Νεότεροι δείκτες γλυκαιμικής ρύθμισης στον Σακχαρώδη Διαβήτη

Νεότεροι δείκτες γλυκαιμικής ρύθμισης στον Σακχαρώδη Διαβήτη Ηλιάδης Φώτης Επίκουρος Καθηγητής Παθολογίας-Διαβητολογίας ΑΠΘ Α ΠΡΠ Κλινική, Νοσοκομείο ΑΧΕΠΑ, Θεσσαλονίκη

The Start of Something Good: The Discovery of HbA1c 1966: Holmquist and Schroeder identify five subtypes of hemoglobin A, including HbA1c. 1968: Rahbar recognizes that HbA1c is elevated in people with diabetes. 1975: Koenig and Cerami suggest that HbA1c is related to metabolic control. 1993: DCCT establishes HbA1c as a valuable clinical marker in people with type 1 diabetes. Samuel Rahbar, MD, PhD 1998: UKPDS establishes HbA1c as a valuable clinical marker in people with type 2 diabetes. 2010: ADA recommends using the HbA1c test to diagnose diabetes and prediabetes.

Γλυκοζυλίωση Hb Clinical Biochemistry 45 (2012) 1038 1045

The Journal of Clinical Investigation Volume 57 June 1976-1652-1659, 1976

Haemoglobin A1c: Historical overview and current concepts Diabetes research and clinical practice 99 (2013) 75 84

HPLC chromatogram of hemoglobin components. Blood. 2003;101:747-751

Υπάρχει ισχυρή συσχέτιση μεταξύ της HbA1c και της μέσης τιμής της γλυκόζης πλάσματος

Μετά από εφαρμογή θεραπείας, η μεγαλύτερη μείωση της ΗbA1c εμφανίζεται ήδη από τον πρώτο μήνα International Journal of Endocrinology Volume 2010, Article ID 481326, 6 pages

Πλεονεκτήματα HbA1c Αντικατοπτρίζει τη χρόνια υπεργλυκαιμία Δεν επηρεάζεται σε οξείες καταστάσεις Έχει πολύ μικρή ενδοατομική διακύμανση Για τη μέτρηση δεν απαιτείται νηστεία και μπορεί να γίνει οποιαδήποτε ώρα της ημέρας Πιστοποιημένη μέθοδος μέτρησης Έλεγχος γλυκαιμικής ρύθμισης Προβλέπει τον κίνδυνο μικροαγγειακών επιπλοκών του διαβήτη Διάγνωση Διαβήτη DIABETES, VOL. 62, JANUARY 2013, 41-43

Μειονεκτήματα HbA1c Επηρεάζεται από: Ηλικία και το φυλή Χρόνο επιβίωσης ερυθρών Ύπαρξη αιμοσφαιρινοπαθειών Χημική τροποποίηση της αιμοσφαιρίνης Άλλους παράγοντες όπως ΧΝΝ

Αύξηση HbA1c κατά 0,1% για κάθε δεκαετία μετά τα 30 έτη Diabetes Care 31:1991 1996, 2008

Οι αφροαμερικάνοι έχουν τιμή HbA1c κατά 0,4% υψηλότερη N Engl J Med 2010; 362:800-811

Κύριος παράγοντας που επηρεάζει την τιμή της HbA1c είναι η διάρκεια ζωής των ερυθρών Blood. 2008;112:4284-4291

Παράγοντες που καθορίζουν την τιμή της HbA1c Η HbA1c των δικτυοερυθροκυττάρων Ο ρυθμός σύνθεσης της HbA1c καθώς τα ερυθρά γερνάνε. Εξαρτάται από την συγκέντρωση της γλυκόζης στην οποία εκτίθενται τα ερυθρά αιμοσφαίρια Η μέση ηλικία των ερυθρών στην κυκλοφορία Blood. 2008;112:4284-4291

Η μέση διάρκεια ζωής των κυκλοφορούντων ερυθρών είναι πολύ μικρότερη από 120 ημέρες The mean age of circulating RBCs ranged from 39 to 56 days in diabetic subjects and 38 to 60 days in nondiabetic controls. Blood. 2008;112:4284-4291

Η μέση διάρκεια ζωής των κυκλοφορούντων ερυθρών είναι πολύ μικρότερη από 120 ημέρες Blood. 2008;112:4284-4291

Ρυθμός γλυκοζυλίωσης: Το κλάσμα της HbA1c είναι ανάλογο της ηλικίας των ερυθρών Blood. 2008;112:4284-4291

Η HbA1c είναι ανάλογη του ρυθμού γλυκοζυλίωσης HbA1c = 0.00115 ηλικία ερυθρών + 0.0309 Blood. 2008;112:4284-4291

Διαφορετική ηλικία ερυθρών αντιστοιχεί σε διαφορετική τιμή HbA1c για τον ίδιο βαθμό γλυκαιμικής ρύθμισης Για ηλικία ερυθρών 60 ημέρες HbA1c = 0.00115 ηλικία ερυθρών + 0.0309 = 9,9 % Για ηλικία ερυθρών 48 ημέρες HbA1c = 0.00115 ηλικία ερυθρών + 0.0309 = 8,6 % Για ηλικία ερυθρών 38 ημέρες HbA1c = 0.00115 ηλικία ερυθρών + 0.0309 = 7,5 % Blood. 2008;112:4284-4291

Ψευδώς αυξημένες τιμές HbA1c Μειωμένη ερυθροποίηση Σιδηροπενία, έλλειψη Β12 Αυξημένη επιβίωση ερυθρών Σπληνεκτομή Nephrol Dial Transplant (2014) 0: 1 11

Όσο σοβαρότερη η σιδηροπενία, τόσο μεγαλύτερη η HbA1c Pediatrics International (1999) 41, 357 362

Diabetes Care 31:1945 1948, 2008

Diabetes Care 31:1945 1948, 2008

Clin Biochem 2015 Sep 10. pii: S0009-9120(15)00434-8.

Στη σιδηροπενική αναιμία αυξάνει η μαλονυδιαλδεϋδη που ενισχύει τη γλυκοζυλίωση της αιμοσφαιρίνης Biomedicine & Pharmacotherapy 61 (2007) 682e685

Αναιμία χρονίας νόσου CMAJ, 2008, 4: 333-337

Μείωση γλυκοζυλιωμένης Ηb σε ρευματοειδή αρθρίτιδα Annals of the Rheumatic Diseases, 1982, 41, 604-606

Ψευδώς μειωμένες τιμές HbA1c Αυξημένη ερυθροποίηση και μειωμένη επιβίωση ερυθρών Αιμορραγία, αιμολυτική αναιμία, χορήγηση ερυθροποιητίνης, μεταγγίσεις ερυθρών, διόρθωση σιδηροπενικής αναιμίας, υπερσπληνισμός Nephrol Dial Transplant (2014) 0: 1 11

HbA1c is likely to be affected by iron deficiency and IDA with a spurious increase in HbA1c values conversely, non-ida may lead to a decreased HbA1c value. This may lead to confusion when diagnosing diabetes using HbA1c. This review clearly identifies the need for more evidence, especially in identifying the types and degrees of anaemia likely to have significant impact on the reliability of HbA1c. Diabetologia (2015) 58:1409 1421

Σχηματισμός καρβαμιλιωμένης αιμοσφαιρίνης από ουρία Am J Kidney Dis. 64(5):793-803, 2014

Καρβαμυλίωση Αιμοσφαιρίνης 50 ng/l XNN 150 ng/l Kidney International (2015) 88, 474 478

Clinical Chemistry 45, No. 3, 1999 439

Analytical performances of the D-100TM hemoglobin testing system (Bio-Rad) for HbA1c assay Clin Chem Lab Med 2015; 53(9): 1473 1479

All HbA1c methods are inappropriate for the assessment of glycemic control in patients homozygous for HbS or HbC, with HbSC disease, or with any other condition that alters erythrocyte survival. Laboratorians should be aware of the limitations of their method with respect to interference from the most prevalent Hb variants. They can also select new methods that are less likely to have interference J Diabetes Sci Technol 2009;3(3):446-451

HPLC chromatogram showing a HbE pattern hemoglobinopathy interfering with the analysis of HbA1c.

Method (listed in alphabetical order by manufacturer) Hb C trait Hb S trait Abbott Architect (Seradyn immunoassay reagents) Abbott Architect (Abbott immunoassay reagents) Arkray ADAMS A1c HA-8180V (Menarini) Yes 12 No 13,46 Yes 12 No 13,46 Axis-Shield Nycocard Axis-Shield Afinion Beckman AU System Beckman Synchron Bio-Rad D-10 (short Program) Bio-Rad D-10 (extended program) Bio-Rad in2it Bio-Rad Variant II A1c (NU) Bio-Rad Variant II Turbo (270-2415/2417) Bio-Rad Variant II Turbo 2.0 No 14 No 15 Yes 12,18, 15 No 14 Yes 17 /No 15 No 15 Yes 13,21 No 15 No 13,21 No 14 No 15 Yes 12,18, 15 No 14 No 15,17 No 15 No 13,21 No 15 No 13,21 Diazyme Direct Enzymatic HbA1c Drew Scientific DS5 Helena Glyco-Tek JEOL BM Test HbA1c on JCA-BM 6010/C Menarini HA-8160 (Diabetes Mode) Menarini HA-8160 (Thalassemia Mode) No 15,23 No 17 Yes 14,24 No 51 No 17 - No 15,23 Yes 17 No 14,24 No 51 No 17 - Ortho-Clinical Vitros Pointe Scientific Hemoglobin A1c Polymer Tech Systems A1cNow Randox Haemoglobin A1c Roche Cobas Integra Gen2 Roche Tina-quant II on Hitachi Sebia Capillarys 2 Flex Piercing Siemens Advia HbA1c (original version) Siemens Advia A1c (new version) Siemens DCA 2000/DCA Vantage No 15,29 No 15,29 Yes 17 Yes 30 No 15,31,32 No 1, 33,35 No 13 Yes 34 No 22,36 No 1, 24,33,37 /yes 38 No 17 Yes 13,21 /No 15,17 No 13,21, 22 No 1, 15, 17,33 No 15,29 No 15,29 Yes 17 Yes 30 No 15,31,32 No 1, 33,35 No 13 Yes 34 No 22,36 No 1, 24 Siemens Dimension Tosoh G7 Tosoh G8 Trinity (Primus) Boronate Affinity HPLC Hb E trait Interference (Yes/No) Hb D trait @ @ Yes 56 Yes 56 HbA1c not HbA1c not quantified 13, 46 quantified 46/ Yes 13 @ @ No 16 No 16 No 16 No 16 No 16 No 16 No 16 No 16 No 16 No 16 Yes 13,21 No 13,21 No 16 No 16 Yes 16 Yes 16 No 13,21,54 Yes No 13,21 45,53 No 16,23 No 16 @ @ No 51,54 No 51 Yes 16 Yes 16, 52 No 16 HbA1c not quantifed 16 No 16 No 16 No 16 No 16 No 16 No 16 @ @ No 16 No 16 No 1, 6,35 No 16 No 13, 54 No 13 @ @ @ @ No 1, 16,39,40 No 16 Elevated HbF $ No <9% 56 No 30% 46 Carb Hb $ $ No <10% 18 $ No <10% 20 $ No <10% 20 No <5% 20 No <25% 20 No 47 No 47 No 47 No 47 No 47 $ No <15% 57 - No 47 No 47 - $ $ $ No <10% 30 $ $ No <15% 48 $ $ No <10% 41,43 No 47 No 1, 27, 28 No 48,49, 50 No 27, 42, 47 - No 17 No 13, 15, 17,21 No 16 Yes 13,16, 21 No 16 No 13,16, 21 $ No 30% 20, 41, 43 No 47 No 13,21, 22 No 1, 15, 17,33 Yes 13,16, 21 No 1, 16, 39 No 13,16, 21 No 16 No 30% 20, 55 No <15% 20,41, 43 No 47 No 1, 27, 42,44

Φάρμακα που επηρεάζουν την τιμή της HbA1c Indian Journal of Endocrinology and Metabolism / Jul-Aug 2012 / Vol 16 Issue 4

Αξιοπιστία της μεθόδου μέτρησης της ΗbA1c What Does NGSP Stand For? When the NGSP began in 1996 it was originally called the National Glycohemoglobin Standardization Program. As the program grew and became international in scope the official name was shortened to the acronym For HbA1c standardization, a network of reference laboratories is calibrated to the DCCT Reference values Επειδή διαφορετικές μέθοδοι δίνουν διαφορετικές τιμές HbA1c, η ADA συστήνει να χρησιμοποιούνται μόνο μέθοδοι μέτρησης που είναι βαθμονομημένοι με βάση τη μέθοδο μέτρησης της HbA1c που χρησιμοποιήθηκε στην DCCT. Diabetes Care 34:e61 e99, 2011

Η Διεθνής Ομοσπονδία Κλινικής Χημείας (The International Federation of Clinical Chemistry Working Group (IFCC-WG)) ανέπτυξε 2 μεθόδους αναφοράς για τη μέτρηση της HbA1c: Τη Φασματοσκοπία μάζας και την τριχοειδική ηλεκτροφόρηση Therefore, for all products sold in Europe, manufacturers must make their products results "traceable" to the IFCC Reference Method

Τα αποτελέσματα του IFCC είναι τα πιο έγκυρα Τα αποτελέσματα του NGSP είναι τα πιο δοκιμασμένα στην κλινική πράξη. Τα αποτελέσματα του IFCC δίνουν χαμηλότερες τιμές HbA1c κατά 1,5-2% Από το 2007, ο IFCC συστήνει η IFCC HbA1c να εκφράζεται σε mmol HbA1c/mol Hb. Και η σχέση ανάμεσα στις δύο HbA1c δύναται από την εξίσωση NGSP = [0.09148 * IFCC] + 2.152).

Υπάρχει διεθνής συνφωνία η HbA1c να αναφέρεται τόσο σε NGSP (%), όσο και σε IFCC (mmol/mol) units μαζί με την eag (in either mmol/l or mg/dl).

RECOMMENDATION: LABORATORIES SHOULD USE ONLY HbA1c ASSAY METHODS THAT ARE CERTIFIED BY THE NATIONAL GLYCOHEMOGLOBIN STANDARDIZATION PROGRAM (NGSP) AS TRACEABLE TO THE DCCT REFERENCE. THE MANUFACTURERS OF HbA1c ASSAYS SHOULD ALSO SHOW TRACEABILITY TO THE IFCC REFERENCE METHOD NGSP certified and traceable to the IFCC and DCCT reference method Diabetes Care 34:e61 e99, 2011

Νεότεροι δείκτες γλυκαιμικής ρύθμισης Φρουκτοζαμίνη Γλυκοζυλιωμένη πρωτεΐνη ορού (GSP) Γλυκοζυλιωμένη αλβουμίνη (GA) 1,5 Ανυδρογλουσιτόλη Συνεχής καταγραφή γλυκόζης

Φρουκτοζαμίνη Γλυκοζυλιωμένη πρωτεΐνη ορού (GSP)

Μέτρηση GSP: με ενζυμική μέθοδο υψηλής ειδικότητας Θιόλες, ασκορβικό, NADPH Η μέθοδος με Nitroblue Tetrazolium είναι μη ειδική

Το 80% της GSP είναι γλυκοζυλιωμένη αλβουμίνη (GA)

Ο χρόνος ημίσειας ζωής της αλβουμίνης είναι περίπου 20 ημέρες. Γλυκοζυλιώνεται περίπου το 10% της αλβουμίνης ορού

Τα αποτελέσματα της θεραπείας φαίνονται ήδη από την 1η εβδομάδα

Υπάρχει συσχέτιση μεταξύ GA% και HbA1c% Biochem Biophys Acta 1830: 5509 5514, 2013.

Πλεονεκτήματα και μειονεκτήματα GA Nephrol Dial Transplant (2014) 0: 1 11

Kidney International (2008) 73, 1062 1068

Clin J Am Soc Nephrol 6: 1635 1643, 2011

Diabetes Care 36:1522 1533, 2013

Diabetes Care 36:1522 1533, 2013

Fructosamine and Glycated Albumin and the Risk of Cardiovascular Outcomes and Death. 11.104 participants with and without diabetes in the community-based Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study During two decades of follow-up Fructosamine and glycated albumin were associated with vascular outcomes and mortality and that these associations were similar to those observed for HbA1c. Circulation 2015 Jul 28;132(4):269-77

The NEFA binding capacity of albumin isolated from patients with diabetes was lower by 32% Η επώαση αιμοπεταλίων μαζί με αλβουμίνη από ορό αρρύθμιστων ασθενών με ΣΔ τύπου 2 οδηγεί σε συσσώρευση διπλάσιου αριθμού αιμοπεταλίων. Diabetes 2015;64:703 705

1,5-anhydroglucitol (1,5-AG) Φυσικός μονοσακχαρίτης, δομικά παρόμοιος με τη Dglucose Η συγκέντρωσή της εξαρτάται από την ισορροπία μεταξύ πρόσληψης και νεφρικής αποβολής, αν και υπάρχει και μικρή ενδογενής σύνθεση Medical and Biological Sciences, 2012, 26/3, 11-17

Συγκέντρωση τροφίμων σε 1,5 ανυδρογλουσιτόλη Yamanouchi T et al Am J Physiol 263: E268-E273. 1992

Διηθείται από το σπείραμα και επαναρροφάται κατά 99,9% από το εγγύς εσπειραμένο Σε υπεργλυκαιμία με γλυκόζη > 180 mg/dl, αύξηση της γλυκόζης στο πρόουρο τους εγγύς εσπειραμένου σωληναρίου, η οποία προτιμάται για επαναρρόφηση σε σχέση με την 1,5-AG. Έτσι αυξάνεται η νεφρική αποβολή της 1,5-AG με συνοδό μείωση της συγκέντρωσης της στον ορό

Η υπεργλυκαιμία που οδηγεί σε γλυκοζουρία, μειώνει τη νεφρική επαναρρόφηση και αυξάνει τη νεφρική κάθαρση της 1,5 AG Am J Physiol Endocrinol Metab 273: E821-E830, 1997

1,5-AG μπορεί να δώσει πληροφορίες για τις καθημερινές εξάρσεις υπεργλυκαιμίας τις οποίες δεν μπορεί να αποκαλύψει από μόνη της η HbA1c.

Η HbA1c δεν ξεχωρίζει τα σταθερά από τα μεταβαλλόμενα σάκχαρα όπου η υπεργλυκαιμία εναλλάσσεται με υπογλυκαιμία

Diabetes Care 29:1214 1219, 2006

Δεν επηρεάζεται από αναιμία και αιμοσφαιρινοπάθειες Μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως δείκτης βραχείας γλυκαιμικής ρύθμισης (2 εβδομάδων) και μπορεί να αποκαλύψει υπεργλυκαιμικές εξάρσεις σε ασθενείς με HbA1c 8%

Περιορισμοί 1,5 AG Όχι σε ΧΝΝ με GFR < 30 Ηπατική νόσος Κύηση Μειωμένη πρόσληψη τροφής (γαστρεκτομή, σύνδρομα δυσαπορρόφης, λήψη ακαρβόζης) Συγγενής γλυκοζουρία. Λήψη GLT2 inhibitors Λήψη στεροειδών Κινέζικα παραδοσιακά φάρμακα

Glycemic control markers Blood glucose Fructosamine 1,5AG HbA1C 10 9 8 7 6 5 4 3 Weeks before measurement 2 1 0

Σύγκριση δεικτών γλυκαιμικών ρύθμισης

Πλεονεκτήματα και μειονεκτήματα δεικτών γλυκαιμικής ρύθμισης Curr Diab Rep (2014) 14:548

Έχουν ιδιαίτερα χαρακτηριστικά Δεν υπάρχουν μελέτες έκβασης Δεν υπάρχουν σταθμισμένες μέθοδοι μέτρησης

Αμερικανίδα ποιήτρια, συγγραφέας, ηθοποιός, μουσικός και υπέρμαχος των πολιτικών δικαιωμάτων των μαύρων στις ΗΠΑ. 1928 2014