using negative binomial regression

Συμβολή της ινσουλίνης glargine Η ινσουλίνη glargine είναι η πιο μελετημένη από τα ανάλογα ινσουλίνης Η βασική ινσουλίνη αναφοράς στις κλινικές μελέτες για την ανάπτυξη νέων φαρμάκων Πρώιμη και παρατεταμένη βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου, με χαμηλό ποσοστό υπογλυκαιμίας ORIGIN: Η ινσουλίνη glargine ως η μόνη βασική ινσουλίνη με τεκμηριωμένο προφίλ μακροχρόνιας καρδιαγγειακής ασφάλειας Insulin glargine now represents a reference basal insulin against which future developments in long-acting insulin analogs are measured

ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΣ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗΣ ΚΑΙ ΑΝΤΙΔΙΑΒΗΤΙΚΩΝ ΔΙΣΚΙΩΝ Οφέλη από τη χορήγηση μιας ένεσης ινσουλίνης βραδείας δράσης προ του ύπνου: Μεταβολικά (μείωση ενδογενούς παραγωγής γλυκόζης, μείωση υπεργλυκαιμίας νηστείας) Πρακτικά (απλό σχήμα, ελάχιστη εκπαίδευση, εύκολη αποδοχή από τους ασθενείς) Απαραίτητη προϋπόθεση η μη πλήρης εξάντληση των β-κυττάρων

Θέση βασικής ινσουλίνης 12

ΜΕΛΕΤΗ ΩRIGIN: Η χορήγηση ινσουλίνης glargine σε πρώιμο στάδιο ΣΔΤ2 παρέχει μακροχρόνια και σχεδόν φυσιολογική ρύθμιση των επιπέδων της γλυκόζης Μελέτη ORIGIN Διαταραγμένη ανοχή γλυκόζης (IGT), διαταραγμένη γλυκόζη νηστείας (IFG) ή πρώιμος ΣΔΤ2 με υψηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο N=12.537 Τυχαιοποιήθηκαν στην ινσουλίνη glargine (με στοχευμένη FPG 95 mg/dl έναντι της τυπικής θεραπείας Μέση περίοδος παρακολούθησης 6,2 έτη HbA 1C, % 7,0 6,5 6,0 6,4 6,4 6,2 5,9 6,3 6,0 6,4 6,4 6,0 6,1 6,5 6,5 6,5 Ινσουλίνη glargine Τυπική θεραπεία 5,5 0 7 6,2 6,3 6,2 Ο στόχος αποκατάστασης της νορμογλυκαιμίας με την ινσουλίνη glargine είχε ουδέτερη επίδραση στα καρδιαγγειακά συμβάματα* Η μελέτη ΩRIGIN κατέδειξε την καρδιαγγειακή ασφάλεια της ινσουλίνης glargine Τα επεισόδια σοβαρής υπογλυκαιμίας ήταν 1,00 (ινσουλίνη glargine) έναντι 0,31 ανά 100 ανθρωπο-έτη Το μέσο σωματικό βάρος αυξήθηκε κατά 1,6 kg με την ινσουλίνη glargine και μειώθηκε κατά 0,5 kg με την τυπική θεραπεία 1 2 3 Έτη 4 5 6 IFG, διαταραγμένη γλυκόζη νηστείας, IGT, διαταραγμένη ανοχή στη γλυκόζη; ORIGIN, Outcome Reduction with an Initial Glargine Intervention *Οι δεύτερες κύριες εκβάσεις ήταν μη θανατηφόρο ΕΜ μη θανατηφόρο εγκεφαλικό επεισόδιο ή θάνατος καρδιαγγειακής αιτιολογίας και αυτά τα συμβάντα συν επαναγγείωση για καρδιακή ανεπάρκεια Ο πληθυσμός των ασθενών που εντάχθηκαν στην ORIGIN είναι ευρύτερος εκείνου που πληροί τις ενδείξεις της ινσουλίνης glargine ORIGIN. N Engl J Med. 2012;367:319-28 13

Παραμένουσες ανεκπλήρωτες ανάγκες με τη θεραπεία βασικής ινσουλίνης Μεταξύ του κινδύνου υπογλυκαιμίας και του επιθυμητού γλυκαιμικού ελέγχου εξακολουθεί να υπάρχει ένας συμβιβασμός 1,2 Οι ασθενείς συμβιβάζονται, μεταξύ του φόβου της υπογλυκαιμίας και του γλυκαιμικού ελέγχου, κάτι που μπορεί να οδηγήσει σε ελλιπή συμμόρφωση 3-6 >70% των ιατρών τιτλοποιούν λιγότερο επιθετικά λόγω του φόβου εμφάνισης υπογλυκαιμίας 2 25 ~75% των ασθενών τροποποιούν τη δόση ινσουλίνης μετά από ένα υπογλυκαιμικό επεισόδιο 4-6 Λιγότερο από το 50% των ινσουλινοθεραπευόμενων ασθενών βρίσκονται εντός του γλυκαιμικού στόχου τους 7-9 Όταν το επίπεδο της HbA1C είναι πάνω από 7%, υπάρχουν 38% περισσότερες μακροαγγειακές και 40% περισσότερες μικροαγγειακές επιπλοκές ανά 1% αύξηση της HbA1C 10 HbA 1C, γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη A 1C 1 Ahrén B. Vasc Health Risk Man. 2013;9:155-63; 2 Peyrot M et al. Diabetes Med. 2012;29:682 89; 3. Brod M et al. Curr Med Res Opin. 2012;28:1947-58; 4. Fidler C et al. J Med Econ. 2011;14:646 55; 5. Leiter LA et al. Can J Diabetes. 2005;29:186-92; 6. Brod M et al. Value Health. 2011;14:665-71; 7. Baser O et al. Clinicoecon Outcomes Res. 2013;5:497-505; 8. Larkin ME et al. Diabet Med. 2010;27:451-8; 9. Casagrande S et al. Diabetes Care. 2013;36:2271-9; 10. Zoungas S et al. Diabetologia. 2012;55:636-43 14

Gla-300: η νέας γενιάς βασική ινσουλίνη για τη θεραπεία του σακχαρώδους διαβήτη σε ενήλικες Η Gla-300 είναι η νέας γενιάς βασική ινσουλίνη glargine, η οποία δεν είναι βιοϊσοδύναμη της Gla-100 (ινσουλίνη glargine 100 U/ml) και επίσης μη ανταλλάξιμη με τη Gla-100 Η Gla-300 δρα παρόμοια με τη Gla-100 όσον αφορά στο μηχανισμό παρατεταμένης δράσης (σχηματισμός μικρο-ιζημάτων), αλλά με μικρότερο «depot» Η Gla-300 περιέχει 3πλάσια συγκέντρωση ινσουλίνης glargine ανά ml σε σχέση με τη Gla-100 ίδια ποσότητα μονάδων στο ένα τρίτο του όγκου Μειωμένη επιφάνεια «depot» Gla-100 Gla-300 Η περισσότερο παρατεταμένη απελευθέρωση ινσουλίνης glargine από το ίζημα της Gla- 300 σε σύγκριση με τη Gla-100 αποδίδεται στη μείωση του όγκου έγχυσης κατά δύο τρίτα, που έχει ως αποτέλεσμα μικρότερη επιφάνεια ιζήματος Μόνο για επεξηγηματικούς σκοπούς Η Gla-300 παρουσιάζει τον ίδιο μεταβολισμό με εκείνον της Gla-100 (ο κύριος κυκλοφορούν μεταβολίτης είναι ο Μ1) Θεραπευτική ένδειξη: Θεραπεία του σακχαρώδους διαβήτη σε ενήλικες ΠΧΠ Toujeo; Steinstraesser A et al. Diabetes Obes Metab. 2014;16:873-6 15

Ποια είναι η διαφορά μεταξύ της Gla- 300 και της Gla-100; Μείωση του όγκου κατά 2/3 Ίδιος αριθμός μονάδων Μικρότερος όγκος έγχυσης για την Gla-300 έναντι της Gla-100 Gla-100 Gla-300 Μικρότερη επιφάνεια Μικρότερη επιφάνεια υποδόριου depot για την Gla-300 έναντι της Gla-100 Gla-100 Gla-300 Διαφορετική κινητική απορρόφησης «Πιο σταδιακή αποδέσμευση» Διαφορετικό προφίλ ΦΚ/ΦΔ της ινσουλίνης Gla-300 συγκριτικά με την ινσουλίνη Gla-100 Προσαρμογή από Dailey G και Συν. Diabetes Obes Metab. 2015 Jul 3. doi: 10.1111/dom.12531. [Epub ahead of print]; Steinstraesser A και Συν. Diabetes Obes Metab. 2014,16:873-6, Becker RH και Συν. Diabetes Care. 2015,38:637-43 16

Συμπαγές, υποδόριο «depot» που παρέχει πιο σταθερή, παρατεταμένη δράση πέραν των 24 ωρών «Depot»* Gla-100 (ινσουλίνη glargine 100 U/mL) Συμπαγές «depot»* Gla-300 (ινσουλίνη glargine 300 U/mL) ΠΧΠ Toujeo. Steinstraesser A et al. Diabetes Obes Metab. 2014;16:873-6 17

Ο μεταβολισμός της Gla-100 και της Gla-300 είναι ο ίδιος Διάμεσα κατώτατα επίπεδα του Μ1, ng/ml Προφίλ Μ1 σε σταθερή κατάσταση, μu/h/ml Gla-100 0,4 U/kg Gla-300 0,4 U/kg Gla-300 0,6 U/kg 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Χρόνος, ημέρες Υποδόρια ένεση 30 25 20 15 10 5 0 0 6 12 18 24 30 36 Χρόνος, h Διάμεσα κατώτατα επίπεδα του M1 με εκθετική παλινδρόμηση των δεδομένων (περιλαμβάνεται 90% της σταθεροποίησης) Οι ομάδες αναφοράς του Gla-100 συνδυάζονται ως σταθμισμένος μέσος όρος των διάμεσων τιμών Steinstraesser A et al. Diabetes Obes Metab. 2014;16:873-6 18

Ακόμα πιο σταθερό και παρατεταμένο Φαρμακοκινητικό/Φαρμακοδυναμικό προφίλ (πέρα των 24 ωρών) με Gla-300 έναντι Gla-100 Μέση συγκέντρωση ινσουλίνης, µu/ml 20 10 0 0 6 12 18 24 30 36 Ρυθμός έγχυσης γλυκόζης, mg/min/kg 160 3 Gla-300 0,4 U/kg 2 Gla-100 0,4 U/Kg 1 0 0 6 12 18 24 30 36 Γλυκόζη στο αίμα, mg/dl 140 120 100 0 6 12 18 24 30 36 Χρόνος, h Διπλά-τυφλή, διασταυρούμενη μελέτη ευγλυκαιμικού clamp με Gla-300 έναντι Gla-100 σε 30 ασθενείς με ΣΔΤ1 19 Becker RHA et al. Diabetes Care 2015;38:637 643

GIR (mg.kg -1,min -1 ) Ακόμα πιο προβλέψιμη και ομοιόμορφη κατανομή της έκθεσης στην ινσουλίνη και της γλυκοδυναμικής (GIR- Ρυθμός έγχυσης της γλυκόζης) σε 6ωρα και 12ωρα διαστήματα, με Gla-300 INS-AUC 0-6 /INS-AUC 0-24 INS-AUC 6-12 /INS-AUC 0-24 INS-AUC 12-18 /INS-AUC 0-24 INS-AUC 18-24 /INS-AUC 0-24 0,28 (0,26 0,30) 0,27 (0,26 0,29) 0,24 (0,23 0,26) 0,20 (0,19 0,22) 0,55 (0,53 0,57) 0,45 (0,43 0,47) 3 2 1 0 29% (23-34) 53% (48-58) 24% (20-28) 23% (20-28) 47% (42-52) 0-12 ώρες 12-24 ώρες Μέσος ρυθμός έγχυσης γλυκόζης (GIR) 23% (19-27) 0-6 ώρες 6-12 ώρες 12-18 ώρες 18-24 ώρες Προσαρμογή από Becker RH και Συν. Diabetes Obes Metab. 2015,17:261-7, dom12416-sup-0004-tables1.doc (συμπληρωματικές πληροφορίες) Διπλά-τυφλή, τυχαιοποιημένη, δύο θεραπειών, δύο περιόδων διασταυρούμενη μελέτη ευγλυκαιμικού clamp με συμμετοχή 50 συμμετεχόντων με ΣΔΤ1 (δόση 0,4 U/kg ινσουλινών Gla-100 και Gla-300) AUC: περιοχή κάτω από την καμπύλη, GIR: ρυθμός έγχυσης γλυκόζης τυποποιημένος για το σωματικό βάρος INS: συγκέντρωση της ινσουλίνης στον ορό, ΣΔΤ1: σακχαρώδης διαβήτης τύπου 1 Becker RH και Συν. Diabetes Obes Metab. 2015,17:261-7, dom12416-sup-0004-tables1.doc (συμπληρωματικές πληροφορίες) 20

Χαμηλή διακύμανση μεταξύ των ημερών με την ινσουλίνη Gla-300 (ΣΔΤ1) Διπλά-τυφλή, τυχαιοποιημένη, δύο θεραπειών, δύο περιόδων διασταυρούμενη μελέτη ευγλυκαιμικού clamp με τη συμμετοχή 50 ατόμων με ΣΔΤ1 Within-subject CV% (90% ΔΕ) INS-AUC 0-24 * 17,4 (15 21) 15,3 (13 19) INS-C max * 33,4 (28 41) 19,4 (17 24) GIR-AUC 0-24 34,8 (30 42) GIR max 27,9 (24 34) Προσαρμογή από Becker και Συν. Diabetes Obes Metab. 2015,17: 261 267. Μετά από υποδόρια ένεση της Gla-300, η διακύμανση στον ίδιο ασθενή, που ορίζεται ως ο Συντελεστής μεταβλητότητας της έκθεσης στην ινσουλίνη κατά τη διάρκεια 24 ωρών, ήταν χαμηλή σε σταθερή κατάσταση (17,4%). *Ο συντελεστής μεταβλητότητας (CV%) είναι γεωμετρικού τύπου, Το ποσοστό CV βασίζεται σε μη-τροποποιημένα δεδομένα Εξαιρουμένων των ακραίων τιμών. Τρεις συμμετέχοντες αποκλείστηκαν από την εν λόγω ανάλυση λόγω εμφάνισης ακραίων τιμών INS-Cmax (>31,4 μu/ml), ένας συμμετέχων λάμβανε θεραπεία αναφοράς και δύο λάμβαναν τη δοκιμαζόμενη θεραπεία. AUC: περιοχή κάτω από την καμπύλη, GIR: ρυθμός έγχυσης γλυκόζης τυποποιημένος για το σωματικό βάρος INS: συγκέντρωση της ινσουλίνης στον ορό, CV: συντελεστής μεταβλητότητας Becker και Συν. Diabetes Obes Metab. 2015,17: 261 267. ΠΧΠ Toujeo, διαθέσιμη στη διεύθυνση: http://www.ema.europa.eu/docs/en_gb/document_library/epar_-_product_information/human/000309/wc500047935.pdf ; Accessed December2015 21

Πρόγραμμα EDITION Μελέτες της Gla-300 έναντι Gla-100 σε διαφορετικούς πληθυσμούς EDITION 1 N=807 BB Βασική ινσουλίνη ( 42 U/ημέρα) συν γευματική ινσουλίνη (ανάλογο ταχείας δράσης) ΣΔΤ2 EDITION 2 N=811 BOT Βασική ινσουλίνη ( 42 U/ημέρα) συν OAD (εκτός SU) ΣΔΤ1 EDITION 4 N=549 BB Βασική ινσουλίνη συν γευματική ινσουλίνη (ανάλογο ταχείας δράσης) EDITION 3 N=878 BOT Βασική ινσουλίνη συν OAD (εκτός SU) ή/και αγωνιστές του υποδοχέα GLP-1 EDITION JP 2 N=241 BOT Βασική ινσουλίνη συν OAD Ιάπωνες ασθενείς EDITION JP 1 N=243 BB Βασική ινσουλίνη συν γευματική ινσουλίνη (ανάλογο ταχείας δράσης) σε Ιάπωνες ασθενείς Το σύνολο των μελετών ήταν φάσης 3, ηλικία συμμετεχόντων 18 ετών, αναλογία τυχαιοποίησης 1:1 22 BB=basal-bolus θεραπεία, BOT=μόνο βασική θεραπεία, GLP-1=αγωνιστής του υποδοχέα του GLP-1, OAD=από του στόματος αντιδιαβητικά δισκία, SU=σουλφονυλουρία, ΣΔΤ1=σακχαρώδης διαβήτης τύπου 1, ΣΔΤ2=σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 Riddle MC et al. Diabetes Care. 2014;37:2755-62; Yki-Järvinen H et al. Diabetes Care. 2014;37:3235-43; Bolli GB et al. Diabetes Obes Metab. 2015;17:386-94; Home PD et al. Diabetes Care. 2015 Jun 17. pii: dc150249. [Epub ahead of print]; Terauchi Y et al. Poster presentation at EASD 2014; Abstract 976; Matsuhisa M et al. Poster presentation at EASD 2014; Abstract 975 22

Ο σχεδιασμός των μελετών EDITION ήταν σταθερός σε όλο το πρόγραμμα Πολυκεντρικές, ανοιχτές, παράλληλων ομάδων μελέτες με τυχαιοποίηση 1:1 Το πρόγραμμα EDITION βασίστηκε σε παρόμοιο σχεδιασμό για όλες τις μελέτες προκειμένου να επιβεβαιωθούν τα αποτελέσματα Φάρμακο σύγκρισης: Gla-100 Συμμετέχοντες Τυχαιοποίηση (1:1) Gla-300 ± OAD ± γευματική ινσουλίνη Gla-100 ± OAD ± γευματική ινσουλίνη 6 μήνες 6-μηνη Περίοδος παράτασης Η μη-κατωτερότητα έναντι της Gla-100 ως προς τη μείωση της HbA 1C στους 6 μήνες ήταν το πρωτεύον καταληκτικό σημείο σε όλες τις μελέτες (< 0,4% HbA1c) Riddle MC et al. Diabetes Care. 2014;37:2755-62; Yki-Järvinen H et al. Diabetes Care. 2014;37:3235-43; Bolli GB et al. Diabetes Obes Metab. 2015;17:386-94; Home PD et al. Diabetes Care. 2015 Jun 17. pii: dc150249. [Epub προ δημοσίευσης] 23

Χαρακτηριστικά των ασθενών με ΣΔΤ2 που τυχαιοποιήθηκαν στις μελέτες EDITION 1-2-3 2496 ασθενείς με διαφορετικό ιστορικό θεραπείας: BB (basal bolus), BOT (basal only therapy) και πρωτοθεραπευόμενοι με ινσουλίνη Περιγραφή της μελέτης και θεραπεία Αριθμός συμμετεχόντων Gla-300 Gla-100 Θεραπεία μείωσης της γλυκόζης κατά το screening Κριτήρια ένταξης Δόση ινσουλίνης HbA 1C Ηλικία (έτη) EDITION 1 EDITION 2 EDITION 3 Gla-300 έναντι Gla-100 (+γευματική ινσουλίνη+met) 404 403 Βασική + γευματική ινσουλίνη + OAD 42 U 7 10% 18 Gla-300 έναντι Gla-100 (+Met+OAD*) 404 407 Βασική ινσουλίνη + OAD 42 U 7 10% 18 Gla-300 έναντι Gla-100 (+Met+OAD ) 439 439 Πρωτοθεραπευόμενοι με ινσουλίνη + OAD 7 11% 18 POOLED ANALYSIS Μέση τιμή κατά την έναρξη Gla-300 Gla-100 Gla-300 Gla-100 Gla-300 Gla-100 Gla-300 Gla-100 N/A 1247 1249 N/A N/A ΔΜΣ, kg/m 2 Ηλικία (έτη) Διάρκεια του διαβήτη, έτη HbA 1C, % 36,6 60,1 15,6 8,15 36,6 59,8 16,1 8,16 34,8 57,9 12,7 8,26 34,8 58,5 12,5 8,22 32,8 58,2 10,1 8,51 33,2 57,2 9,6 8,57 34,7 58,7 12,7 8,31 34,8 58,5 12,6 8,32 *Η χρήση SU απαγορευόταν για 2 μήνες πριν από το screening και κατά τη διάρκεια της μελέτης Εκτός από τις SU, οι γλινίδες και άλλα OAD, δεν επιτρεπόταν να χρησιμοποιηθούν μαζί με ινσουλίνη ΔΜΣ=δείκτης μάζας σώματος, Met=μετφορμίνη, N/A=δεν ισχύει Ritzel R et al. Diabetes Obes Metab. 2015 Apr 30. doi: 10.1111/dom.12485 [Epub προ δημοσίευσης] 24

Παρόμοιες μειώσεις HbA 1C έναντι Gla-100 σε όλες τις μελέτες του ΣΔΤ2 8,4 0.8 8,2 0.8 8,0 0.8 7,8 0.8 7,6 0.8 7,4 0.7 7,2 0.7 7,0 0.7 Συγκεντρωτική ανάλυση για το πρόγραμμα EDITION 1-2-3 T2DM Μέση (SE) HbA 1C, % Gla-300 n=1247 Gla-100 n=1249 Μέση (SE) HbA 1C, mmol/mol Μέση διαφορά LS (με τη μέθοδο των ελαχίστων τετραγώνων) το Μήνα 6: 0,00% 95% CI 0,08 έως 0,07% Έναρξη Εβδομάδα 12 Μήνας 6 69 67 65 63 61 59 57 55 53 Στοιχεία μελετών EDITION για κάθε ασθενή: EDITION 1 Διαφορά: 0,00% 95% CI 0,11 έως 0,11% EDITION 2 Διαφορά: 0,01% 95% CI 0,14 έως 0,12% EDITION 3 Διαφορά: 0,04% 95% CI 0,09 έως 0,17% Η βελτίωση της HbA 1C δεν επηρεάστηκε από το φύλο, την ηλικία, τη διάρκεια του διαβήτη (<10 έτη και 10 έτη), η HbA 1C κατά την έναρξη (<8% ή 8%) ή το αρχικό ΔΜΣ 25 Τροποποιημένος πληθυσμός με πρόθεση για θεραπεία (mitt), LS=ελαχίστων τετραγώνων Ritzel R et al. Diabetes Obes Metab. 2015 Apr 30. doi: 10.1111/dom.12485 [Epub προ δημοσίευσης]; Riddle MC et al. Diabetes Care. 25 2014;37:2755-62; Yki-Järvinen H et al. Diabetes Care. 2014;37:3235-43; Bolli GB et al. Diabetes Obes Metab. 2015;17:386-94; ΠΧΠ Gla-300. Διαθέσιμη στην ιστοσελίδα: http://www.ema.europa.eu/docs/en_gb/document_library/epar_- _Product_Information/human/000309/WC500047935.pdf. Accessed June 2015

Πιο σταθερή μείωση της HbA 1C με λιγότερη υπογλυκαιμία με Gla-300 έναντι Gla-100 στους 12 μήνες Συγκεντρωτική ανάλυση των μελετών EDITION 1-2-3 στο ΣΔΤ2 στους 12 μήνες Μέση (SE) HbA 1C, % 8.8 8.6 8.4 8.2 8.0 7.8 7.6 7.4 7.2 7.0 Gla-300 Gla-100 Baseline Ε12 M6 Μέση (SE) HbA 1C, mmol/mol Μέση διαφορά LS στους 12 μήνες: 0.10% 95% CI 0.18 to 0.02% P=0.0174 M9 M12 73 68 63 58 53 Συμμετέχοντες με 1 επιβεβαιωμένο( 70 mg/dl) ή σοβαρό υπογλυκαιμικό επεισόδιο Νυκτερινή Nocturnal (00:00 05:59 h) 0.85 (0.77 to 0.92) Any Οποιαδήποτε time of day χρονική (24 στιγμή h) (24 ώρες) 0.94 (0.90 to 0.98) Ευνοείται η Gla-300 Ευνοείται η Gla-100 0.5 1 1.5 Ευνοείται η Gla-300 Ευνοείται η Gla-100 0.5 1 1.5 Σχετικός κίνδυνος (95% CI) Μικρότερη πρόσληψη σωματικού βάρους με Gla-300 έναντι Gla-100: LS μέση διαφορά 0.40 kg (95% CI 0.71 to 0.09; P=0.0117) Κατά μέσο όρο, 14% υψηλότερη δόση με Gla-300 έναντι Gla-100 στους 12 μήνες Relative risk and 95% CI based on % of participants with 1 event of one confirmed ( 70 mg/dl [ 3.9 mmol/l]) or severe hypoglycemia 26 HbA 1C, glycated hemoglobin A 1C ; LS, least squares; M, month; T2DM, type 2 diabetes mellitus; W, week Adapted from Ritzel R et al. Poster presentation at ADA 2015; Abstract 1030-P

Επίπτωση επιβεβαιωμένης (BG 70 mg/dl) ή σοβαρής υπογλυκαιμίας Η Gla-300 οδήγησε σε μείωση της υπογλυκαιμίας, στο ΣΔΤ2 ακόμη και κατά τη διάρκεια της φάσης τιτλοποίησης Συμμετέχοντες με 1 επιβεβαιωμένη ( 70 mg/dl) ή σοβαρή υπογλυκαιμία (%) 100 80 60 40 20 Οποιαδήποτε χρονική στιγμή (24 EDITION 1 BB ώρες) Νυκτερινή (00:00 05:59) RR 0,93 (0,88 έως RR 0,96 0,99) RR 0,86 (0,89 έως 1,04) (0,78 έως 0,94) RR 0,78 (0,68 έως 0,89) RR 0,79 (0,64 έως 0,98) Κύριο δευτερεύον καταληκτικό σημείο -21%, Ρ = 0,0045 RR 0,79 (0,67 έως 0,93) Gla-300 100 80 60 40 20 Gla-100 EDITION 2 Αλλαγή θεραπείας σε BOT Οποιαδήποτε χρονική στιγμή (24 ώρες) RR 0,90 (0,83 έως RR 0,91 0,98) (0,82 έως 1,02) RR 0,78 (0,69 έως 0,89) Νυκτερινή (00:00 05:59) Κύριο δευτερεύον καταληκτικό σημείο -23%, Ρ = 0,038 RR 0,71 (0,58 έως RR 0,77 RR 0,53 0,86) (0,60 έως 0,97) (0,39 έως 0,72) 0 BL έως Μ6 BL έως Ε8 Ε9 έως M6 BL έως Μ6 BL έως Ε8 Ε9 έως M6 100 80 60 40 20 Οποιαδήποτε χρονική στιγμή (24 ώρες) RR 0,88 (0,77 έως 1,01) RR 0,83 (0,67 έως 1,03) RR 0,86 (0,74 έως 1,00) 0 EDITION 3 Έναρξη BOT BL έως Μ6 BL έως Ε8 Ε9 έως M6 BL έως Μ6 BL έως Ε8 Ε9 έως M6 Νυκτερινή (00:00 05:59) Κύριο δευτερεύον καταληκτικό σημείο -11%, P=0,454 RR 0,76 (0,59 έως RR 0,89 0,99) RR 0,74 (0,66 έως 1,20) (0,48 έως 1,13) 0 BL έως Μ6 BL έως Ε8 Ε9 έως M6 BL έως Μ6 BL έως Ε8 Ε9 έως M6 πληθυσμός mitt για το κύριο δευτερεύον καταληκτικό σημείο, πληθυσμός ασφαλείας για τα άλλα δεδομένα, RR=σχετικός κίνδυνος Συνολικά, παρατηρήθηκαν κατ εξακολούθηση αυτές οι επιδράσεις στον κίνδυνο υπογλυκαιμίας ανεξάρτητα από την ηλικία, το φύλο, το ΔΜΣ και τη διάρκεια του διαβήτη (<10 έτη και 10 έτη) σε ασθενείς που ελάμβαναν Gla-300 σε σύγκριση με τους ασθενείς που ελάμβαναν Gla-100 27 Riddle MC et al. Diabetes Care. 2014;37:2755-62; Yki-Järvinen H et al. Diabetes Care. 2014;37:3235-43; Data on file, saf_hypo_ph2_3 pg 221, 222, 275-6; Bolli GB et al. Diabetes Obes Metab. 2015;17:386-94; Bolli GB et al. Oral presentation at ADA 2014; Abstract 68-OR; Gla-300 SmPC. Διαθέσιμη στην ιστοσελίδα: http://www.ema.europa.eu/docs/en_gb/document_library/epar_-_product_information/human/000309/wc500047935.pdf. Accessed June 2015

Λιγότερα επεισόδια επιβεβαιωμένης ή σοβαρής υπογλυκαιμίας με Gla-300 vs Gla-100 σε οποιαδήποτε στιγμή της ημέρας (24 ώρες) και τη νύχτα Υπογλυκαιμία οποιαδήποτε στιγμή της ημέρας (24 ώρες) Αθροιστικοί μέσοι αριθμοί επιβεβαιωμένων* ή σοβαρών επεισοδίων 10 8 Gla-300 Gla-100 3 νυχτερινή υπογλυκαιμία (00:00 05:59) Αθροιστικοί μέσοι αριθμοί επιβεβαιωμένων* ή σοβαρών επεισοδίων Gla-300 Gla-100 EDITION 1-2-3 Pooled Analysis, M6-31% 6 2 4-14% 1 2 0 0 RR 0,86 (0,77 έως 0,97) P=0,0116 4 8 12 16 20 24 28 Χρόνος, εβδομάδες 0 RR 0,69 (0,57 έως 0,84) P=0,0002 0 4 8 12 16 20 24 28 Συντήρηση Χρόνος, εβδομάδες *Επιβεβαιωμένα επεισόδια με βάση γλυκόζη πλάσματος 70 mg/dl (3,9 mmol/l) Adapted from Ritzel R et al. Diabetes Obes Metab. 2015;17:859-67 28

Gla-300 έναντι Gla-100 στο ΣΔΤ2 1. Ritzel R et al. Diabetes Obes Metab. 2015 Apr 30. doi: 10.1111/dom.12485 [Epub προ δημοσίευσης]; 2. Data on file, Meta-analysis T2DM_pack_2014-05-28.doc, pg 10; 3. Προσαρμογή από Yki-Järvinen H et al. Diabetes Care. 2014;37:3235-43 29

Μέσο προφίλ γλυκόζης, μέση (SE), mmol/l Ακόμα πιο ομαλό προφίλ με Gla-300 προσφέροντας πιο προβλέψιμα επίπεδα γλυκόζης Μέσο προφίλ γλυκόζης, mean (SE), mmol/l Gla-300 Gla-100 έναντι Gla-100 11 Πρωινή ένεση 11 Gla-300 PDY12777 10 10 9 9 8 7 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 8 7 πρωί βράδυ 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 11 Βραδινή ένεση 11 Lantus Gla-100 10 10 9 9 8 7 11 10 7 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Συνδυασμός: Πρωί and Βράδυ Το μέσο προφίλ γλυκόζης εμφανίστηκε ακόμα πιο ομαλό με Gla-300 σε σύγκριση με 9 τη Gla-100, ανεξάρτητα από τη στιγμή της 8 ένεσης (πρωί ή βράδυ) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Time, h 8 7 πρωί 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Time, h βράδυ Average 24-h glucose profiles during the last 2 Εβδομάδαs of each treatment period (CGM population; pooled data period A + B) Bergenstal RM et al. Poster presentation at EASD 2014; Abstract 949 Available at: http://www.easdvirtualmeeting.org/resources/18574 Accessed September 2014 30

% διαφοράς στη μέτρηση της μεταβλητότητας Μετρήσεις διακύμανσης γλυκόζης: 2 τελευταίες εβδομάδες θεραπείας * Όλες οι μετρήσεις για τη διακύμανση της γλυκόζης σε κάθε ασθενή, εντός και μεταξύ των ημερών, ήταν αριθμητικά χαμηλότερες για τους συμμετέχοντες που ελάμβαναν Gla-300 έναντι Gla-100 SDT SDw SDdm SDb SD T SD w SD dm SD b CGM T1DM -1-3 -5-7 -9-11 -13-7,4-5,4-7,2 Ευνοείται η Gla-300-15 -14,3 Απόλυτες τιμές, μέση τιμή (SE) (mg/dl) SD T Συνολική διακύμανση τυπικής απόκλισης SD w Διακύμανση εντός μιας ημέρας SD dm Διακύμανση μεταξύ των ημερήσιων μέσων τιμών SD b Διακύμανση μεταξύ ημερών (για την ίδια ώρα της ημέρας) Gla-100 76,1 (2,7) 61,4 (1,8) 41,4 (2,5) 71,3 (2,.9) Gla-300 70,5 (2,4) 58,1 (2,1) 35,5 (1,7) 66,2 (2,3) Τιμή P 0,1259 0,2286 0,052 0,1568 CGM population; * Combined last 2 weeks of treatment in each period (weeks 7 8 and weeks 15 16), morning and evening injection groups combined CGM, continuous glucose monitoring; T1DM, type 1 diabetes mellitus Adapted from Bergenstal RM et al. Oral presentation at ATTD 2015; Abstract 39 31

Gla-300: Παρόμοια αποτελεσματικότητα με τη Gla-100 στη μείωση της HbA1C στο ΣΔΤ1 EDITION 4 Τα στοιχεία παρουσιάζονται για τις ομάδες πρωινής και βραδινής ένεσης σε συνδυασμό Gla-100 Gla-300 Παρατηρήθηκαν συγκρίσιμες μειώσεις HbA 1C ανεξάρτητα από την ώρα ένεσης (πρωί ή απόγευμα) πληθυσμός mitt για το πρωτεύον καταληκτικό σημείο (Gla-300: n=273, Gla-100: n=273) Η άπαξ ημερησίως δόση της ινσουλίνης τιτλοποιήθηκε για FPG 80 130 mg/dl Home PD et al. Diabetes Care. 2015 Jun 17. pii: dc150249. [Epub προ δημοσίευσης] 32

Gla-300: Παρόμοια επίπτωση επιβεβαιωμένης ή σοβαρής νυκτερινής υπογλυκαιμίας έναντι Gla-100 στο ΣΔΤ1 τη διάρκεια των πρώτων 8 εβδομάδων EDITION 4 Νυχτερινή υπογλυκαιμία (00:00 05:59) Συνολικός μέσος αριθμός επιβεβαιωμένων (BG 70 mg/dl) ή σοβαρών επεισοδίων 6 5 4 3 Gla-300 Gla-100 Συμμετέχοντες με 1 επιβεβαιωμένα (BG 70 mg/dl) ή σοβαρά επεισόδια (%) 100 Σχετικός κίνδυνος Σχετικός κίνδυνος Σχετικός 0,82 1,06 κίνδυνος 0,98 80 (95% CI 0,70-0,96) (0,92-1,23) (0,88-1,09) 68,6 70,2 60 40 46,7 57,1 59,1 55,6 2 1 0 Αναλογία ποσοστών (Rate Ratio) 0,90 (95% CI 0,71 έως 1,14) 0 4 8 12 16 20 24 28 Χρόνος (εβδομάδες) Home PD et al. Diabetes Care. 2015 Jun 17. pii: dc150249. [Epub προ δημοσίευσης] 20 0 Έναρξη έως Εβδομάδα 8 Εβδομάδα 9 έως το Μήνα 6 Έναρξη έως το Μήνα 6 Χαμηλότερος κίνδυνος νυκτερινής υπογλυκαιμίας κατά τη διάρκεια των πρώτων 8 εβδομάδων και παρόμοιο αποτέλεσμα από την Έναρξη έως το Μήνα 6 Η EDITION 4 δεν είχε σχεδιαστεί ούτε είχε την ισχύ για τον έλεγχο της διαφοράς ως προς τον κίνδυνο υπογλυκαιμίας μεταξύ Gla-300 και Gla-100 ως προκαθορισμένο καταληκτικό σημείο Δεδομένα για τις ομάδες πρωινής και βραδινής ένεσης σε συνδυασμό Πληθυσμός ασφαλείας 33

Δόση βασικής ινσουλίνης το Μήνα 6 στο συνολικό Πρόγραμμα EDITION Μέση ημερήσια δόση βασικής ινσουλίνης, U/kg EDITION 1 EDITION 2 EDITION 3 EDITION 4 Gla-300 Gla-100 Gla-300 Gla-100 Gla-300 Gla-100 Gla-300 Gla-100 Στην Έναρξη 0,67 0,67 0,64 0,66 0,19 0,19 0,32 0,32 Μήνας 6 0,98 0,88 0,93 0,85 0,62 0,53 0,47 0,40 Σχετική διαφορά για Gla-300 έναντι Gla-100,% +11,55 +10,44 +16,58 +15,98 Η υψηλότερη τελική δόση με Gla-300 σε σύγκριση με τη Gla-100 συνάδει με τη χαμηλότερη 24ωρη έκθεση σε Gla-300 έναντι Gla-100 που παρατηρήθηκε υπό συνθήκες σταθερής κατάστασης στις ΦΚ και ΦΔ μελέτες στο κλινικό πρόγραμμα EDITION Αυτή η παρατήρηση υποδηλώνει μια κάπως χαμηλότερη βιοδιαθεσιμότητα της Gla-300 λόγω αυξημένου χρόνου παραμονής στην υποδόρια αποθήκη, με αποτέλεσμα την επιπλέον έκθεση στις πεπτιδάσες ιστού, η οποία δεν είχε επίδραση στο σωματικό βάρος, καθώς παρατηρήθηκε παρόμοια ή μικρότερη αύξηση σωματικού βάρους με Gla-300 έναντι Gla-100 Ομοίως, η υψηλότερη δόση Gla-300 δεν συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών (π.χ. υπογλυκαιμία) έναντι της Gla-100 Data on file, E19_Insulin dose_absolute and Relative differences_m12_2014-09-03.doc, pg 6, 12, 14, 22; Becker RH et al. Diabetes Care. 2015;38:637-43; Yki-Järvinen H et al. Diabetes Care. 2014;37:3235-43; Riddle MC et al. Diabetes Care. 2014;37:2755-62; Bolli GB et al. Diabetes Obes Metab. 2015;17:386-94; Home PD et al. Diabetes Care. 2015 Jun 17. pii: dc150249. [Epub προ δημοσίευσης] 34

Μέση μεταβολή βάρους από την έναρξη, kg Μεταβολές βάρους το Μήνα 6 Gla-300 Gla-100 1,5 1,0 EDITION 1 BB 0,9 (3,2) 0,9 (3,1) EDITION 2 Αλλαγή θεραπείας σε BOT 0,7 (3,0) EDITION 3 Έναρξη BOT 0,7 (3,8) EDITION 4 1,1 (3,2) ΣΔΤ2 ΣΔΤ1 (±SD) 0,5 0,4 (3,8) 0,5 (3,3) 0,1 (3,5) 0,0 EDITION 1 CSR, pg 154; EDITION 2 CSR, pg 150; EDITION 3 CSR pg 170; EDITION 4 CSR pg 187 35

Ποσοστό συμμετεχόντων με 1 υπογλυκαιμικά επεισόδια Ευελιξία ως προς την ώρα χορήγησης της δόσης με τη Gla-300 Πρωινή έναντι βραδινή ένεση στο ΣΔΤ1 Στην EDITION 4, δεν υπήρχαν κλινικά σημαντικές διαφορές στη βελτίωση της HbA 1C ή στην υπογλυκαιμία μεταξύ της πρωϊνής ή της βραδινής ένεσης με Gla-300 (επιβεβαιώνεται περαιτέρω από τα ευρήματα της μελέτη CGM στο ΣΔΤ1) Στις υπο-μελέτες EDITION 1 & 2, η ευελιξία στη χορήγηση της δόσης (24± 3 ώρες) δεν είχε καμία επίδραση στο γλυκαιμικό έλεγχο και στην επίπτωση της υπογλυκαιμίας Συγκεντρωτικά δεδομένα από τις υπο-μελέτες EDITION 1 & 2 (mitt) Μέση ημερήσια δόση βασικής ινσουλίνης, U/kg Ευέλικτη δοσολογία (n=99) Σταθερή δοσολογία (n=95) 60 Ευέλικτη δοσολογία Σταθερή δοσολογία Μήνας 6, μέση τιμή (SD) 1,00 (0,36) 0,93 (0,33) Μήνες 6-9, μέση μεταβολή LS (SE) 0,03 (0,01) 0,03 (0,01) Μέση μεταβολή LS (95% CI) 0,00 (-0,02 έως 0,03) HbA 1c,% Μήνας 6, μέση τιμή (SD) 7,30 (0,93) 7,30 (0,96) Μήνες 6-9, μέση μεταβολή LS (SE) 0,05 (0,06) 0,00 (0,07) Μέση διαφορά LS (95% CI) 0,05 (-0,13 έως 0,23) FPG*, mg/dl Μήνας 6, μέση τιμή (SD) 130,2 (35,6) 124,2 (47,2) Μήνες 6-9, μέση μεταβολή LS (SE) 6,6 (4,1) 3,9 (4,3) Μέση διαφορά LS (95% CI) 2,7 (-9,0 έως 14,4) *Εργαστηριακή μέτρηση FPG που συλλέχθηκε στην κλινική 50 40 30 20 10 0 Επιβεβαιωμένη Επιβεβαιωμένη (ΒG 70 mg/dl ) (BG 70 mg/dl) ή σοβαρή ή σοβαρή νυκτερινή οποιαδήποτε χρονική στιγμή (24 ώρες) (00:00 έως 05:59) Συγκεντρωτικά δεδομένα από τις υπο-μελέτες EDITION 1 και 2 (πληθυσμός ασφαλείας) 36 Home PD et al. Diabetes Care. 2015 Jun 17. pii: dc150249. [Epub ahead of print]; Bergenstal RM et al. Poster presentation at EASD 2014; Abstract 949; Riddle et al. Poster presentation at ATTD 2015; Diabetes Tech Ther 2015; 17 (Suppl1): A102-103 (abstract no. 234)

Επανασχεδιασμένα χαρακτηριστικά της πένας Gla- 300 SoloSTAR Συγκεκριμένα χαρακτηριστικά της πένας SoloSTAR έχουν επανασχεδιαστεί για να βελτιώσουν την εμπειρία του χρήστη : Μεγαλύτερη χωρητικότητα της πένας Gla-300 σε σχέση με την πένα Gla-100 SoloSTAR (450 μονάδες έναντι 300 μονάδες) 1 1 click στο κουμπί επιλογέα δόσης= 1 μονάδα Gla-300 (π.χ. δεν υπάρχει ανάγκη για επανα-υπολογισμό εξαιτίας του λιγότερου ενέσιμου όγκου) 1 Ακριβή χορήγηση των μονάδων ινσουλίνης στο 1/3 του όγκου της Gla-100 SoloSTAR 2 Με την προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας Toujeo SoloStar, μπορεί να χορηγηθεί μία δόση, 1-80 μονάδων ανά ένεση, σε βήματα της 1 μονάδας 1. Pohlmeier H et al. Poster presentation at ADA 2015; Abstract 1052-P 2. Klonoff D et al. J Diabetes Sci Technol. 2015;9:936-8 37

Comparable HbA 1C reduction with Gla-300 and Gla-100 regardless of renal function EDITION 1, 2 & 3: Renal impairment, M6 Subgroups by baseline egfr (ml/min/1.73 m 2 ) N LS mean change LS mean difference (95% CI) Gla-300 vs Gla-100 Favors Gla-300 Favors Gla-100 Overall Gla-300 Gla-100 1,232 1,222 1.02 1.01 0.01 ( 0.08 to 0.06) 30 to <60 Gla-300 Gla-100 199 196 1.00 1.10 0.10 ( 0.09 to 0.28) 60 to <90 90 Gla-300 Gla-100 Gla-300 Gla-100 700 679 333 347 1.06 1.04 0.03 ( 0.12 to 0.07) 0.95 0.92 0.03 ( 0.17 to 0.11) No evidence of heterogeneity of treatment effect across subgroups: p=0.46 * HbA 1C change from baseline to Month 6 was comparable between Gla-300 and Gla-100 for the overall population and remained comparable regardless of renal function No evidence of heterogeneity of treatment effect across subgroups (p=0.46)* 1 0.5 0 0.5 1 LS mean difference (95% CI) A comparable proportion of patients achieved HbA 1c targets with Gla-300 and Gla-100 irrespective of renal function at baseline * p<0.05 corresponds to significant heterogeneity of treatment effect CI, confidence interval; egfr, estimated glomerular filtration rate; HbA 1C, glycated hemoglobin A 1C ; LS, least squares Pooled modified intention-to-treat population Adapted from Escalada J et al. Oral presentation at ADA 2016; Abstract 69-OR. Available at: http://www.abstractsonline.com/pp8/#!/4008/presentation/43877 (accessed 22 September 2016)

Comparable rate of hypoglycemia with Gla-300 and Gla-100 regardless of renal function Subgroups by baseline egfr (ml/min/1.73 m 2 ) Overall (n=2,468) 30 to <60 (n=399) Favors Gla-300 Rate of confirmed ( 70 mg/dl [ 3.9 mmol/l]) or severe hypoglycemia (events per participant-year) Nocturnal (00:00 05:59 h) Any time (24 h) Favors Gla-100 Favors Gla-300 EDITION 1, 2 & 3: Renal impairment, M6 Favors Gla-100 60 to <90 (n=1,386) 90 (n=683) 0,25 0,5 1 2 0,25 0,5 1 2 Rate ratio (95% CI) No evidence of heterogeneity of treatment effect across subgroups: p=0.73 * Rate ratio (95% CI) No evidence of heterogeneity of treatment effect across subgroups: p=0.27 * Risk of confirmed ( 70 mg/dl [ 3.9 mmol/l]) or severe hypoglycemia was significantly lower for nocturnal events and comparable or lower for anytime events for Gla-300 vs Gla-100 across subgroups Renal function did not affect the lower rate (events per participant-year) of nocturnal or anytime hypoglycemia observed with Gla-300 vs Gla-100 (no evidence of heterogeneity of treatment effect across subgroups) Severe hypoglycemia was rare and renal function did not affect the rate of severe events (no evidence of heterogeneity of treatment effect across subgroups) *No evidence of heterogeneity of treatment effect across subgroups CI, confidence interval; egfr, estimated glomerular filtration rate Pooled safety population Adapted from Escalada J et al. Oral presentation at ADA 2016; Abstract 69-OR. Available at: http://www.abstractsonline.com/pp8/#!/4008/presentation/43877 (accessed 22 September 2016)

Objective and baseline characteristics Real world: Switch to Gla-300 T2DM A retrospective, observational, pre-post cohort study analyzed patient-level data in the Predictive Health Intelligence Environment diabetes dataset to assess the clinical characteristics and outcomes of patients with T2DM who switched to Gla-300 from other basal insulin analogs in the US Demographics and baseline characteristics Patients switching to Gla-300 n=881 Mean (SD) age, years 59.6 (11.2) Male, % 53.3 Race, % Caucasian African American Asian Other Unknown 59.4 8.4 0.3 1.4 30.5 Mean HbA 1C, % 8.97 Patients with comorbidities, % Hypertension Dyslipidemia Patients with diabetes complications, % Neuropathy Nephropathy Retinopathy 86 88 35 17 11 HbA 1C, glycated hemoglobin A 1C ; SD, standard deviation; T2DM, type 2 diabetes mellitus Ye F et al. Poster presentation at ADA 2016; Abstract 943-P. Available at: https://ada.scientificposters.com/epsabstractada.cfm?id=4 (accessed 25 September 2016) 40

Mean HbA 1C (%) Switching to Gla-300 improved glycemic control Mean HbA 1C before and after initiation of Gla-300 Real world: Switch to Gla-300 T2DM 9,50 Initiation of Gla-300 9,00 8,50 n=408 8,65 n=409 8,71 n=432 n=572 8,90 8,97 n=237 8,57 n=111 8,14 8,00 7,50 7,00 Months 10-12 Months 7-9 Months 4-6 Months 0-3 Months 0-3 Months 4-6 Baseline Follow up The reduction in HbA 1C levels was seen as early as the first 3 months following Gla-300 initiation Among 267 US patients with HbA 1C measures at baseline and follow-up, the mean reduction in HbA 1c levels from baseline to follow-up (0 6 months) was 0.64% (8.97% vs 8.33%, respectively; 95% CI 0.45 to 0.84, p<0.0001) CI, confidence interval; HbA 1C, glycated hemoglobin A 1C ; T2DM, type 2 diabetes mellitus Adapted from Ye F et al. Poster presentation at ADA 2016; Abstract 943-P. Available at: https://ada.scientificposters.com/epsabstractada.cfm?id=4 (accessed 25 September 2016) 41

Proportion of patients with hypoglycemia (%) Switching to Gla-300 showed a trend towards less hypoglycemia* Proportion of patients with hypoglycemia* before and after initiation of Gla-300 Real world: Switch to Gla-300 T2DM 7 6 5 6,0 Initiation of Gla-300 5,1 4 3 2 1 0 3 months prior to switching to Gla-300 Follow up (Months 0-3) 449 patients were followed up for at least 3 months and assessed for hypoglycemia episodes; statistical analysis was not performed Switching to Gla-300 from other basal insulin analogs was associated with a 0.9% reduction in the proportion of subjects with hypoglycemia from baseline to follow-up (0 3 months) T2DM, type 2 diabetes mellitus *Hypoglycemia events were identified based on: ICD-9-CM diagnosis codes 251.0, 251.1, 251.2, and 270.3; or 250.8x with no diagnosis codes 259.8, 272.7, 681.xx, 682.xx, 686.9x, 707.1-707.9, 709.3, 730.0-730.2, or 731.8 on the same date as the visit with diagnosis code 250.8x 7 blood glucose 70 mg/dl ( 3.9 mmol/l) Adapted from Ye F et al. Poster presentation at ADA 2016; Abstract 943-P. Available at: https://ada.scientificposters.com/epsabstractada.cfm?id=4 (accessed 25 September 2016) 42

Safety and efficacy of Gla-300 compared with other basal or premixed insulin therapies in patients with T2DM A network meta-analysis (NMA) Based on Freemantle N et al. Publication-only presentation at ADA 2016; Abstract 2237-PUB T2DM, type 2 diabetes mellitus

Gla-300 vs other insulins: Network Comparable glycemic control and a lower meta-analysis risk of in T2DM hypoglycemia compared with other insulin therapies A systematic review (1980 2014) of 53 RCTs was conducted to assess the efficacy and safety of Gla-300 vs other insulin therapies in patients with T2DM with/without basal insulin exposure HbA 1C changes were comparable between treatments Comparison Documented symptomatic hypoglycemia event rate Relative risk (95% confidence interval) Severe hypoglycemia event rate Relative risk (95% credible interval) Gla-300 vs Gla-100 0.77 (0.72 to 0.81) NS Gla-300 vs insulin detemir 0.67 (0.6 to 0.73) NS Gla-300 vs NPH 0.55 (0.5 to 0.6) 0.38 (0.14 to 0.94) Gla-300 vs insulin degludec 0.49 (0.44 to 0.54) NS Gla-300 vs glargine biosimilar 0.76 (0.70 to 0.84) 0.14 (0.02 to 0.75) Gla-300 vs premixed insulin 0.51 (0.47 to 0.54) 0.21 (0.08 to 0.54) The documented symptomatic hypoglycemia event rate was significantly lower with Gla-300 vs all comparators The severe hypoglycemia event rate was significantly lower with Gla-300 vs NPH, BIO and PRE Body weight change from baseline was lower with Gla-300 vs PRE (-1.82 kg) and higher vs DET (0.79 kg) CONCLUSIONS It may be expected that in real life, Gla-300 would lead to better hypoglycemia management vs other basal insulins in patients with T2DM BIO, glargine biosimilar; DET, insulin detemir; HbA 1C, glycated hemoglobin A 1C ; NS, not significant; PRE, premixed insulin; RCT, randomized controlled trial; T2DM, type 2 diabetes mellitus Freemantle N et al. Publication-only presentation at ADA 2016; Abstract 2237-PUB. Available at: http://www.abstractsonline.com/pp8/#!/4008/presentation/41867 (accessed 25 September 2016)

Gla-300: Σύνοψη Εξακολουθεί να υπάρχει ένας συμβιβασμός μεταξύ του κινδύνου υπογλυκαιμίας και του επιθυμητού γλυκαιμικού ελέγχου, με αντίκτυπο στην τιτλοποίηση, τη συμμόρφωση των ασθενών και το γλυκαιμικό έλεγχο 1,2 Η Gla-300, σε σύγκριση με τη Gla-100, παρέχει: Ακόμα πιο παρατεταμένο ΦΚ/ΦΔ προφίλ με σταθερό έλεγχο γλυκόζης αίματος πέρα των 24 ωρών και χαμηλότερη μεταβλητότητα της γλυκόζης 3-5 Συγκρίσιμη μείωση της HbA 1C στιο ΣΔΤ2, όπως και στο ΣΔΤ1 6-10 Χαμηλότερος κίνδυνος επιβεβαιωμένης ή σοβαρής υπογλυκαιμίας κατά τη διάρκεια της νύχτας και σε οποιαδήποτε χρονική στιγμή, - Μεγαλύτερη ευελιξία κατά τον χρόνο χορήγησης-πιο εύκολη και φιλικη πενα 1. Ahrén B. Vasc Health Risk Man. 2013;9:155-163; 2 Peyrot M et al. Diabetes Med 2012;29:682 689; 3. Becker RH et al. Diabetes Care. 2015;38:637-43; 4. Becker RH et al. Diabetes Obes Metab. 2015;17:261-7 5. Bergenstal RM et al. Poster presentation at EASD 2014; Abstract 949; 6. Riddle MC et al. Diabetes Care. 2014;37:2755-62; 7. Yki-Järvinen H et al. Diabetes Care. 2014;37:3235-43 8. Bolli GB et al. Diabetes Obes Metab. 2015;17:386-94; 9. Ritzel R et al. Diabetes Obes Metab. 2015 Apr 30. doi 10.1111/dom.12485 [Epub ahead of print]; 10. Home PD et al. Diabetes Care. 2015 Jun 17. pii: dc150249. [Epub ahead of print]; 11. ΠΧΠ Gla-300. Διαθέσιμη στην ιστοσελίδα: http://www.ema.europa.eu/docs/en_gb/document_library/epar_-_product_information/human/000309/wc500047935.pdf. Accessed June 2015; 45

Ευχαριστώ πολύ για την προσοχή σας