Σταθερός συνδυασμός αλογλιπτίνης και πιογλιταζόνης Γλυκαιμική ρύθμιση και καρδιαγγειακό όφελος με ένα αντιδιαβητικό δισκίο

Σταθερός συνδυασμός αλογλιπτίνης και πιογλιταζόνης Γλυκαιμική ρύθμιση και καρδιαγγειακό όφελος με ένα αντιδιαβητικό δισκίο Ζήσης Ν. Κοντονίνας MD, Ph.D Ειδικός Παθολόγος-Διδάκτωρ Ιατρικής Α.Π.Θ. Επιστημονικός συνεργάτης Διαβητολογικού κέντρου Α ΠΡΠ κλινικής Α.Π.Θ., ΑΧΕΠΑ ΔΕΒΕ, 30ₒ Επετειακό Πανελλήνιο Ετήσιο Συνέδριο, Θεσσαλονίκη 18 Νοεμβρίου 2016

Σύγκρουση συμφερόντων H παρουσίαση στοχεύει σε εκπαιδευτικό σκοπό και μόνο και δεν αντικαθιστά την ανεξάρτητη επιστημονική κρίση Οι τοποθετήσεις, ως προς τα δεδομένα και οι απόψεις που εκφράζονται, προέρχονται αποκλειστικά από τον ομιλητή Την τελευταία 5ετία έχω λάβει αμοιβή για ομιλίες, συμμετοχή σε ερευνητικά πρωτόκολλα και παροχή συμβουλευτικών υπηρεσιών από τις φαρμακευτικές εταιρείες Elpen, Merck Sharp&Dohme, Servier

Παθοφυσιολογία ΣΔ 2 Παγκρεατική Δυσλειτουργία Αντίσταση στην Ινσουλίνη Έκκριση Ινσουλίνης Παραγωγή Γλυκόζης Φαινόμενο Ινκρετινών Hyperglycemia Λιπόλυση Επαναρρόφηση Γλυκόζης T2DM=type 2 diabetes mellitus Images adapted from Servier Medical Art. Adapted from: DeFronzo RA. Diabetes. 2009;58:773-795. ΣΔ 2 Πρόσληψη Γλυκόζης

Ανοσοαπάντηση ινσουλίνης, mu/l Ανοσοπανάντηση ινσουλίνης, mu/l Φαινόμενο ινκρετινών σε μη διαβητικούς έναντι ασθενών με ΣΔ 2 80 Ομάδα ελέγχου (n=8) 0.6 80 Ασθενείς με ΣΔ 2 (n=14) 0.6 0.5 0.5 60 40 20 Φαινόμενο ινκρετινών 0.4 0.3 0.2 0.1 nmol/l 60 40 20 z Μείωση Φαινομένου Ινκρετινών σε ΣΔ 2 0.4 0.3 0.2 0.1 nmol/l 0 0 60 120 180 Χρόνος, λεπτά Oral glucose Χορήγηση γλυκόζης per os σε υγιείς προκαλεί πολύ μεγαλύτερη έκκριση ινσουλίνης συγκριτικά με IV χορήγηση Η αυξημένη έκκριση ινσουλίνης μετά από του στόματος έναντι ενδοφλέβιας χορήγησης γλυκόζης αποτελεί το «φαινόμενο ινκρετινών» IR=immunoreactivity; IV=intravenous; T2DM=type 2 diabetes mellitus Adapted from: Nauck M, et al. Diabetologia 1986;29:46-52. 0 0 IV glucose 0 60 120 180 Χρόνος, λεπτά 0

Νησιδιοκύτταρα στόχοι ινκρετινών ΔΙΑΒΗΤΟΛΟΓΙΚΟ ΚΕΝΤΡΟ α-κύτταρο β-κύτταρο Πρόσληψη τροφής ινκρετίνη Απάντηση ινκρετίνης νησιδιοκύτταρα Το 70% περίπου της μεταγευματικής έκκρισης ινσουλίνης οφείλεται στο φαινόμενο Ινκρετίνης Combettes MMJ. GLP-1 and type 2 diabetes:physiology and new clinical advances. Current Opinion in Pharmacology 2006;6:598-605 Angelos Pappas

DPP-4 inhibitors: mechanism of action Food intake Stomach DPP-4 inhibitor DPP-4 β-cells Pancreas Increases and prolongs GLP- 1 and GIP effect on β-cells: Insulin release Net effect: Blood glucose GI tract Incretins α-cells Increases and prolongs GLP-1 effect on α-cells: Glucagon secretion Intestine DPP-4 = Dipeptidyl peptidase-4; GIP = Glucose-dependent insulinotropic polypeptide; GLP-1 = Glucagon-like peptide-1 1. Kulasa K, Edelman S, et al. Core Evidence 2010;5:23 37

Thiazolidinediones Μηχανισμός Δράσης 1 Προφίλ ασφαλείας 1 Σημείωση 2 Παραδείγματα 1 Ευαισθησία στην ινσουλίνη μέσω της ενεργοποίησης του πυρηνικού μεταγραφικού παράγοντα PPARγ Αύξηση ΣΒ, οίδημα, καρδιακή ανεπάρκεια Αντένδειξη σε καρδιακή ανεπάρκεια NYHA Class III/IV pioglitazone, rosiglitazone NYHA=New York Heart Association; PPAR=peroxisome proliferator-activated receptor 1. Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012;35:1364-1379. 2. Guthrie RM. Postgrad Med. 2012;124:82-89.

Antihyperglycemic therapy in type 2 diabetes: general recommendations (17). American Diabetes Association Dia Care 2016;39:S52-S59 2016 by American Diabetes Association

Σκεπτικό για τη Συνδυαστική Θεραπεία Πιογλιταζόνη + Αλογλιπτίνη Αλογλιπτίνη 1 Φαινομένου ινκρετινών Έκκρισης ινσουλίνης Έκκρισης γλυκαγόνης Πιογλιταζόνη 2 Πρόσληψη γλυκόζης από τον μυϊκό ιστό Ηπατικής παραγωγής γλυκόζης Λιπόλυση και ελεύθερα λιπαρά οξέα πλάσματος Η Συνδυαστική θεραπεία αντιμετωπίζει πολλαπλά παθοφυσιολογικά προβλήματα που βοηθούν τους κλινικούς να πετύχουν και να διατηρήσουν τους γλυκαιμικούς στόχους 1 Ευθυγραμμίζεται με τις κατευθυντήριες οδηγίες που συνιστούν έγκαιρη έναρξη συνδυαστικών θεραπειών με συμπληρωματικούς MOAs 3,4 Η γλυκαιμική αποτελεσματικότητα είναι αθροιστική σε διπλές θεραπείες 5 Ο συνδυασμός δεν σχετίζεται με αυξημένη υπογλυκαιμία 1 MOA=mechanism of action 1. Triplitt C, et al. Vasc Health Risk Manag. 2010.6:671-690. 2. Defronzo RA. Diabetes. 2009;58:773-7795. 3. Garber AJ, et al. Endocr Pract. 2013;19:537-557. 4. Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012;35:1364-1379. 5. Pratley RE. et al. Curr Med Res Opin. 2009:25:2361-2371. Δόση άπαξ ημερησίως 1

Ο συνδυασμός Πιογλιταζόνης + Αλογλιπτίνης αντιμετωπίζει Πολλούς Παθολογικούς Μηχανισμούς του ΣΔ 2 Παγκρεατική Δυσλειτουργία ALO PIO Αντίσταση στην Ινσουλίνη Έκκριση Ινσουλίνης ALO PIO Παραγωγή Γλυκόζης PIO Φαινόμενο Ινκρετινών ALO Υπεργλυκαιμία Λιπόλυση PIO Έκκριση Γλυκαγόνης ALO ΣΔ 2 Επαναρρόφηση Γλυκόζης PIO ALO=αλογλιπτίνη; PIO=πιογλιταζόνη; T2DM=type 2 diabetes mellitus Images adapted from Servier Medical Art. Adapted from: 1. DeFronzo RA. Diabetes. 2009;58:773-795. 2. Triplitt C, et al. Vasc Health Risk Manag. 2010;6:671-690.

ΔΙΑΒΗΤΟΛΟΓΙΚΟ ΚΕΝΤΡΟ Η Απειλητική Οκτάδα ( Ominous Octet ) και η υπεργλυκαιμία στο ΣΔτ2 1. Adapted from DeFronzo RA. Diabetes. 2009;58:775 795 Angelos Pappas

1. Vipidia (alogliptin) SPC. Available at: www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/002182/human_med_001696.jsp&mid=wc0b01ac058001d124 [Accessed January 2014]; 2. Adapted from DeFronzo RA. Am J Med. 2010; 123(3 suppl):s38 s48 Συμπληρωματικές δράσεις αλογλιπτίνης και πιογλιταζόνης στο διαβήτη τύπου 2 Έκκριση ινσουλίνης Παραγωγή γλυκόζης Έκκριση γλυκαγόνης Πρόσληψη γλυκόζης Ινκρετινική δράση Δυσλειτουργία νευροδιαβιβαστών Επαναρρόφηση γλυκόζης Λιπόλυση

Αλογλιπτίνη:Ο νέος αναστολέας του DPP-4 ενζύμου Θεωρήσεις στο σχεδιασμό της αλογλιπτίνης Χρησιμοποιήθηκε μια συλλογή από μεθόδους για να χαρτογραφηθεί με ακρίβεια η τρισδιάστατη δομή του ενζύμου DPP-4 Η αλογλιπτίνη σχεδιάστηκε έτσι ώστε να ταιριάζει επακριβώς στην ενεργό θέση της DPP-4 Χαρακτηριστικά αλογλιπτίνης Αποτελεσματική στην in vivo αναστολή DPP-4 Εκλεκτικότητα έναντι στενά σχετιζομένων πρωτεασών σερίνης DPP-8 και DPP-9 Μεγάλος χρόνος ημίσειας ζωής Καμία αλληλεπίδραση με κυτόχρωμα P450 Ευνοϊκό προφίλ ασφάλειας

Τετραπλή δέσμευση της Αλογλιπτίνης στο DPP-4 Η Αλογλιπτίνη σχεδιάστηκε για να μεγιστοποιήσει τη δέσμευση με το DPP-4 DPP-4 Υποδοχέας Tyr631 S1 Pocket Arg125 Τετραπλή Δέσμευση π-stacking Hydrophobic interaction Hydrogen bond Salt bridge Tyr 574 GLU205 GLU206 Αλογλιπτίνη Arg=arginine; DPP=dipeptidyl peptidase; GLU=glutamic acid; Tyr=tyrosine Adapted from: Feng J. J Med Clin. 2007;50:2297-2300.

Η αλογλιπτίνη επέδειξε μεγαλύτερη εκλεκτικότητα για τη DPP-4 σε σχέση με άλλους αναστολείς DPP-4 (in-vitro) Αλογλιπτίνη Σιταγλιπτίνη Βιλνταγλιπτίνη Σαξαγλιπτίνη Λιναγλιπτίνη Εκλεκτικότητα για DPP4 vs DPP8 ή DPP9 >14,000 >2,600 <100 <100 >10,000 *έναντι DPP-8 και DPP-9 Η εκλεκτικότητα μετρήθηκε ως IC50: nm ± SEM DPP=dipeptidyl peptidase; IC50=half maximal inhibitory concentration; SEM=standard error of the mean; nm=nano-molar 1. Capuano A, et al. Drug Des Devel Ther. 2013;7:989 1001.

Με την αλογλιπτίνη επιτυγχάνεται και διατηρείται 80% της αναστολής της DPP-4 για 24 ώρες, υποστηρίζοντας χορήγηση άπαξ ημερησίως Αναστολή DPP-4 στο πλάσμα (%) Μέση αναστολή DPP-4 στις 24 ώρες μετά τη χορήγηση (Ημέρα 14) 1 100 80 Εικονικό φάρμακο Αλογλιπτίνη 25mg 60 40 20 0-20 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 Χρόνος (h) Αναστολή DPP-4 παρατηρήθηκε έως και 168 ώρες μετά τη χορήγηση την ημέρα 14 1 1. Figure adapted from Covington P, et al. Clin Ther. 2008;30:499 512

Δεν έχουν αναφερθεί φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις με την αλογλιπτίνη σε κλινικές δοκιμές ΔΙΑΒΗΤΟΛΟΓΙΚΟ ΚΕΝΤΡΟ Η αλογλιπτίνη δεν αύξησε σημαντικά τη συστηματική έκθεση στα παρακάτω φάρμακα 1,2 Μετφορμίνη Σιμετιδίνη (R-) και (S-) βαρφαρίνη Καφεΐνη Δεξτρομεθορφάνη Ατορβαστατίνη Αιθινυλοιστραδιόλη Νορεθινδρόνη Δεν υπάρχουν κλινικώς σημαντικές αλλαγές στη φαρμακοκινητική της αλογλιπτίνης όταν η αλογλιπτίνη χορηγείται ταυτόχρονα με τα παρακάτω φάρμακα 1,2 Μετφορμίνη Σιμετιδίνη Γεμφιβροζίλη Κετοκοναζόλη Ατορβαστατίνη Κυκλοσπορίνη Πιογλιταζόνη Μιδαζολάμη Πιογλιταζόνη Διγοξίνη Γλυβουρίδη Διγοξίνη Φλουκοναζόλη Τολβουταμίδη Φεξοφεναδίνη Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης της αλογλιπτίνης με βάση τα αποτελέσματα φαρμακοκινητικών μελετών Angelos Pappas 1. Christopher R et al. Exp Rev Clin Pharmacol. 2009;2:589 600; 2. Vipidia (alogliptin) SPC. Available from: www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/002182/human_med_001696.jsp&mid=wc0b01ac058001d124 [Accessed January 2014];

Περιγραφή Ενδείξεις Δοσολογία Αλογλιπτίνη/Πιογλιταζόνη FDC: Οδηγίες Συνταγογράφησης (US και EU) US 1 EU 2 ALO: Εκλεκτικός αναστολέας του DPP-4 PIO: Μέλος της οικογένειας θειαζολιδινεδιονών Σαν προσθήκη στη δίαιτα και την άσκηση για τη βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου σε ενήλικες με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 όταν η θεραπεία με ALO και PIO είναι κατάλληλη ALO/PIO FDC να λαμβάνεται QD με ή χωρίς λήψη τροφής Συνιστώμενη δόση έναρξης ALO/PIO FDC Ασθενείς με μη ικανοποιητική ρύθμιση με δίαιτα και άσκηση: 25 mg/15 mg ή 25 mg/30 mg Ασθενείς με μη ικανοποιητική ρύθμιση υπό MET: 25 mg/15 mg or 25 mg/30 mg Ασθενείς υπό ALO που χρήζουν πρόσθετου γλυκαιμικού ελέγχου: 25 mg/15 mg ή 25 mg/30 mg Ασθενείς υπό που χρήζουν πρόσθετου γλυκαιμικού ελέγχου: 25 mg/15 mg, 25 mg/30 mg, ή 25 mg/45 mg Ασθενείς που αλλάζουν από ALO συγχορηγούμενη με PIO: στη δοσολογία της ALO και PIO βάση της τρέχουσας θεραπείας Ασθενείς με CHF (NYHA Class I or II): 25 mg/15 mg Μεγίστη δόση ALO/PIO FDC 25 mg/45 mg ALO: DPP-4 αναστολέας PIO: Μέλος της οικογένειας θειαζολιδινεδιονών Σαν θεραπεία δεύτερης ή τρίτης γραμμής σε ενηλίκους με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 Σαν προσθήκη στη δίαιτα και την άσκηση για τη βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου σε ενήλικες με μη ικανοποιητική ρύθμιση μόνο με PIO, στους οποίους η MET δεν είναι κατάλληλη λόγω αντενδείξεων ή δυσανεξίας Σε συνδυασμό με MET προσθήκη στη δίαιτα και την άσκηση για τη βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου σε με μη ικανοποιητική ρύθμιση υπό MTD με MET και PIO ALO/PIO FDC να λαμβάνονται QD με ή χωρίς λήψη τροφής Συνιστώμενη δόση έναρξης ALO/PIO FDC Ασθενείς με δυσανεξία στη MET ή στους οποίους η MET δεν ενδείκνυται, ή με μη ικανοποιητική ρύθμιση υπό PIO : 25 mg/30 mg ή 25 mg/45 mg QD, αναλόγως της τρέχουσας δόσης PIO Ασθενείς με μη ικανοποιητική ρύθμιση υπό διπλή αγωγή με PIO και MTD της MET: 25 mg/30 mg ή 25 mg/45 mg QD, αναλόγως της τρέχουσας δόσης PIO. Η δόση της MET πρέπει να διατηρείται και να χορηγείται ταυτοχρόνως Ασθενείς που αλλάζουν από ξεχωριστά χάπια ALO και PIO: Συνέχιση τρέχουσας δόσης ALO και PIO Μεγίστη δόση ALO/PIO FDC 25 mg/45 mg QD ALO=αλογλιπτίνη; CHF=congestive heart failure; DPP=dipeptidyl peptidase; EU=European Union; FDC=fixed-dose combination; NYHA=New York Heart Association; MET=metformin; MTD=maximum tolerated dose; PIO=πιογλιταζόνη; QD=once daily; US=United States 1. incresync (αλογλιπτίνη and πιογλιταζόνη) prescribing information, Takeda Pharmaceuticals America, Inc. 2013. 2. Incresync (αλογλιπτίνη and metformin HCl). Summary of Product Characteristics. Takeda Pharma A/S. http://www.ema.europa.eu/docs/en_gb/document_library/epar_- _ Product_Information/human/002178/WC500152197.pdf. Accessed April 1, 2014.

HbA1c reduction from baseline (%) (LOCF, PPS) HbA1c reduction from baseline (%) 1. Del Prato S et al. Poster presented at the 74th Scientific Session of the ADA 2013. Poster 1061-P; 2. Del Prato S et al. Poster presented at the 74th Scientific Session of the ADA 2013. Poster 66-LB ENDURE study Η Αλογλιπτίνη προκάλεσε μεγαλύτερες και σταθερές μειώσεις στην HbA1c έναντι θεραπείας με μια SU Εβδομάδα 52 Εβδομάδα 104 (ενδιάμεση ανάλυση (n=1.089) 2 n=1.588) 1 Μεταβολή στην εβδομάδα 104: Μέση (± SE) Διαφορά ALO 12,5mg -0,68% (0,037)* -0,09 ALO 25mg -0,72% (0,037) -0,13 GLIP -0,59% (0,039) -- * * * *Μη κατωτερότητα προς MET + γλιπιζίδη #Ανωτερότητα προς MET + γλιπιζίδη (P=0,019) *Non-inferior to MET + Glipizide

Ρυθμός έγχυσης γλυκόζης, μmol/kg/min (SD) Αποτελέσματα στην Ευαισθησία στην Ινσουλίνη Αποτελέσματα της Μετφορμίνης και Πιογλιταζόνης Πολυκεντρική, διπλή τυφλή μελέτη στην Ιταλία που τυχαιοποίησε μη ικανοποιητικά ρυθμισμένους ασθενείς με ΣΔ 2 που δεν λάμβαναν αγωγή σε διαφορετικά αντιδιαβητικά σκευάσματα για 15 μήνες Ευγλυκαιμική- Υπερινσουλιναιμική Clamp 10 8 6 4 2 * 6,87 * * 7,43 5,71 5,83 5,73 8,76 0 Baseline 15 μήνες Baseline 15 μήνες Baseline 15 μήνες MET PIO MET + PIO 3,000 mg/day 45 mg/day 2,550 + 45 mg/day n 67 60 69 60 69 60 Μέσο BMI, kg/m 2 27.2 26.7 27.5 28.1* 27.4 26.9 Μέση HbA 1c, % 9.1 7.9* 9.2 8.2* 9.3 7.2* Statistically significant (P<0.05) *vs baseline; vs metformin; vs πιογλιταζόνη BMI=body mass index; HbA 1c =glycosylated hemoglobin; MET=metformin; PIO=πιογλιταζόνη; SD=standard deviation; T2DM=type 2 diabetes mellitus Derosa G, et al. Metabolism. 2009;28:1059-1066.

LS Μέση Μεταβολή από την Αρχική, % Hanefeld Observational Study (Προσθήκη σε MET): Γλιβενκλαμίδη vs Πιογλιταζόνη Μεταβολή HbA 1c τον 42 ο Μήνα n BL Μέση HbA 1c, % 0 MET + GLBN 250 8.6 MET + PIO 250 8.5-0,5-0.6* -1-1.0* *Statistically significant (P<0.05) vs baseline BL=baseline; GLBN=glibenclamide; HbA 1c =glycosylated hemoglobin; LS=least squares; MET=metformin; PIO=πιογλιταζόνη Hanefeld -1,5M, et al. Curr Med Res Opin. 2006;22:1211-1215.

Αλογλιπτίνη/Πιογλιταζόνη FDC: Στρατηγική Κλινικής Ανάπτυξης Μελέτη Σύγκριση Διάρκεια N 002 1 PIO vs ALO vs ALO+PIO 26 εβδομάδες 655 001 2 (add-on to MET): placebo vs PIO vs ALO vs ALO+PIO 26 εβδομάδες 1,554 004 3 (add-on to MET+PIO): ALO vs increased PIO 52 εβδομάδες 803 009 4 (add-on to PIO): placebo vs ALO 26 εβδομάδες 493 Σύνολο 3,505 301 5 Placebo vs ALO vs ALO+PIO 16 εβδομάδες 71 Σύνολο 3,576 ALO=αλογλιπτίνη; FDC=fixed-dose combination; MET=metformin; PIO=πιογλιταζόνη 1. Rosenstock J, et al. Diabetes Care. 2010;33:2406-2408. 2. DeFronzo RA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97:1615-1622. 3. Bosi E, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13:1088-1096. 4. Pratley RE, et al. Curr Med Res Opin. 2009;25:2361-2371. 5. Eliasson B, et al. Diabetologia. 2012;55:915-925.

Σκεπτικό για τη Συνδυαστική Θεραπεία Πιογλιταζόνη + Αλογλιπτίνη Αλογλιπτίνη 1 Φαινομένου ινκρετινών Έκκρισης ινσουλίνης Έκκρισης γλυκαγόνης Πιογλιταζόνη 2 Πρόσληψη γλυκόζης από τον μυϊκό ιστό Ηπατικής παραγωγής γλυκόζης Λιπόλυση και ελεύθερα λιπαρά οξέα πλάσματος Η Συνδυαστική θεραπεία αντιμετωπίζει πολλαπλά παθοφυσιολογικά προβλήματα που βοηθούν τους κλινικούς να πετύχουν και να διατηρήσουν τους γλυκαιμικούς στόχους 1 Ευθυγραμμίζεται με τις κατευθυντήριες οδηγίες που συνιστούν έγκαιρη έναρξη συνδυαστικών θεραπειών με συμπληρωματικούς MOAs 3,4 Η γλυκαιμική αποτελεσματικότητα είναι αθροιστική σε διπλές θεραπείες 5 Ο συνδυασμός δεν σχετίζεται με αυξημένη υπογλυκαιμία 1 Δόση άπαξ ημερησίως 1 MOA=mechanism of action 1. Triplitt C, et al. Vasc Health Risk Manag. 2010.6:671-690. 2. Defronzo RA. Diabetes. 2009;58:773-7795. 3. Garber AJ, et al. Endocr Pract. 2013;19:537-557. 4. Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012;35:1364-1379. 5. Pratley RE. et al. Curr Med Res Opin. 2009:25:2361-2371.

Σημαντικά μεγαλύτερη μείωση στην HbA1c και καλύτερος γλυκαιμικός έλεγχος με ALO/PIO έν. μονοθεραπείας με αλογλιπτίνη ή πιογλιταζόνη Patients achieving clinical response (%) 26 εβδομάδων, διπλά-τυφλή, παράλληλης ομάδας μελέτη σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 μη ικανοποιητικά ελεγχόμενο με διατροφή και άσκηση, οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν σε μονοθεραπεία με αλογλιπτίνη, μονοθεραπεία με πιογλιταζόνη ή θεραπεία συνδυασμού με αλογλιπτίνη + πιογλιταζόνη (χορηγούμενες σε ξεχωριστά δισκία)(n=655) Μεταβολή στην HbA1c την εβδομάδα 26 ALO 25mg (n=164) PIO 30mg (n=163) ALO/PIO 12.5mg/30mg (n=163) ALO/PIO 25 mg/30mg (n=164) 80 70 60 50 Ασθενείς που πέτυχαν κλινική ανταπόκριση HbA1c 7% 53% * 63%* 40 30 20 24% 34% * P 0.05 vs ALO 25mg or PIO 30mg Μέση αρχική τιμή HbA1c: 8.8% 8.8% 8.8% ALO=alogliptin; PIO=pioglitazone 1. Rosenstock J et al. Diabetes Care. 2010;33:2406 2408-1.6* 10 0 Μέση αρχική τιμή HbA1c: ALO 25mg (n=164) PIO 30mg (n=163) ALO/PIO 12.5mg/30mg (n=163) 8.8% 8.8% 8.8% ALO/PIO 25mg/30mg (n=164)

LS Μέση μεταβολή από την αρχική, mg/dl (SE) ALO Study 002 PIO vs ALO vs ALO+PIO Μεταβολή FPG μετά από 26 εβδομάδες ALO 25 mg PIO 30 mg ALO 12.5 mg+ PIO 30 mg ALO 25 mg+ PIO 30 mg BL Mean FPG, mg/dl 0 189 189 198 184-10 -20-25,8-30 -37,3-40 -50-48.5* -50.3* -60 *Statistically significant (P<0.05) vs PIO 30 mg monotherapy arm Statistically significant (P<0.05) vs ALO 25 mg monotherapy arm ALO=αλογλιπτίνη; BL=baseline; FPG=fasting plasma glucose; LS=least squares; PIO=πιογλιταζόνη; SE=standard error Rosenstock J, et al. Diabetes Care. 2010;33:2406-2408.

LS Μέση μεταβολή από την αρχική, Factorial (Προσθήκη σε MET): Placebo vs PIO vs ALO vs ALO+PIO Μεταβολή HbA 1c μετά από 26 Εβδομάδες MET + PIO Pooled Group MET + ALO 12.5 mg+pio 30mg Pooled Group MET + ALO 25 mg+pio 30mg Pooled Group 0-0,5 % (SE) -0.9% -1-1.4%* -1.4%* -1,5 *Statistically significant (P<0.05) vs MET + PIO pooled group ALO=αλογλιπτίνη; HbA 1c =glycosylated hemoglobin; LS=least squares; MET=metformin; PIO=πιογλιταζόνη; SE=standard error DeFronzo RA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97:1615-1622.

LS Μέση μεταβολή από την Factorial (Προσθήκη σε MET): Placebo vs PIO vs ALO vs ALO+PIO Μεταβολή FPG μετά από 26 Εβδομάδες MET + PIO Pooled Group MET + ALO 25 mg+pio 30mg Pooled Group MET + ALO 25 mg+pio 30mg Pooled Group 0 αρχική, mg/dl (SE) -10-20 -30-28,8-40 -45.0* -45.0* -50 *Statistically significant (P<0.05) vs MET + PIO pooled group ALO=αλογλιπτίνη; FPG=fasting plasma glucose; LS=least squares; MET=metformin; PIO=πιογλιταζόνη; SE=standard error DeFronzo RA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97:1615-1622.

LS Μέση μεταβολή από την αρχική, % ALO Study 004 (Προσθήκη σε MET+PIO): ALO vs Αύξησης PIO Μεταβολή HbA 1c μετά από 26 και 52 εβδομάδες MET+PIO 30 mg + ALO 25 mg MET + PIO 45 mg MET+PIO 30 mg + ALO 25 mg MET + PIO 45 mg BL Mean HbA 1c, % 8.3 8.1 8.3 8.1 0-0,3-0.42% -0.29% -0,6-0.70%* -0,9-0.89%* -1,2 Week 26 Week 52 *Statistically significant (P<0.05) vs MET + PIO 45 mg ALO=αλογλιπτίνη; BL=baseline; HbA 1c =glycosylated hemoglobin; LS=least squares; MET=metformin; PIO=πιογλιταζόνη Bosi E, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13:1088-1096.

LS Μέση μεταβολή από την αρχική, mg/dl ALO Study 004 (Προσθήκη σε MET+PIO): ALO vs Αύξησης PIO Μεταβολή FPG μετά από 26 και 52 εβδομάδες MET+PIO 30 mg + ALO 25 mg MET + PIO 45 mg MET+PIO 30 mg + ALO 25 mg MET + PIO 45 mg BL Mean FPG, mg/dl 162 162 162 162 0-3,6-5 -5,4-10 -15-16.2* -14.4* -20 Week 26 Week 52 *Statistically significant (P<0.05) vs MET + PIO 45 mg ALO=αλογλιπτίνη; BL=baseline; FPG=fasting plasma glucose; LS=least squares; MET=metformin; PIO=πιογλιταζόνη Bosi E, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13:1088-1096.

Μέση μεταβολή στην HbA1c από την έναρξη στην εβδομάδα 26 (%) Σημαντικές μειώσεις στην HbA1c έν. του εικονικού φαρμάκου παρατηρήθηκαν με τη θεραπεία προσθήκης σε πιογλιταζόνη, γλυβουρίδη ή ινσουλίνη ΔΙΑΒΗΤΟΛΟΓΙΚΟ ΚΕΝΤΡΟ Προσθήκη σε πιογλιταζόνη 1 Προσθήκη σε γλυβουρίδη 2 Προσθήκη σε ινσουλίνη 3 Placebo + PIO ± MET ± SU ALO 12.5mg + PIO ± MET ± SU ALO 25mg + PIO ± MET ± SU Placebo + glyburide ALO 12.5mg + glyburide ALO 25mg + glyburide Placebo + INS ± MET ALO 12.5mg + INS ± MET ALO 25mg + INS ± MET N=97 N=197 N=199 N=99 N=203 N=198 N=130 N=131 N=129-0.5 * Μέση αρχική HbA1c: 8.0% 8.1% 8.0% 8.2% 8.0% 8.1% 9.3% 9.3% 9.3% * P<0,001 έν. εικονικού φαρμάκου ALO=alogliptin; INS=insulin; MET=metformin; PIO=pioglitazone; SU=sulphonylurea Angelos Pappas 1. Pratley RE et al. Curr Med Res Opin. 2009;25:2361 2371; 2. Pratley RE et al. Diabetes Obes Metab. 2009;11:167 176; 3. Rosenstock J et al. Diabetes Obes Metab. 2009;11:1145 1152

Mέση FPG (mmol/l) Η Αλογλιπτίνη/Πιογλιταζόνη παρέχει ταχεία και συνεχή βελτίωση στην FPG Μελέτη προσθήκης ALO σε MET 1 N=527 Control ALO 12.5mg Μελέτη προσθήκης ALO σε PIO 2 ALO 25mg N=493 10.5 10.0 10.0 9.5 9.5 9.0 8.5 8.0 * * * * * * * * * * * * * * * * 9.0 8.5 8.0 * * * * * * * * * * 7.5 0 4 8 12 16 20 26 Χρόνος (εβδομάδες) 7.5 0 4 8 12 16 20 24 26 Χρόνος (εβδομάδες) *P<0,001 έν. εικονικού φαρμάκου, P<0,01 έν. εικονικού φαρμάκου, P<0,05 έν. εικονικού φαρμάκου Η αγωγή ελέγχου ήταν εικονικό φάρμακο + MET στη μελέτη προσθήκης ALO σε MET και εικονικό φάρμακο + PIO στη μελέτη προσθήκης ALO σε PIO 1. Adapted from Nauck MA et al. Int J Clin Pract. 2009;63:46 55; 2. Adapted from Pratley RE et al. Curr Med Res Opin. 2009;25:2361 2371

GLP-1 (pmol/l) Γλυκαγόνη ng/l Φαρμακοδυναμική αλογλιπτίνης/πιογλιταζόνης: Η ALO ή ALO/PIO(25/30mg) αυξάνει τα επίπεδα ενεργού GLP-1και μειώνει αυτά της γλυκαγόνης σε ασθενείς με Σ.Δ.2 14 *** *** *** 25 12 10 *** 20 8 6 4 ** ** *** 15 10 *** *** *** * ** ** *** 2 5 0-1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Χρόνος (ώρες) *p<0,05 **p<0,01 ***p<0,001 σε σύγκριση με PCO 0-1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Χρόνος (ώρες) Στατιστικά σημαντικές διαφορές στα μεταγευματικά επίπεδα ενεργού GLP-1 (αυξημένο) και γλυκαγόνης (μειωμένη) έν.εικονικού έπειτα από 16 εβδ. θεραπείας σε ασθενείς με ΣΔ2 Η αλογλιπτίνη/πιογλιταζόνη αυξάνει τα επίπεδα νήστεως GLP-1 και μειώνει αυτά της γλυκαγόνης νήστεως. Eliasson B et al Diabetalogia 2012; 55(4);915-925

Μέση Μεταβολή, % (SE) Μέση Μεταβολή, pmol/min/m 2 (SE) Γλυκόζη Ορού, mmol/l Μέση Μεταβολή, pmol/min/m 2 /mmol (SE) Αποτέλεσμα της Αλογλιπτίνης και Πιογλιταζόνης στη Λειτουργία του β-κυττάρου σε Πρόσφατης Έναρξης Διαβήτη τύπου 2 Τυχαιοποιημένη, διπλή τυφλή, placebo-controlled, διάρκειας 16 εβδομάδων, Φάσης 3b παρεμβατική μελέτη στη Σουηδία και την Ολλανδία που περιλάμβανε 71 ενηλίκους με ικανοποιητικά ρυθμισμένο διαβήτη τύπου 2 με σκοπό να εκτιμήσει το αποτέλεσμα της αλογλιπτίνης 25 mg έναντι του συνδυασμού με πιογλιταζόνη 30 mg στη λειτουργία του β-κυττάρου 13 12 11 10 9 8 7 6 5 15 10 5 Γλυκόζη Ορού (Εβδομάδα 16) Placebo ALO ALO + PIO 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Time, hours Ευαισθησία στην Ινσουλίνη (νηστείας) (HOMA-S) 10%* 0 25 36-3% 0-5 0-7 -10-25 Placebo ALO ALO + PIO *Statistically significant (P<0.05) vs placebo; Statistically significant (P<0.05) vs ALO ALO=αλογλιπτίνη; HOMA-S=homeostatic model assessment-insulin sensitivity; ISR=insulin secretion rate; PIO=πιογλιταζόνη; SE=standard error Adapted from: Van Raalte DH, et al. Eur J Endocrinol. 2014;170:565-574. 30 10-10 100 75 50 Λειτουργία β-κυττάρου (Ευαισθησία στη Γλυκόζη) -6 4 23* Λειτουργία β-κυττάρου (Ρυθμός Έκκρισης Ινσουλίνης στη Νηστεία) 78*

Enhancing Pancreatic Beta-Cell Regeneration In Vivo with Pioglitazone and Alogliptin

Τα δεδομένα κλινικών δοκιμών για το συνδυασμό ALO+PIO έδειξαν χαμηλή επίπτωση υπογλυκαιμίας, συμπεριλαμβανομένων των ηλικιωμένων Ασθενείς με υπογλυκαιμικά συμβάντα (%) 1. Pratley RE et al. Diabetes Obes Metab. 2009;11:167 176; 2. Nauck MA et al. Int J Clin Pract. 2009;63:46 55; 3. Pratley RE et al. Curr Med Res Opin. 2009;25:2361 2371; 4. Rosenstock J et al. Diabetes Obes Metab. 2009;11:1145 1152; 5. DeFronzo RA et al. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97:1615 1622; 6. Bosi E et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13:1088 1096; 7. Rosenstock J et al. Diabetes Care. 2010;33:2406 2408; 8. Del Prato S et al. Poster presented at the 74th Scientific Session of the ADA 2013. Poster 66-LB; 9. Vipidia (alogliptin) Summary of Product Characteristics. 10. Pratley E et al. J Am Ger Soc. 2009;57:2011 2019 Μελέτη Επίπτωση υπογλυκαιμίας, n (%) ALO 25mg Συγκριτικό φάρμακο Προσθήκη ALO σε SU 1 19 (9,6) 11 (11,1) Προσθήκη ALO σε MET 2 0 (0) 3 (3) Προσθήκη ALO σε PIO 3 14 (7) 5 (5,2) Προσθήκη ALO σε ινσουλίνη 4 35 (27,1) 31 (24) Προσθήκη ALO + PIO σε MET 5 6 (1,5) 8 (2,1) Προσθήκη ALO σε MET + PIO 6 18 (4,5) 6 (1,5) Αρχικός συνδυασμός ALO + PIO 7 5 (3) NNR (1,8) ALO έν. γλιπιζίδης 8 12 (1,4) 202 (23,2) ALO=alogliptin; MET=metformin; NNR=number not reported; PIO=pioglitazone; SU=sulphonylurea *Data reported for active control 25 20 15 10 5 0 Σύνο λο <65 ετών (n=1.911) 9 Ήπια έως μέτρια A Ήπια έως μέτρια B Βαριά C Σύνο λο 65 ετών (n=455) 9 Εικονικό φάρμακο Αλογλιπτίνη 12,5mg Αλογλιπτίνη 25mg Ήπια έως μέτρια A Ήπια έως μέτρια B Πληθυσμός ασφάλειας: (A) συμπτωματικοί με γλυκόζη <60mg/dL, (B) συμπτωματικοί ή ασυμπτωματικοί με γλυκόζη <50mg/dL, (C) απαιτείται βοήθεια, με γλυκόζη <60mg/dL 9 Βαριά C

1. DeFronzo RA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97:1615 1622 2. Bosi E, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13:1088 1096. 3. Rosenstock J, et al. Diabetes Care. 2010;33:2406 2408 4. Pratley RE et al. Curr Med Res Opin. 2009;25:2361 2371 5. Van Raalte DH, et al. Eur J Endocrinol. 2014;170:565-574 Περίληψη: θεραπεία συνδυασμού με αλογλιπτίνη + πιογλιταζόνη Ο συνδυασμός αλογλιπτίνης και πιογλιταζόνης στοχεύει πολλές διαταραχές του διαβήτη τύπου 2 Σε μελέτες συνδυασμού αλογλιπτίνης και πιογλιταζόνης: Ο συνδυασμός μείωσε ταχέως και σημαντικά την HbA1c και την FPG Η δράση αυτή διατηρήθηκε μέχρι 3,5 έτη Η προσθήκη αλογλιπτίνης σε πιογλιταζόνη και μετφορμίνη οδηγεί σε σημαντικά μεγαλύτερες μειώσεις στην HbA1c σε σχέση με την προς τα πάνω τιτλοποίηση της πιογλιταζόνης Χαμηλή επίπτωση υπογλυκαιμίας Βελτίωση παραμέτρων της λειτουργίας του β- κυττάρου

No increased CV risk observed in a pooled analysis of Phase 2/3 studies of alogliptin Integrated analysis of 11 pooled studies, including subjects who received at least one dose of study drug Incidence of any MACE, n (%) Hazard ratio vs comparator (97.5% onesided CI) Adjudicated MACE Alogliptin (N=4,168) 13 (0.3) 0.64 (0,1.406) Total comparators (including placebo) (N=1,860) 10 (0.5) CV death, n (%) Non-fatal MI, n (%) Non-fatal stroke, n (%) 5 (0.1) 6 (0.1) 2 (0.1) 1 (0.1) 4 (0.2) 5 (0.3) ALO=alogliptin; CI=confidence interval; CV=cardiovascular; INS=insulin; MACE=major acute coronary event; MET=metformin; MI=myocardial infarction; PIO=pioglitazone; SU=sulphonylurea; TZD=thiazolidinedione 1. White WB, et al. Diabetes Obes Metab 2013;15:668 673

Απαιτήσεις του FDA για μελέτες καρδιαγγειακών εκβάσεων για νέους ΔΙΑΒΗΤΟΛΟΓΙΚΟ ΚΕΝΤΡΟ αντιδιαβητικούς παράγοντες Οι κατευθυντήριες οδηγίες του FDA του 2008 ανέβασαν ουσιαστικά το κατώφλι έγκρισης των αντιδιαβητικών φαρμάκων από την τεκμηρίωση της μείωσης της γλυκόζης στην ισχυρή αξιολόγηση της καρδιαγγειακής ασφάλειας Εκτίμηση κινδύουν CV σε δεδομένα φάσης 2/3 για όλες τις αντιδιαβητικές θεραπείες που διατίθενται στην αγορά και που πρόκειται να διατεθούν: απαιτούμενο ανώτατο όριο του αμφίπλευρου 95% (CI) για τον εκτιμώμενο λόγο κινδύνου >1.8: τα δεδομένα δεν επαρκούν για την έγκριση; πρέπει να διεξαχθεί μία μεγάλη δοκιμή ασφαλείας 1.3 1.8: ενδέχεται να υπάρχει η πιθανότητα καρδιαγγειακής βλάβης. Είναι απαραίτητη μία μελέτη με επαρκή στατιστική ισχύ μετά τη διάθεση στην αγορά για να δείξει ένα ανώτατο όριο <1.3 <1.3: μία συνολική ανάλυση κινδύνου-οφέλους στηρίζει την εγκριση. Δεν είναι γενικά απαραίτητη η μελέτη μετά τη διάθεση στην αγορά Οδηγία του FDA για τη Βιομηχανία. Σακχαρώσης διαβήτης αξιολόγηση καρδιαγγειακού κινδύνου στις νέες αντιδιαβητικές θεραπείες του διαβήτη τύπου 2. Διαθέσιμο από: www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm071627.pdf [Accessed Jan 2014] Angelos Pappas

Καρδιοαγγειακές εκβάσεις με την αλογλιπτίνη σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και οξύ στεφανιαίο σύνδρομο: Μελέτη EXAMINE White WB et al. N Engl J Med. 2013;369:1327-1335

Μελέτη ΕΧΑΜΙΝΕ Ασθενείς ανά περιοχή (Ν=5380, 898 κέντρα, 49χώρες) White WB et al. N Engl J Med. 2013;369:1327 1335

Στόχος της μελέτης και πρωτεύον καταληκτικό ΔΙΑΒΗΤΟΛΟΓΙΚΟ σημείο ΚΕΝΤΡΟ Κύριος στόχος: να αποδειχθεί ότι τα ποσοστά μειζόνων CV συμβάντων δεν είναι μεγαλύτερα με την αλογλιπτίνη έναντι του εικονικού φαρμάκου σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και με πρόσφατο οξύ στεφανιαίο σύνδρομο (ACS) οι οποίοι λαμβάνουν το πρότυπο θεραπείας για διαβήτη και δευτερογενή CV πρόληψη Κύριο καταληκτικό σημείο: χρόνος από την τυχαιοποίηση μέχρι την πρώτη εμφάνιση οποιουδήποτε συμβάντος που περιλαμβάνεται στο πρωτεύον σύνθετο καταληκτικό σημείο MACE Καρδιαγγειακός θάνατος Μη μοιραίο ΟΕΜ Μη μοιραίο εγκεφαλικό επεισόδιο ACS=οξύ στεφανιαίο σύνδρομο, CV=καρδιαγγειακός, MACE=μείζονα ανεπιθύμητα καρδιακά συμβάντα, MI=έμφραγμα του μυοκαρδίου White WB et al. N Engl J Med. 2013;369:1327 1335 Angelos Pappas

Αθροιστική επίπτωση του πρωτεύοντος καταληκτικού σημείου (%) ΔΙΑΒΗΤΟΛΟΓΙΚΟ ΚΕΝΤΡΟ Χρόνος μέχρι την πρώτη εμφάνιση οποιουδήποτε συμβάντος που περιλαμβάνεται στο πρωτεύον καταληκτικό σημείο MACE (CV θάνατος, μη μοιραίο έμφραγμα του μυοκαρδίου, μη μοιραίο εγκεφαλικό επεισόδιο) 24 Αναλογία κινδύνου, 0.96 (μονόπλευρο, επαναλαμβανόμενο όριο CI, 1.16) 18 12 Συμβάντα, N (%) Εικονικό φάρμακο: 316 (11,8) Αλογλιπτίνη: 305 (11,3) Εικονικό φάρμακο Αλογλιπτίνη 6 Μέση έκθεση: 18 μήνες 0 0 6 12 18 24 30 Μήνες Εικονικό φάρμακο (n): 2679 2299 1891 1375 805 286 Αλογλιπτίνη (n): 2701 2316 1899 1394 821 296 *MACE=μείζονα ανεπιθύμητα καρδιαγγειακά συμβάντα τα οποία ορίζονται ως θάνατο από καρδιαγγειακά αίτια, μη μοιραίο έμφραγμα του μυοκαρδίου ή μη μοιραίο εγκεφαλικό επεισόδιο White WB et al. N Engl J Med. 2013;369:1327 1335 Angelos Pappas

Η μελέτη ΕΧΑΜΙΝΕ επέτυχε να καταδείξει τη μη κατωτερότητα της αλογλιπτίνης ως προς τα πρωτεύοντα μείζονα ανεπιθύμητα καρδιακά συμβάντα (MACE) έναντι του εικονικού φαρμάκου. Πρωτεύον σύνθετο καταληκτικό σημείο με βάση τα επιμέρους συστατικά n (%) Αλογλιπτίνη N=2701 Εικονικό φάρμακο N=2679 Αναλογία κινδύνου για την ομάδα της αλογλιπτίνης (95% CI) Πρώτη εμφάνιση οποιουδήποτε συμβάντος που περιλαμβάνεται στο πρωτεύον σύνθετο καταληκτικό σημείο MACE : θάνατος από CV αίτια, μη μοιραίο ΜΙ, μη μοιραίο εγκεφαλικό επεισόδιο 305 (11,3) 316 (11,8) Καρδιαγγειακός θάνατος 89 (3,3) 111 (4,1) Μη μοιραίο ΟΕΜ 187 (6,9) 173 (6,5) Μη μοιραίο εγκεφαλικό επεισόδιο 29 (1,1) 32 (1,2) 0,96 ( 1.16)* 0,79 (0.60 με 1.04) 1,08 (0.88 to 1.33) 0,91 (0.55 to 1.50) *99% μονόπλευρο διάστημα εμπιστοσύνης P<0.001 για μη κατωτερότητα White WB et al. N Engl J Med. 2013;369:1327 1335

Πολλαπλά προκαθορισμένα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία Κύριο δευτερεύον καταληκτικό σημείο: χρόνος από την τυχαιοποίηση μέχρι την πρώτη εμφάνιση οποιουδήποτε συμβάντος που περιλαμβάνεται στο δευτερεύον σύνθετο καταληκτικό σημείο MACE : θάνατος από CV αίτια, μη μοιραίο MI, μη μοιραίο εγκεφαλικό επεισόδιο, επείγουσα επαναγγείωση λόγω ασταθούς στηθάγχης μέσα σε 24 ώρες μετά την εισαγωγή στο νοσοκομείο. Διερευνητικά καταληκτικά σημεία: Χρόνος από την τυχαιοποίηση μέχρι την εμφάνιση κάθε πρωτεύοντος συμβάντος MACE (θάνατος από CV αίτια, μη μοιραίο MI, μη μοιραίο εγκεφαλικό επεισόδιο) Χρόνος από την τυχαιοποίηση μέχρι την πρώτη εμφάνιση οποιουδήποτε συμβάντος που περιλαμβάνεται στο διερευνητικό σύνθετο MACE (θάνατος από CV αίτια, μη μοιραίο ΜΙ, μη μοιραίο εγκεφαλικό επεισόδιο, επείγουσα επαναγγείωση λόγω ασταθούς στηθαγχης, νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια) Χρόνος από την τυχαιοποίηση μέχρι τον θάνατο από CV αίτια Επανεμφάνιση μη μοιραίου MI, μη μοιραίου εγκεφαλικού επεισοδίου Χρόνος από την τυχαιοποίηση μέχρι την πρώτη εμφάνιση οποιουδήποτε συμβάντος που περιλαμβάνεται στο διερευνητικό σύνθετο CV (θάνατος από οποιαδήποτε αίτια, μη μοιραίο ΜΙ, μη μοιραίο εγκεφαλικό επεισόδιο, επείγουσα επαναγγείωση λόγω ασταθούς στηθαγχης, νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια, θρόμβωση ενδοπρόθεσης, νοσηλεία για άλλα CV αίτια, ακρωτηριασμός κάτω άκρων) Συνολική επίπτωση επαναγγειώσεων λόγω ασταθούς στηθάγχης Γλυκαιμικός έλεγχος (αλλαγές στην HbA1c και FPG από την έναρξη) και επιδράσεις στη φλεγμονή (hscrp) 1 White WB et al. N Engl J Med. 2013;369:1327 1335. 2 White WB, et al. J Am Coll Cardiol 2014;63(12_S): doi:10.1016/s0735-1097(14)60116-9. 3 Zannad F, et al. J Am Coll Cardiol 2014;63(12_S): doi:10.1016/s0735-1097(14)60117-0

Αθροιστική επίπτωση του δευτερεόντος καταληκτικού σημείου (%) Η μελέτη επέτυχε να καταδείξει τη μη κατωτερότητα της αλογλιπτίνης ως προς τα κύρια δευτερεύοντα ανεπιθύμητα καρδιακά συμβάντα έναντι του εικονικού φαρμάκου Χρόνος μέχρι την πρώτη εμφάνιση οποιουδήποτε συμβάντος που περιλαμβάνεται στο δευτερεύον καταληκτικό σημείο (CV θάνατος, μη μοιραίο έμφραγμα του μυοκαρδίου, μη μοιραίο εγκεφαλικό επεισόδιο, επείγουσα επαναγγείωση λόγω ασταθούς στηθάγχης) Αναλογία κινδύνου, 0.95 (μονόπλευρο, επαναλαμβανόμενο όριο CI, 1.14) Εικονικό φάρμακο (n): Αλογλιπτίνη (n): White WB et al. N Engl J Med. 2013;369:1327 1335

Μετέπειτα (post-hoc) σύνθετο καταληκτικό σημείο που περιλαμβάνει νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια Σύνθετο καταληκτικό σημείο για καρδιαγγειακή θνησιμότητα και καρδιακή ανεπάρκεια με νοσηλεία, n (%) Αλογλιπτίνη N=2701 Εικονικό φάρμακο N=2679 HR για αλογλιπτίνη (95% CI) 201 (7,4) 201 (7,5) 1,00 (0,82, 1,21) P = 0.976 Καρδιαγγειακή θνησιμότητα, n (%) 95 (3,5) 112 (4,2) 0,84 (0.64, 1.10) P = 0.207 Καρδιακή ανεπάρκεια με νοσηλεία, n (%) 106 (3,9) 89 (3,3) 1,19 (0.90, 1.58) P = 0.220 Η μετέπειτα (post-hoc) ανάλυση του σύνθετου καταληκτικού σημείου κατέδειξε μία τάση μείωσης της καρδιαγγειακής θνησιμότητας και μία μικρή, μη στατιστικά σημαντική αύξηση του κινδύνου νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με αλογλιπτίνη Zannad F, et al. Lancet, 2015; 385:2067-2076

FDA Drug Safety Communication: FDA adds warnings about heart failure risk to labels of type 2 diabetes medicines containing saxagliptin and alogliptin

ΔΙΑΒΗΤΟΛΟΓΙΚΟ ΚΕΝΤΡΟ Post hoc ανάλυση της μελέτης ΕΧΑΜΙΝΕ Ανακοίνωση στο ετήσιο συνέδριο της ADA Δημοσίευση 11 Ιουνίου 2016 Diabetes Care Aσθενείς διαβήτη τύπου 2 και πρόσφατο Οξύ Στεφανιαίο Σύνδρομο παρουσίασαν αυξημένο κίνδυνο θανάτου καρδιαγγειακής αιτιολογίας εάν εμφάνιζαν ένα νέο καρδιαγγειακό επεισόδιο και ιδιαίτερα νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια μετά την τυχαιοποίηση και ένταξη στη μελέτη και μάλιστα ανεξάρτητα από το εάν ελάμβαναν αλογλιπτίνη ή εικονικό φάρμακο. Angelos Pappas

Συμπέρασμα Σε έναν πληθυσμό πολύ υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου με διαβήτη τύπου 2 και πρόσφατο ιστορικό οξέος στεφανιαίου συνδρόμου, η EXAMINE κατέδειξε καρδιαγγειακή ασφάλεια της αλογλιπτίνης και δεν προέκυψαν άλλα σήματα για την ασφάλεια

ΔΙΑΒΗΤΟΛΟΓΙΚΟ ΚΕΝΤΡΟ Μελέτη Κοορτής σε 1.499.650 ασθενείς από τον Καναδά, Ηνωμένες Πολιτείες Αμερικής και Αγγλία δημοσιεύτηκε στις 24 Μαρτίου 2016 στο NEJM Δεν εμφανίζεται αυξημένος κίνδυνος νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια για τα αντιδιαβητικά που ανήκουν στις κατηγορίες των DPP-4i & GLP-1 Angelos Pappas

Σημαντική μείωση στα τριγλυκερίδια για την αλογλιπτίνη (-8%) συγκριτικά με αύξηση (+1,2%) για τη γλιπιζίδη (p=0,046) 1 2% 1,2% 0% αλογλιπτίνη γλιπιζίδη -2% -4% αλογλιπτίνη γλιπιζίδη -6% -8% -8% -10% 1. Rosenstock J et al. Diabetes Obes Metab. 2013;15:906 14Alogliptin versus glipizide monotherapy in elderly type 2 diabetes mellitus patients with mild hyperglycaemia: a prospective, double-blind, randomized, 1-year study

Mελέτη SPEAD-A: H αλογλιπτίνη μειώνει το καρωτιδικό IMT Mita T. et al. Diabetes Care Dec 1, 2015. DOI: 10.2337/dc15-0781

ΑΛΟΓΛΙΠΤΙΝΗ & ΜΙΚΡΟΑΛΒΟΥΜΙΝΟΥΡΙΑ Η αλογλιπτίνη ελαττώνει τη ΜΑU περισσότερο από τη σιταγλιπτίνη Albuminuria Stromal cell-derived factor-1α Fujita H. et al. Endocrine Journal 2014, 61 (2), 159

PROactive (Προσθήκη σε SoC): Placebo έναντι Πιογλιταζόνης Σχεδιασμός Μελέτης Πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλή τυφλή μελέτη Φάσης 3 διάρκειας 3 ετών (N=5,238) Κριτήρια Εισαγωγής Ενήλικες με ΣΔ 2 HbA 1c >ULN παρά την αγωγή Ιστορικό μακροαγγειακής νόσου* R Έναρξη SOC + Placebo n=2,633 SOC + PIO 15 mg 30 mg 45 mg QD not to scale Εβδομάδα 8 (τελική τιτλοποίηση) n=2,605 Εβδομάδα 52 Εβδομάδα 156 Πρωτογενές Καταληκτικό Σημείο Χρόνος μέχρι την εμφάνιση σύμπλοκου CV καταληκτικού σημείου: Προσδιοριζόμενο από τη νόσο Θνητότητα από όλα τα αίτια Μη θανατηφόρο MI ACS ΑΕΕ Προσδιοριζόμενο από τον θεράποντα CABG/PCI Ακρωτηριασμός κάτω άκρου Bypass χειρουργείο Επαναγγείωση κάτω *MI or stroke 6 months prior, PCI or CABG 6 months prior, ACS 3 months prior, objective evidence of CAD, or history of symptomatic PAOD Diet and exercise alone or with oral blood glucose-lowering agents Forced-titration during first 2 months; increase or decrease of PIO dosage within the 15 45 mg range anytime, based on tolerability ACS=acute coronary syndrome; CABG=coronary artery bypass graft; CAD= coronary artery disease; CV=cardiovascular; HbA 1c =glycosylated hemoglobin; MI=myocardial infarction; PAOD= peripheral arterial obstructive disease; PCI=percutaneous coronary intervention; PIO=πιογλιταζόνη; PROactive=PROspective πιογλιταζόνη Clinical Trial In macrovascular Events; QD=once daily; R=randomization; SoC=standard of care; T2DM=type 2 diabetes mellitus; ULN=upper limit of normal Charbonnel B, et al. Diabetes Care. 2004;27:1647-1653. Actos (πιογλιταζόνη) prescribing information, Takeda Pharmaceuticals America, Inc. 2013. άκρου

Cumulative Επίπτωση Συμβαμάτων, % PROactive (Προσθήκη σε SoC): Placebo έναντι Πιογλιταζόνης Καρδιαγγειακά Αποτελέσματα Χρόνος μέχρι το Πρωτογενές Σύμπλοκο Καταληκτικό Σημείο Προσδιοριζόμενο από τη νόσο (θάνατος, μη θανατηφόροl MI [συμπεριλαμβανομένου σιωπηλού MI],ΑΕΕ,ACS) και Προσδιοριζόμενο από τον θεράποντα (στεφανιαία επαναγγείωση, ακρωτηριασμός κάτω άκρου, ή επαναγγείωση κάτω άκρου) 25 Χρόνος μέχρι το Δευτερογενές Καταληκτικό Σημείο Προσδιοριζομενα από τη νόσο (θάνατος, μη θανατηφόρο MI [εξαιρείται το σιωπηλό MI], ή ΑΕΕ) 20 15 HR=0.90 (95% CI 0.80 1.02) HR=0.84* (95% CI 0.72 0.98) 10 5 0 0 6 12 18 24 30 36 Time, months Placebo (572 events) PIO (514 events) n Placebo 2,530 2,413 2,317 2,215 2,122 345 PIO 2,488 2,373 2,302 2,218 2,146 348 0 6 12 18 24 30 36 Time, months Placebo (358 events) PIO (301 events) n Placebo 2,566 2,504 2,442 2,371 2,315 390 PIO 2,536 2,487 2,435 2,381 2,336 396 *Statistically significant (P<0.05) vs placebo ACS=acute coronary syndrome; CI=confidence interval; HR=hazard ratio; MI=myocardial infarction; PIO=πιογλιταζόνη; PROactive=PROspective πιογλιταζόνη Clinical Trial In macrovascular Events; SoC=standard of care Adapted from: Dormandy JA, et al. Lancet. 2005;366:1279-1289.

Συνολική Επίπτωση Συμβαμάτων, % PROactive Post-hoc Analysis 04 and 05 (Προσθήκη σε SoC): Placebo έναντι Πιογλιταζόνης Καρδιαγγειακά Αποτελέσματα σε Ασθενείς Με Προηγούμενη CVD Χρόνος μέχρι θανατηφόρο ή μη ΑΕΕ 1 σε ασθενείς με προηγούμενο ΑΕΕ 12 (N=984) 12 Χρόνος μέχρι θανατηφόρο ή μη MI* 2 σε ασθενείς με προηγούμενο ΜΙ (N=2,445) 10 HR=0.53 (95% CI 0.34 0.85) 10 HR=0.72 (95% CI 0.52 0.99) 8 8 6 6 4 4 2 0 Placebo (51/498) PIO (27/486) 0 6 12 18 24 30 36 Μήνες 2 0 0 6 12 18 24 30 36 Μήνες Placebo (88/1,215) PIO (65/1,230) n 2,445 2,350 2,260 2,186 2,116 2,036 356 n 984 952 926 903 877 849 132 *Excluding silent MI (prespecified); Statistically significant (P<0.05) vs placebo CI=confidence interval; CVD=cardiovascular disease; HR=hazard ratio; MI=myocardial infarction; PIO=πιογλιταζόνη; PROactive=PROspective πιογλιταζόνη Clinical Trial In macrovascular Events; SoC=standard of care 1. Adapted from: Wilcox R, et al. Stroke. 2007;38:865-873. 2. Adapted from: Erdmann E, et al. J Am Coll Cardiol. 2007;49:1772-1780.

European Stroke Organisation Επιλεγμένες Συστάσεις για την Αντιμετώπιση του Αγγειακού Κινδύνου σε Δευτερογενή Πρόληψη ΑΕΕ Σύσταση Class* Level Τακτικός έλεγχος ΑΠ; Μείωση ΑΠ μετά την οξεία φάση, συμπεριλαμβανομένων και αυτών με φυσιολογική ΑΠ Τακτικός έλεγχος γλυκόζης αίματος; Ο διαβήτης πρέπει να αντιμετωπίζεται με αλλαγή στον τρόπο ζωής και εξατομικευμένη φαρμακευτική αγωγή Σε ασθενείς με ΣΔ 2 που δεν χρήζουν αγωγής με ινσουλίνη, έναρξη πιογλιταζόνης μετά από ΑΕΕ Έναρξη στατίνης σε ασθενής με μη καρδιοεμβολικό ΑΕΕ I A Διατροφή προς απώλεια ΣΕ σε ασθενείς με αυξημένο BMI IV C I IV III A GCP B *Classification of evidence for diagnostic and therapeutic measures. Class I evidence is the strongest, supported by prospective, controlled, blinded studies. Class IV evidence is the weakest, supported by uncontrolled trials, case studies, or expert opinion Levels of recommendation includes levels A, B, C, and GCP points. Level A recommendation is the strongest (supported by one Class I study or two Class II studies). Level B recommendation is supported by one Class II study or overwhelming Class III evidence. Level C recommendation is supported by two Class III studies. GCP is recommended best practice based on opinion. BMI=body mass index; BP=blood pressure; GCP=good clinical practice;t2dm=type 2 diabetes mellitus European Stroke Organisation. Cerebrovasc Dis. 2008;25:457-507.

Ρυθμός Συμβαμάτων, % PROactive Post-hoc Analysis 08 (Προσθήκη σε SoC): Placebo έναντι Πιογλιταζόνης Αποτελέσματα Καρδιακής Ανεπάρκειας 6 4 2 0 Χρόνος μέχρι σοβαρή HF Placebo (108/2,633; 4.1%) PIO (149/2,605; 5.7%) HR=1.41 (95% CI 1.10 1.80) 0 6 12 18 24 30 36 Χρόνος από την τυχαιοποίηση, μήνες 50 40 30 20 10 0 Χρόνος μέχρι Θνητότητα από όλα τα αίτια από την έναρξη σοβαρής HF Placebo (37/108; 34.3%) PIO (40/149; 26.8%) HR=0.71 (95% CI 0.45 1.11) 0 6 12 18 24 30 36 Χρόνος από την έναρξη σοβαρής HF, μήνες Χρόνος μέχρι Κύριο Δευτερογενές Καταληκτικό Σημείο* από την έναρξη σοβαρής HF 80 60 40 20 0 Placebo (51/108; 47.2%) PIO (52/149; 34.9%) HR=0.64 (95% CI 0.44 0.95) 0 6 12 18 24 30 36 Χρόνος από την έναρξη σοβαρής HF, μήνες Παρά τον σοβαρότερο κίνδυνο για σοβαρού βαθμού HF με την πιογλιταζόνη, δεν βρέθηκε σημαντική διαφορά στη θνητότητα από όλα τα αίτια, και λιγότεροι ασθενείς εμφάνισαν συμβάματα από το κύριο δευτερογενές καταληκτικό σημείο *Defined as a composite of all-cause mortality, nonfatal MI, and stroke; Statistically significant (P<0.05) between PIO and placebo CI=confidence interval; HF=heart failure; HR=hazard ratio; MI=myocardial infarction; PIO=πιογλιταζόνη; PROactive=PROspective πιογλιταζόνη Clinical Trial In macrovascular Events; SoC=standard of care Adapted from: Erdmann E, et al. Diabetes Care. 2007;30:2773-2778.

Μηχανισμοί Κατακράτησης Υγρών από τις Θειαζολιδινεδιόνες Θειαζολιδινεδιόνες PPAR PPAR Άπω Νεφρικό Σωληνάριο PPAR PPAR PPAR PPAR Λιπώδης Ιστός PPAR Αυξημένη Επαναρρόφηση Νατρίου Αυξημένη Αγγειακή Διαπερατότητα Κατακράτηση Υγρών/ Περιφερικό Οίδημα Adapted from: Yang T, et al. PPAR Res. 2008;2008:943614. Images adapted from Servier Medical Art.

PROactive analysis Αποτέλεσμα της Πιογλιταζόνης σε Καρδιαγγειακά Συμβάματα σε Ασθενείς με ΣΔ 2 και Χρόνια Νεφρική Νόσο Post-hoc ανάλυση της PROactive στους 597 ασθενείς με ΣΔ 2 και GFR <60 ml/min/1.73 m 2, που βρίσκονταν σε υψηλότερο κίνδυνο για CV συμβάματα Πρωτογενές Καταληκτικό Σημείο Προσδιοριζόμενο από τη νόσο (θάνατος, μη θανατηφόροl MI [συμπεριλαμβανομένου σιωπηλού MI],ΑΕΕ, ACS), και Προσδιοριζόμενο από τον θεράποντα (στεφανιαία επαναγγείωση, ακρωτηριασμός κάτω άκρου, ή επαναγγείωση κάτω άκρου) Κύριο Δευτερογενές Κατ. Σημείο Προσδιοριζόμενο από τη νόσο(θάνατος, μη θανατηφόρο MI [εξαιρείται το σιωπηλό MI], ή ΑΕΕ) Θνητότητα από όλα τα αίτια 0,4 0,6 0,8 1 1,2 HR (95% CI) Υπέρ PIO PIO σχετίστηκε με σημαντικά λιγότερα συμβάματα του κύριου δευτερογενούς καταληκτικού σημείου σε ασθενείς με ΣΔ 2 και ΧΝΝ, ανεξαρτήτως του επιπέδου της νεφρικής ανεπάρκειας ACS=acute coronary syndrome; CI=confidence interval; CKD=chronic kidney disease; CV=cardiovascular; GFR=glomerular filtration rate; HR=hazard ratio; MI=myocardial infarction; PIO=πιογλιταζόνη; PROactive=PROspective πιογλιταζόνη Clinical Trial In macrovascular Events; T2DM=type 2 diabetes mellitus Adapted from: Schneider CA, et al. J Am Soc Nephrol. 2008;19:182-187. HR 0.75 0.66 0.75 Υπέρ Placebo Event Rate, % PIO 23.7% 14.6% 7.7% Placebo 30.7% 21.4% 13.6%

PROactive analysis Μετα-ανάλυση των Αποτελεσμάτων της Πιογλιταζόνης στα Καρδιαγγειακά Συμβάματα σε ΣΔ 2 Συμπεριλήφθηκαν πληροφορίες ασθενών από 19 κλινικές μελέτες για την PIO (N=16,390) διάρκειας από 4 μήνες έως 3,5 χρόνια Event Rate (%) Θάνατος/MI/ΑΕΕ (πρωτογενές κ.σ.) PROactive Λοιπές μελέτες* HR 0.82 0.84 0.75 PIO 375/8,554 (4.4) 301/2,605 (11.6) 74/5,949 (1.2) Control 450/7,836 (5.7) 358/2,633 (13.6) 92/5,203 (1.8) Σοβαρού βαθμού HF PROactive Λοιπές μελέτες* 1.41 1.41 1.44 200/8,554 (2.3) 149/2,605 (5.7) 51/5,949 (0.9) 139/7,836 (1.8) 108/2,633 (4.1) 31/5,203 (0.6) Θάνατος/Σοβαρού βαθμού HF 1.11 361/8,554 (4.2) 321/7,836 (4.1) 0,5 1 1,5 2 2,5 HR (95% CI) Υπέρ PIO Υπέρ Control PIO σχετίστηκε με σημαντικά χαμηλότερο κίνδυνο θανάτου, MI, ή ΑΕΕ PIO σχετίστηκε με αυξημένη σοβαρού βαθμού καρδιακή ανεπάρκεια χωρίς αύξηση στη θνητότητα Παρόμοια αποτελέσματα μεταξύ ασθενών υψηλού (PROactive) ή χαμηλού (all others) CV κινδύνου *Not statistically significant (P>0.05) vs PROactive CI=confidence interval; CV=cardiovascular; HR=hazard ratio; MI=myocardial infarction; PIO=πιογλιταζόνη; PROactive=PROspective πιογλιταζόνη Clinical Trial In macrovascular Events; T2DM=type 2 diabetes mellitus Adapted from: Lincoff AM, et al. JAMA. 2007;298:1180-1188.

Συσχέτιση Αντίστασης στην Ινσουλίνη και Καρδιαγγειακού Κινδύνου Αντίσταση στην Ινσουλίνη 1 Άμεσο αποτέλεσμα ή αντισταθμιστική υπερινσουλιναιμία λόγω δευτεροπαθούς υπεργλυκαιμίας Καρδιαγγειακός Κίνδυνος Odds Ratio* for CVD (95% CI) San Antonio Heart Study 2 8-ετής παρακολούθηση 2,569 ενηλίκων χωρίς ΣΔ ή ιστορικό CVD 4 3 2 1 0 (ref) 2.52 Q1 Q2 Q3 Q4 Q5 Πεμπτημόρια αντίστασης στην ινσουλίνη με HOMA-IR *Adjusted for age, gender, and ethnicity; Statistically significant trend (P<0.05) CI=confidence interval; CVD=cardiovascular disease; HOMA-IR=homeostatic model assessment-insulin resistance; Q=quintile; ref=reference; 1. Adapted from: Staels B. Curr Med Res Opin. 2006;22(Suppl 2):S27-S37. Images adapted from Servier Medical Art. 2. Adapted from: Hanley AJG, et al. Diabetes Care. 2002;25:1177-1184.

CHICAGO Πάχος Έσω-Μέσου Χιτώνα Καρωτίδων (CIMT) Το CIMT σχετίζεται με κίνδυνο για καρδιαγγειακά συμβάματα Ο ηχοβολέας του υπερήχου ρυθμίζεται να δείχνει δύο παράλληλες ηχογενείς γραμμές που αντιστοιχούν στις επιφάνειες μεταξύ του αίματος-έσω χιτώνα και μεταξύ του μέσουέξω χιτώνα (blood-intima και media-adventitia interfaces) στο οπίσθιο τοίχωμα της κοινής καρωτίδας Έγιναν 70 100 μετρήσεις της CIMT σε ένα τμήμα της αρτηρίας 1-cm πλησίον του διχασμού Mean CIMT 1.174 mm CHICAGO=Carotid intima-media thickness in Atherosclerosis using πιογλιταζόνη Mazzone T, et al. JAMA. 2006;296:2572-2581. Image courtesy of Baylor College of Medicine.

PERISCOPE Χρήση του Ενδαγγειακού Υπερήχου (IVUS) για τον Υπολογισμό της Επιφανείας του Στεφανιαίου Αθηρώματος Ακριβής πλανιμέτρηση της Ελαστικής Εξωτερικής Μεμβράνης (EEM) και των ορίων του αυλού με IVUS επιτρέπει τον υπολογισμό της επιφάνειας του αθηρώματος % αθηρώματος = (Επιφάνεια EEM Επιφάνεια Αυλού) / Επιφάνεια EEM Adventitia EEM Area EEM Media Intima Lumen Lumen Area (EEM Lumen Area) EEM= external elastic membrane; IVUS=intravenous ultrasound; PERISCOPE=πιογλιταζόνη Effect on Regression of Intravascular Sonographic Coronary Obstruction Prospective Evaluation Nissen SE, et al. Circulation. 2001;103:604-616. Nissen SE, et al. JAMA. 2008;299:1561-1573. Images courtesy of Cleveland Clinic Intravascular Ultrasound Core Laboratory.

LS Μέση Μεταβολή από την Αρχική. % (95% CI) Μεταβολή από την Αρχική έως την Τελική Επίσκεψη, mm CHICAGO and PERISCOPE Γλιμεπιρίδη vs Πιογλιταζόνη Αποτελέσματα Πρωτογενούς Καταληκτικού Σημείου CHICAGO 1 0,015 0,010 0,005 0,000-0,005 0,012 GLIM Μέσο CIMT του Οπισθίου Τοιχώματος Δ= 0.013 mm (95% CI= 0.024 to 0.002) -0.001* PIO GLIM PIO PERISCOPE 2 1,50 0,75 0,00-0,75 0.73 GLIM Μέσος PAV PIO -0.16* *Statistically significant (P<0.05) vs GLIM ; Statistically significant (P<0.05) vs baseline CHICAGO=Carotid intima-media thickness in Atherosclerosis using πιογλιταζόνη; CI=confidence interval; CIMT=carotid intima-media thickness; GLIM=glimepiride; LS=least squares; PAV=percent atheroma volume; PERISCOPE=πιογλιταζόνη Effect on Regression of Intravascular Sonographic Coronary Obstruction Prospective Evaluation; PIO=πιογλιταζόνη 1. Mazzone T, et al. JAMA. 2006;296:2572-2581. 2. Nissen SE, et al. JAMA. 2008;299:1561-1573.

Yamanashi University Hospital Study Αποτελέσματα της Έγκαιρης Έναρξης Πιογλιταζόνης στην Σταθεροποίηση της Πλάκας σε Ασθενείς με ΣΔ 2 με Οξύ Στεφανιαίο Σύνδρομο Κριτήρια Εισαγωγής Εισαγωγή με ΟΣΣ ΣΔ 2 CIMT 1.1 mm Εντός 5 ημερών από το ΟΣΣ PIO 15 mg n=31 to PIO 30 mg εάν HbA 1c 7% σε 2 μήνες* R Placebo n=30 Υπερηχογράφημα Καρωτίδων στην έναρξη, 2 εβδομάδες, 1 μήνα, 6 μήνες Οι περισσότερες υποηχογενείς/ασταθείς πλάκες ελέγχθηκαν Υποηχογένεια με IBS, db (SE) -12-13 -14-15 -16-17 -18 Placebo (n=30) PIO (n=31) CAD (n=50) BL 0.5 1 6 Παρακολούθηση, μήνες *15 patients received increased dose; Echolucent plauques are histologically lipid- and macrophage-rich, and unstable; Statistically significant (P<0.05) vs CAD; Statistically significant (P<0.05) vs respective BL ACS=acute coronary syndrome; BL=baseline; CAD=coronary artery disease; CIMT=carotid intima-media thickness; HBA 1c =glycosylated hemoglobin; IBS=integrated backscatter; ICA=internal carotid artery; PIO=πιογλιταζόνη; R=randomization; SE=standard error; T2DM=type 2 diabetes mellitus Hirano M, et al. Atherosclerosis. 2009;203:483-488. Σταθερότητα της Πλάκας στο Χρόνο PIO σταθεροποίησε την καρωτιδική πλάκα σε 1 μήνα

Protection effects of pioglitazone relating to various organs. Guntram Schernthaner et al. Dia Care 2013;36:S155-S161 2013 by American Diabetes Association

Ποσοστιαία Μεταβολή από την αρχική τιμή έναντι Placebo Αποτέλεσμα Πιογλιταζόνης 30mg στην Υπεργλυκαιμία και τα Λιπίδια 10 12.6%* 0-1.4%* -10-16.6%* -20 HbA TG Νηστείας HDL 1c *Statistically significant (P<0.05) vs placebo HbA 1c =glycosylated hemoglobin; HDL=high-density lipoprotein; TG=triglycerides Rosenblatt D, et al. Coron Artery Dis. 2001;12:413-423.

Επί τοις Εκατό Μεταβολή από την Αρχική Μακροχρόνια Αποτελέσματα της Πιογλιταζόνης στα Τριγλυκερίδια και την HDL Χοληστερόλη 15 10 5 0-5 -10 Διορθωμένες Μεταβολές σε Κύριες Μελέτες HDL * HDL HDL -15-20 TG * TG TG * PROACTIVE CHICAGO PERISCOPE Σύγκριση με Placebo Glimepiride Glimepiride Μέση Παρακολούθηση 34.5 μήνες 72 εβδομάδες 18 μήνες Πρωτογενές κατ. Σημείο Σύνθετο καταληκτικό σημείο CIMT εξέλιξη Αθηροσκλήρωση *Median, statistically significant (P<0.05) vs comparator; Mean, statistically significant (P<0.05) vs comparator Mortality, MI, stroke, ACS, above-the-ankle amputation, endovascular/surgical intervention of coronary/leg arteries ACS=acute coronary syndrome; CHICAGO=Carotid intima-media thickness in Atherosclerosis using πιογλιταζόνη; CIMT=carotid intima-media thickness; HDL=high-density lipoprotein; MI=myocardial infarction; PERISCOPE=πιογλιταζόνη Effect on Regression of Intravascular Sonographic Coronary Obstruction Prospective Evaluation; PROactive=PROspective πιογλιταζόνη Clinical Trial In macrovascular Events; SD=standard deviation 1. Dormandy JA, et al. Lancet. 2005;366:1279-1289. 2. Mazzone T, et al. JAMA. 2006;296:2572-2581. 3. Nissen SE, et al. JAMA. 2008;299:1561-1573.

Pioglitazone effects on Small, Dense LDL Winkler, K et al. Diabetes Care. 2003;26: 2588-2593.

Lowering of postprandial lipids in individuals with type 2 diabetes treated with alogliptin and/or pioglitazone: a randomised double-blind placebo-controlled study B. Elliason, et al. Diabetologia, April 2012, Volume 55, Issue 4, pp 915 925

1.Rosenblatt D, et al. Coron Artery Dis. 2001;12:413-423 2. Dormandy JA, et al. Lancet. 2005;366:1279-1289 3. Mazzone T, et al. JAMA 2006;296:2572-2581 4.Nissen SE, et al. JAMA 2008;299:1561-1573 5.Winkler K, et al. Diabetes Care 2003;26: 2588-2593 6. Khan S, et.al Expert Opin Ther Targets 2013 Jun;17(6) 627-39 7. Mieszczanska H, et al. Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2007, 5: 942 94 8. A.PfütznerJ, et al. Diabetes Sci Technol. 2010 May; 4(3): 706 716

ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΑ ΟΦΕΛΗ ΤΗΣ ΠΙΟΓΛΙΤΑΖΟΝΗΣ Σημαντικά χαμηλότερος κίνδυνος θανάτου, MI, ή ΑΕΕ Μείωση τριγλυκεριδίων και μικρών-πυκνών LDL, αύξηση HDL Ελάττωση ΙΜΤ καρωτίδων Ελάττωση αθηρωματικού όγκου στεφανιαίων αρτηριών Μείωση μικροαλβουμινουρίας Χαμηλότερος κίνδυνος θανάτου και καρδιαγγειακών συμβαμάτων σε ΧΝΝ Μείωση ενδοθηλιακής φλεγμονής Ελάττωση υπερπηκτικότητας

Pioglitazone Prevents Diabetes in Patients With Insulin Resistance and Cerebrovascular Disease Among patients with insulin resistance but without diabetes who had had a recent ischemic stroke or TIA, pioglitazone decreased the risk of diabetes while also reducing the risk of subsequent ischemic events. Pioglitazone is the first medication shown to prevent both progression to diabetes and major cardiovascular events as prespecified outcomes in a single trial. Silvio E. Inzucchi, et al. Diabetes Care 2016 Oct; 39(10): 1684-1692.

Συνδυασμός Αλογλιπτίνης-Πιογλιταζόνης Συμπεράσματα Έχει υψηλή εκλεκτικότητα στην αναστολή του ενζύμου DPP-4 Μειώνει την αντίσταση στην ινσουλίνη και παρέχει μεγαλύτερη αύξηση στην ευαισθησία στην ινσουλίνη συγκριτικά με την μετφορμίνη Έχει ταχεία έναρξη δράσης στις 4 πρώτες εβδομάδες θεραπείας Επιδεικνύει ταχεία και διαρκή βελτίωση στη γλυκόζη πλάσματος νηστείας (FPG) Παρέχει σημαντικές και μεγάλης διάρκειας μειώσεις στην HbA1C Σημαντικά περισσότεροι ασθενείς πέτυχαν τους γλυκαιμικούς στόχους σε σχέση με τις θεραπείες σύγκρισης αναφορικά με την HbA1c

Συνδυασμός Αλογλιπτίνης-Πιογλιταζόνης Συμπεράσματα Bελτιώνει τη λειτουργία του β-κυττάρου Είναι ο συνδυασμός που εξασφαλίζει σταθερή και μακράς διαρκείας γλυκαιμική ρύθμιση σε σχέση με τις θεραπείες σύγκρισης Έχει χαμηλή επίπτωση σε υπογλυκαιμίες. Προσοχή όταν προστίθεται σε μετφορμίνη Επιδεικνύει σημαντική μείωση στα τριγλυκερίδια, στις μικρέςπυκνές LDL και αύξηση στην HDL Μειώνει τη μικρολευκωματινουρία Μειώνει τον κίνδυνο θανάτου, ΕΜ και ΑΕΕ Παρουσιάζει τεκμηριωμένο καρδιαγγειακό όφελος σε ασθενείς με ΣΔτ2 και καρδιαγγειακά συμβάματα Δεν εμφανίζει ιδιαίτερα σημαντικές αλληλεπιδράσεις (προσοχή σε συγχορήγηση με γεμφιβροζίλη και ριφαμπικίνη) και είναι κατάλληλος για ασθενείς που λαμβάνουν πολλά φάρμακα

ΣΔ 2 ΧΩΡΙΣ ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ ΑΤΟΜΑ ΜΕ ΔΙΑΒΗΤΗ - ΟΧΙ ΔΙΑΒΗΤΙΚΟΙ ΑΣΘΕΝΕΙΣ

Eυχαριστώ για την προσοχή σας