Κορτικοστεροειδή και άλλα διαβητογόνα φάρμακα Απόστολος Ι. Δρυμωνίτης Ενδοκρινολόγος Θεσσαλονίκη 7 Φεβρουαρίου 2017
Δήλωση σύγκρουσης συμφερόντων Καμία σύγκρουση συμφερόντων
Διαβητογόνα φάρμακα Αναστολείς πρωτεασών Αντιψυχωσικά Αντισυλληπτικά per os Αυξητική ορμόνη Β- αποκλειστές Γλυκοκορτικοειδή Διαζοξίδη Θαλιδομίδη Θειαζιδικά διουρητικά Ιντερφερόνη Κινολόνες Κυκλοσπορίνη Μεγεστρόλη Νικοτινικό οξύ Πενταμιδίνη Ριφαμπικίνη Ριτοδρίνη Στατίνες Τακρόλιμους Τερμπουταλίνη Φαινοθειαζίνες Φαινυτοΐνη
Παράγοντες κινδύνου Προϋπάρχων αδιάγνωστος ΣΔ2 ή προδιαβήτης. Υψηλές δόσεις κορτικοστεροειδών. Χρήση ενός η περισσότερων φαρμάκων που προκαλούν υπεργλυκαιμία. Πολυφαρμακία
Κύριες παθοφυσιολογικές διαταραχές του διαβήτη τύπου 2 Δυσλειτουργία νησιδιακών κυττάρων Γλυκαγόνη (α-κύτταρο) Πάγκρεας Ηπατική παραγωγή γλυκόζης Ήπαρ Ινσουλίνη (β-κύτταρο) Υπεργλυκαιμία Αντίσταση στην ινσουλίνη Πρόσληψη γλυκόζης Μυς Λιπώδης ιστός Ήπαρ Kahn CR, Saltiel AR. In: Kahn CR et al, eds. Joslin s Diabetes Mellitus. 14th ed. Lippincott Williams & Wilkins; 2005:145 168.
Μείωση έκκρισης ινσουλίνης Θειαζιδικά διουρητικά Ανοσοκατασταλτικά Αντιψυχωσικά Β-Αναστολείς
Θειαζιδικά διουρητικά Σε υψηλές δόσεις. Υποκαλιαιμία. Μείωση του Κ ορού κατά 0,45mEq/L έχει συσχετισθεί με 45% αύξηση του κινδύνου εμφάνισης ΣΔ2. Χρήση μικρών δόσεων HCTZ (12,5-25 mg) και υποκατάσταση καλίου Shafi T. Hypertension. 2009 Febr;53(2):e19.
Ανοσοκατασταλτικά Συνολική επίπτωση ΣΔ 4-46% Προδιαθεσικοί παράγοντες: Γενετικοί Μεταβολικό σύνδρομο Αύξηση ηλικίας Εμφάνιση ΣΔ τους πρώτους μήνες μετά τη μεταμόσχευση.
Ανοσοκατασταλτικά Ανοσοκατασταλτικά Επίπτωση Διαβήτη Τακρόλιμους +++++ Σιρόλιμους ++++ Κυκλοσπορίνη +++ Αζαθειοπρίνη Μυκοφενολάτη Woodward RS. Value Health. 2011 Jun;14(4): 443-9
Kasiske BL. American Journal of Transplantation 2003; 3: 178--185
Αντιψυχωσικά και ΣΔ Υψηλού κινδύνου Ενδιάμεσου κινδύνου Χαμηλού κινδύνου Clozapine Paliperidone Aripiprazole Olanzapine Quietiapine Ziprasidone Risperidone
B- Αναστολείς Ειδικά οι μη εκλεκτικοί Β1-αναστολείς: Προπανολόλη, Ναδολόλη. Παρεμποδίζουν την έκκριση ινσουλίνης από τα β κύτταρα παγκρέατος 1. Η καρβεδιλόλη και η νεβιβολόλη δεν συσχετίζονται με ανάπτυξη υπεργλυκαιμίας ή ΣΔ2. 1.Wicklmayr M, et al: Effects of beta blocking agents on insulin secretion and glucose disposal. Horm Metab Res 22 (Suppl. 22):29 33,1990 2.De Boer Raet aldj: Influence of diabetes mellitus and hyperglycemia on prognosis in patients 70 years old with heart failure and effects of nebivolol (data from the study of effects of nebivolol intervention on outcomes and rehospitalization and rehospitalization in seniors with heart failure [SENIORS]). Am J Cardiol 106:78 86, 2010
Συνολικά 10 μελέτες με β-αποκλειστές και 12 μελέτες με διουρητικά Br J Clin Pharmacol 2014, 79:5
Οι Β-αναστολείς αυξάνουν την ΗBA1c κατά 0,75%
Τα διουρητικά αυξάνουν την HBA1c κατά 0,24%
Αύξηση ηπατικής παραγωγής γλυκόζης Νικοτινικό οξύ Στατίνες (αναστολείς του ενζύμου HMG-CoA αναγωγάσης)
Νικοτινικό οξύ Νιασίνη ER 2000 mg προκαλεί αύξηση γλυκόζης 5% Αρχική HBA1c 16 η εβδομάδα HBA1c Μεταβολή % Placebo 7,13% 7,1% -0,02% 1000 mg 7,23% 7,4% +0,07% 1500 mg 7,21% 7,5% +0,29% Guyton JR. Am J Cardiol. 1998 Sep 15;82(6):737-43. Grundy SM. Arch Intern Med. 2002;162:1568-1576
Νεοεμφανιζόμενος ΣΔ2 σε ασθενείς που λαμβάνουν στατίνες
Οι στατίνες μειώνουν σημαντικά τα καρδιαγγειακά (CV) επεισόδια, ανεξάρτητα από τη ρύθμιση του διαβήτη Ποσοστό CV επεισοδίων ανά mmol/l μείωσης της LDL-C μετά από 4,3 έτη Υποανάλυση του διαβήτη από τη CTTC (n=18.686) Μείζον αγγειακό επεισόδιο και προηγούμενος διαβήτης Επεισόδια (%) Θεραπεία Μάρτυρας RR (CI) Μείζον στεφανιαίο επεισόδιο Με διαβήτη 776 (8,3%) 979 (10,5%) 0,78 (0,69-0,87) Χωρίς διαβήτη 2561 (7,2%) 3441 (9,6%) 0,77 (0,73-0,81) Οποιοδήπ. μείζον στεφανιαίο επεισ. 3337 (7,4%) 4420 (9,8%) 0,77 (0,74-0,80) Τεστ ετερογένειας εντός υποομάδας X 2 1=0,1, p=0,8 Επαναγγείωση στεφανιαίων Με διαβήτη 491 (5,2%) 627 (6,7%) 0,75 (0,64-0,88) Χωρίς διαβήτη 2129 (6,0%) 2807 (7,9%) 0,76 (0,72-0,81) Οποιαδ. επαναγγείωση στεφανιαίων 2620 (5,8%) 3434 (7,6%) 0,76 (0,73-0,80) Τεστ ετερογένειας εντός υποομάδας X 2 1=0,1, p=0,8 Εγκεφαλικό επεισόδιο Με διαβήτη 407 (4,4%) 501 (5,4%) 0,79 (0,67-0,93) Χωρίς διαβήτη 933 (2,7%) 1116 (3,2%) 0,84 (0,76-0,93) Οποιοδήποτε εγκεφαλικό επεισόδιο 1340 (3,0%) 1617 (3,7%) 0,83 (0,77-0,88) Τεστ ετερογένειας εντός υποομάδας X 2 1=0,8, p=0,4 Μείζον αγγειακό επεισόδιο Με διαβήτη 1465 (15,6%) 1782 (19,2%) 0,79 (0,72-0,93) Χωρίς διαβήτη 4889 (13,7%) 6212 (17,4%) 0,79 (0,76-0,82) Κάθε μείζον αγγειακό επεισόδιο 6354 (14,1%) 7994 (17,8%) 0,79 (0,77-0,81) Τεστ ετερογένειας εντός υποομάδας X 2 1=0,0, p=0,9 RR (99% CI) RR (95% CI) CTTC. Lancet 2008;371(9607):17-125 Θεραπεία καλύτερη 0,5 1,0 1,5 Μάρτυρας καλύτερος
Οι στατίνες αυξάνουν τον κίνδυνο νεοεμφανιζόμενου ΣΔΤ2 Κίνδυνος διαβήτη 9% σε 4 έτη (n=91.140) n Στατίνη Εικ. φάρμ. ή μάρτυρας OR (95% CI) Βάρος(%) Ατορβαστατίνη ASCOT-LLA 7773 154 134 1,14 (0,89-1,46) 7,07% Σιμβαστατίνη HPS 14573 335 293 1,15 (0,98-1,35) 13,91% 4S 4242 198 193 1,03 (0,84-1,28) 8,88% Υποσύν. (I 2 =0,0%, p=0,445) 1,11 (0,97-1,26) 22,80% Ροσουβαστατίνη JUPITER 17802 270 216 1,26 (1,04-1,51) 11,32% CORONA 3534 100 88 1,14 (0,84-1,55) 4,65% GISSI HF 3378 225 215 1,10 (0,89-1,35) 9,50% Υποσύν. (I 2 =0,0%, p=0,607) 1,18 (1,04-1,33) 25,46% Πραβαστατίνη WOSCOPS 5974 75 93 0,79 (0,58-1,10) 4,24% LIPID PROSPER 6997 5023 126 165 138 127 0,91 (0,71-1,17) 1,32 (1,03-1,69) 6,53% 6,94% MEGA 6086 172 164 1,07 (0,86-1,35) 8,03% ALLHAT-LLT 6087 238 212 1,15 (0,95-1,41) 10,23% GISSI PREVENZIONE 3460 96 105 0,89 (0,67-1,20) 4,94% Υποσύν. (I 2 =47,5%, p=0,090) 1,03 (0,90-1,19) 40,91% Λοβαστατίνη AFCAPS/TexCAPS 6211 72 74 0,98 (0,70-1,38) 3,76% 0,98 (0,70-1,38) 3,76% Σύνολο (I 2 =11,2%) 1,09 (1,02-1,17) 100% Sattar et al. Lancet 2010; 375: 735-42 0,5 1,0 2,0 4,0 8,0 Μειωμένος κίνδυνος διαβήτη Αυξημένος κίνδυνος διαβήτη
Ποιοι ασθενείς έχουν αυξημένο κίνδυνο για νεοεμφανιζόμενο ΣΔ2 ; >70 ετών Γυναίκες Ασιάτες Άτομα με παράγοντες μεταβολικού κινδύνου. 1. Culver, A. L. et al. Statin use and risk of diabetes mellitus in postmenopausal women in the Women s Health Initiative. Arch. Intern. Med. 172, 144 152 (2012). 2. Sattar, N. A. et al. The use of statins in people at risk of developing diabetes mellitus: evidence and guidance for clinical practice. Atheroscler. Suppl. 15, 1 15 (2014). 3. Sekhar, M. S. & Unnikrishnan, M. K. South-Asian population has a higher likelihood for diabetes risk for statins regardless of potency. Med. Hypotheses 84, 283 284 (2015).
Ανεξάρτητοι παράγοντες κινδύνου για ανάπτυξη διαβήτη με υψηλή δόση ατορβαστατίνης Ανάλυση από τη μελέτη TNT* (n=7.595) Ασθενείς με νεοεμφανιζόμενο διαβήτη (%) 25 20 15 10 5 0 Απουσία χαρακτηριστικού Παρουσία χαρακτηριστικού Γλυκόζη νηστείας >100 mg/dl Τριγλυκερίδια >150 mg/dl ΔΜΣ >30kg/m 2 Ιστορικό υπέρτασης Waters et al. JACC. 2011;57(14):1535-1545 *TNT: Treat to New Targets (Θεραπεία έως νέους στόχους)
Οι υψηλές δόσεις στατίνης αυξάνουν τον κίνδυνο ανάπτυξης διαβήτη Συγκεντρωτική ανάλυση 5 μελετών στατίνης (n=32.752) Περιστατικά/Σύνολο, Αρ. (%) Διαβήτης Εντατική δόση Μέτρια δόση OR (95% CI) PROVE IT-TIMI 22 101/1707 (5,9) 99/1688 (5,9) 1,01 (0,76-1,34) A to Z 65/1768 (3,7) 47/1736 (2,7) 1,37 (0,94-2,01) TNT 418/3798 (11,0) 358/3797 (9,4) 1,19 (1,02-1,38) IDEAL 240/3737 (6,4) 209/3724 (5,6) 1,15 (0,95-1,40) SEARCH 625/5398 (11,6) 587/5399 (10,9) 1,07 (0,95-1,21) Συγκεντρωτικός λόγος πιθανοτήτων 1449/16.408 (8,8) 1300/16.344 (8,0) 1,12 (1,04-1,22) Ετερογένεια: I 2 =0%, p=0,60 0,5 1,0 2,0 Λόγος πιθανοτήτων (95% CI) PROVE-IT: ατορβαστατίνη 80 mg έναντι πραβαστατίνης 40 mg, A to Z: σιμβαστατίνη 40/80 mg έναντι 20 mg, TNT: ατορβαστατίνη 80 mg έναντι 10 mg, IDEAL: ατορβαστατίνη 80 mg έναντι σιμβαστατίνης 20 mg, SEARCH: σιμβαστατίνη 80 mg έναντι 20 mg Preiss et al. JAMA 2011;305:2556-64
Κίνδυνος νσδ2 11,2% με στατίνες v 5,8% placebo P<0.001
Είναι όλες οι στατίνες ίδιες; Η ατορβαστατίνη, η ροσουβαστατίνη, η σιμβαστατίνη η φλουβαστατίνη, η λοβαστατίνη επηρεάζουν δυσμενώς τις γλυκαιμικές παραμέτρους σε ασθενείς με ΣΔ2 και σε άτομα χωρίς ΣΔ2. Η πραβαστατίνη και η πιταβαστατίνη φαίνεται να έχουν ουδέτερες αν όχι ευνοϊκές δράσεις. Sasaki, J et alj. Atheroscler. Thromb. 13, 123 129 (2006). Chapman, M. J. et al.curr. Med. Res. Opin. 30, 775 784 (2014).
Πιθανοί μηχανισμοί πρόκλησης ΣΔ2 από τη λήψη στατινών Υπάρχουν αρκετές υποθέσεις σχετικά με τον σχετιζόμενο από στατίνη ΣΔ2, αλλά βασίζονται σε μεγάλο βαθμό σε in vitro δεδομένα Σε μελέτες in vitro οι στατίνες επιδεινώνουν τη λειτουργία των β-κυττάρων και μειώνουν την ευαισθησία στην ινσουλίνη. Μελέτες μεντελιανής τυχαιοποίησης δείχνουν ότι η αρνητική σχέση των στατινών στον ΣΔ2 σχετίζεται με τη μείωση της HMG-CoΑ αναγωγάσης, δηλαδή τον φαρμακευτικό στόχο των στατινών. Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα που να αξιολογούν τις διαφορές μεταξύ των στατινών. Η γενετική προδιάθεση φαίνεται ότι παίζει κάποιο ρόλο.
Δράσεις των στατινών στην έκκριση ινσουλίνης σε in vitro μελέτες Betteridge J et al, Nat Rev End End 2016; Vol 12: 99-110
Πιθανές δράσεις των στατινών στη λειτουργία του β-κυττάρου Betteridge J et al, Nat Rev End End 2016; Vol 12: 99-110
Οι στατίνες μειώνουν σημαντικά τον κίνδυνο μειζόνων καρδιαγγειακών επεισοδίων σε ασθενείς με διαβήτη (23% RRR για MCVE ανά 1 mmol/l μείωσης της LDL-C μετά από 4,3 έτη) Οι στατίνες σχετίζονται με σημαντικά αυξημένο κίνδυνο διαβήτη μετά από 4 έτη Ως αποτέλεσμα, πραγματοποιήθηκαν αλλαγές στις ΠΧΠ των στατινών 1 Οι παράγοντες κινδύνου για νεοεμφανιζόμενο διαβήτη περιλαμβάνουν: γλυκόζη νηστείας >5,55 mmol/l (100 mg/dl) και άλλα σημεία μεταβολικού συνδρόμου Ο κίνδυνος διαβήτη αυξάνεται: Με πιο υψηλές δόσεις στατίνης (ατορβαστατίνη 80 mg, ροσουβαστατίνη 20 mg) Όταν οι ασθενείς με εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο έχουν 1 ή περισσότερους παράγοντες για διαβήτη Όταν οι ασθενείς με εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο έχουν 2 ή περισσότερους παράγοντες κινδύνου MCVE: μείζονα καρδιαγγειακά επεισόδια 1. Food and Drug Administration. Available at http://www.fda.gov
Συστάσεις για τη χρήση στατινών σε ασθενείς με, ή υψηλού κινδύνου για ανάπτυξη, ΣΔΤ2 Σε ασθενείς με υψηλό καρδιαγγειακό (CV) κίνδυνο, τα οφέλη από τη λήψη στατινών υπερτερούν του μικρότερου κινδύνου ανάπτυξης ΣΔΤ2 Το καθαρό όφελος της υψηλής δόσης στατινών εξακολουθεί να υπερτερεί του σχετικού κινδύνου για ΔΤ2 σε ασθενείς με υψηλό CV κίνδυνο. Σε ασθενείς με υψηλό CV κίνδυνο, οι στατίνες θα πρέπει να συνταγογραφούνται χωρίς να λαμβάνεται υπόψη ο κίνδυνος για ΣΔΤ2 Sattar et al. Atherosclerosis Supplements 15 (2014) 1-15
Θεραπεία με συνηθισμένη δόση στατινών για 4 έτη : 1 νέα περίπτωση ΣΔ2 αλλά θα προλάβαινε και 9 μείζονα CV. Σε εντατικοποιημένη vs standard δόσης στατινών ΝΝΗ (για ΣΔ2):498 και ΝΝΤ για CV όφελος :155 3 επιπλέον περιπτώσεις ΣΔ2 και 6,5 λιγότερα CV για 1000 ασθενείς/έτη θεραπείας. Sattar, N. et al. Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta-analysis of randomised statin trials. Lancet 375, 735 742 (2010).
Αντίσταση στην ινσουλίνη Αντισυλληπτικά Αναστολείς πρωτεασών Αυξητική ορμόνη Γλυκοκορτικοειδή
Αντισυλληπτικά per os Υπεργλυκαιμική δράση Παλαιότερα σκευάσματα +++++ Νεότερα σκευάσματα ++++ Διφασικά και τριφασικά αντισυλληπτικά + CARDIA Trial Kim C. Diabetes Care 25:1027 1032, 2002
Αναστολείς πρωτεασών Αρνητική δράση στους διαύλους Κ του β-κυττάρου GLUT-4 υποδοχείς στο μυϊκό κύτταρο Noor MA. AIDS. 2006;20(14):1813.
Γλυκοκορτικοειδή
Χορήγηση κορτικοειδών σε χρόνια νοσήματα Αιματολογικά νοσήματα Αλλεργικές καταστάσεις Δερματικές ασθένειες Ενδοκρινολογικά νοσήματα Μεταμοσχεύσεις Μεταστατικός καρκίνος Νόσοι του πεπτικού Ρευματολογικά νοσήματα Χρόνιες πνευμονοπάθειες 1% στο γενικό πληθυσμό και 3% ηλικιωμένων γυναικών
Γλυκορτικοειδή Στεροειδές Ισχύς (ισοδύναμες δόσεις) Υδροκορτιζόνη 25mg 8h Πρεδνιζολόνη 5mg 16-36h Μεθυλπρεδνιζολόνη 4mg 18-40h Δεξαμεθαζόνη 0.75mg 36-54h Βηταμεθαζόνη 0,75mg 36-54h Διάρκεια δράσης
Τρόποι χορήγησης Per os ή ενδοφλέβια. Ολιγοήμερη ή μακροχρόνια χρήση. Πολλαπλές δόσεις στη διάρκεια της ημέρας ή μόνο το πρωί. Low dose <7mg High dose >30 mg πρεδνιζολόνης
Πόσο συχνή είναι η υπεργλυκαιμία από κορτικοειδή 17-32% μετά από μεταμόσχευση νεφρού 41% σε οξεία λευχαιμία/nhl 48% σε νοσηλευόμενους ασθενείς Kvon et al, 2013 AM J Med Sci Conzalez et al, 2013 Diabetol Metab
Συχνότητα ΣΔ σε ενδογενή υπερκορτιζολαιμία Ν % ΣΔ % IGT Friedman et al 1996 16 37.5 12,5 Biering et al 2000 131 40,5 28 Pecori Giraldi et al 2003 280 44 Manicini et al 2004 49 47 21 Munir & Price, Neuroendocrinology 2010
Παθοφυσιολογία της υπεργλυκαιμίας από γλυκοκορτικοειδή Αύξηση της ενδογενούς παραγωγής γλυκόζης μέσω αύξησης της νεογλυκογένεσης και ανταγωνιστικής δράσης στην ινσουλίνη. Ενίσχυση της δράσης αντιρροπιστικών ορμονών, όπως η γλυκαγόνη και η επινεφρίνη. Ελάττωση της πρόσληψης γλυκόζης από το μυϊκό και λιπώδη ιστό. Αναστολή της παραγωγής και της έκκρισης ινσουλίνης από το β-κύτταρο. Επαγωγή της ανεπάρκειας του β-κυττάρου λόγω λιποτοξικότητας.
Δράσεις των γλυκορτικοειδών Van Raalte et al. 2009
Η επίδραση των γλυκοκορτικοειδών στην ομοιοστασία της γλυκόζης
Pasieka M& Rafacho A, Metabolites 2016,6 24
Παράγοντες κινδύνου για υπεργλυκαιμία Γνωστός Σακχαρώδης Διαβήτης Μεγάλη ηλικία Υψηλή δόση κορτιζόνης διάρκεια τύπος θεραπείας Οικογενειακό ιστορικό διαβήτη Υψηλό BMI Συνχορήγηση άλλων υπεργλυκαιμικών φαρμάκων Fardet et al, Drugs 2014
Πρακτικές οδηγίες μετά την έναρξη κορτικοειδών Η υπεργλυκαιμία εμφανίζεται νωρίς μετά την έναρξη αγωγής. Συχνές μετρήσεις σακχάρου ( ιδιαίτερα το απόγευμα) Αντιδιαβητικά δισκία (MET, SU, DPP-4, TZD):περιορισμένη χρήση σε ήπια υπεργλυκαιμία. Η ινσουλίνη είναι η κύρια θεραπευτική επιλογή (Basal-bolus) Βασική ινσουλίνη το πρωί αντί για βράδυ.
<215mg/dl >300mg/dl 140mg/dl Imperial College Healthcare NHS 2011
Πρόληψη του διαβήτη από φάρμακα Αναζήτηση ασθενών υψηλού κινδύνου. Έλεγχος γλυκόζης αίματος. Χρήση της μικρότερης αποτελεσματικής δόσης φαρμάκου για το μικρότερο δυνατό χρονικό διάστημα. Τροποποίηση θεραπευτικής αγωγής αν είναι αναγκαίο και δυνατό.
Ευχαριστώ για την προσοχή σας