ΜΕΣΑΣΑΣΙΚΟ ΚΑΡΚΙΝΟ ΠΑΧΕΟ ΕΝΣΕΡΟΤ ΟΡΘΟΤ Θεραπεία ανεγχείρθτθσ νόςου

ΜΕΣΑΣΑΣΙΚΟ ΚΑΡΚΙΝΟ ΠΑΧΕΟ ΕΝΣΕΡΟΤ ΟΡΘΟΤ Θεραπεία ανεγχείρθτθσ νόςου Παπαξοΐνθσ Γεώργιοσ Πακολόγοσ Ογκολόγοσ Β Πανεπιςτθμιακι Πακολογικι Κλινικι ΓΝΑ «Ιπποκράτειο»

Γυναίκα 62 ετών εμφάνιςε αποβολι ηωθροφ αίματοσ από το ορκό και προςιλκε ςτο νοςοκομείο. Ο ζλεγχοσ ζδειξε μάηα ςτο ορκό (5 εκ από το δακτφλιο και πολλαπλζσ θπατικζσ εςτίεσ Αδενοκαρκίνωμα gr2

Ποιό το επόμενο βιμα; A. Χθμειοκεραπεία B. Χθμειοκεραπεία + bevacizumab C. Χειρουργικι αντιμετώπιςθ D. Χθμειοκεραπεία + Mab ζναντι EGFR E. Ακτινοκεραπεία ςτο ορκό

Ποιζσ πλθροφορίεσ μασ λείπουν;

Ποιζσ πλθροφορίεσ μασ λείπουν; Επιπλοκι που χριηει άμεςθσ αντιμετώπιςθσ; Εξαιρεςιμότθτα θπατικών μεταςτάςεων; Πονάει ςτθν πρωτοπακι εςτία; Μεταλλάξεισ KRAS (?) Performance status (ECOG) Ιατρικό και κοινωνικό ιςτορικό

Ποιζσ πλθροφορίεσ μασ λείπουν; Επιπλοκι που χριηει άμεςθσ αντιμετώπιςθσ; όχι Εξαιρεςιμότθτα θπατικών μεταςτάςεων; όχι Πονάει ςτθν πρωτοπακι εςτία; όχι Μεταλλάξεισ KRAS (?): κωδ.12 Performance status (ECOG)= 1 Ιατρικό και κοινωνικό ιςτορικό= ΧΜΛ ςε φφεςθ υπό Glivec

Ποιά χθμειοκεραπεία κα επιλζγατε; A. Capecitabine B. 5FU+LV infusion C. 5FU+LV bolus D. FOLFOX +/- Mab E. FOLFIRI +/- Mab F. XELIRI +/- Mab G. XELOX +/- Mab

DeGramont et al. JCO 1997 De Gramont vs Mayo regimen De Gramont Mayo p RR 32% 14% 0.0004 PFS 6.4 mo 5.1 mo 0.001 OS 14.4 mo 13.2 mo 0.067

De Gramont vs Mayo regimen Toxicity Gr 3-4 De Gramont Mayo Neutropenia 2% 7% Diarrhea 3% 7% Mucositis 2% 13% DeGramont et al. JCO 1997

Capecitabine vs Mayo regimen Capecitabine Mayo p RR 22% 13% <0.0001 TTP 4.6 mo 4.7 mo ns OS 12.9 mo 12.8 mo ns Twelves. EJC 2002

XELOX vs FOLFOX (Efficacy) Cassidy et al. JCO 2008* Ducreux et al. IJC 2011 * +/- Bevacizumab XELOX FOLFOX-4 FOLFOX-6 RR 37% 37% PFS (mo) 8.0 8.5 OS (mo) 19.8 19.6 RR 39% 46% PFS (mo) 8.8 9.3 OS (mo) 19.9 20.5

XELOX vs FOLFOX (Toxicity) Cassidy et al. JCO 2008* Ducreux et al. IJC 2011 * +/- Bevacizumab AEs (Gr 3-4) XELOX FOLFOX-4 FOLFOX-6 Neutropenia 7% 44% F.neutropenia 1% 5% Diarrhea 19% 11% Hand-foot s. 6% 1% Neutropenia 5% 47% F.neutropenia 0% 6% Diarrhea 14% 7% PLT 12% 5%

BICC-C (FOLFIRI vs capeiri vs mifl) FOLFIRI (n=144) capeiri (n=145) mifl (n=141) mpfs (months) 7.6 5.8 5.9 mos (months) 23.1 18.9 17.6 Fuchs et al. JCO 2007

BICC-C (Toxicity Gr 3) FOLFIRI (%) CapeIri (%) mifl (%) Nausea 9 18 7 Vomiting 9 16 7 Diarrhea 14 47 19 Dehydration 6 19 7 Neutropenia 43 32 41 Febrile neutropenia 4 7 12 Hand-foot syndrome 0 10 0 Fuchs et al. JCO 2007

BICC-C (Toxicity Gr 3) FOLFIRI (%) CapeIri (%) mifl (%) Nausea 9 18 7 Vomiting 9 16 7 Diarrhea 14 47 19 Dehydration 6 19 7 Neutropenia 43 32 41 Febrile neutropenia 4 7 12 Hand-foot syndrome 0 10 0 Fuchs et al. JCO 2007

BICC-C (Toxicity Gr 3) FOLFIRI (%) CapeIri (%) mifl (%) Nausea 9 18 7 Vomiting 9 16 7 Diarrhea 14 47 19 Dehydration 6 19 7 Neutropenia 43 32 41 Febrile neutropenia 4 7 12 Hand-foot syndrome 0 10 0 Discontinuation rate 15% 25% 14% Death rate (1 st 60 days) 3.6% 3.5% 5.1% Fuchs et al. JCO 2007

XELIRI vs FOLFIRI (Efficacy) HeCOG HORG XELIRI-Bev FOLFIRI-Bev p RR 38% 40% ns PFS (mo) 10.2 10.8 ns OS (mo) 20.0 25.3 ns RR 40% 45% ns PFS (mo) 8.9 10.0 ns OS (mo) 27.5 25.7 ns Pectasides et al. BMC Cancer 2012 Souglakos et al. BJC 2012

XELIRI vs FOLFIRI (Toxicity) HeCOG HORG AEs (Gr 3-4) XELIRI-Bev FOLFIRI-Bev p Neutropenia 13% 22% ns F.neutropenia 4% 2% ns Diarrhea 19% 11% ns Vomiting 5% 0% 0.014 Neutropenia 18% 24% ns F.neutropenia 5% 0.6% <0.001 Diarrhea 16% 9% 0.003 Hand-foot s. 4% 1% 0.03 Pectasides et al. BMC Cancer 2012 Souglakos et al. BJC 2012

XELIRI vs FOLFIRI (Toxicity) HeCOG HORG AEs (Gr 3-4) XELIRI-Bev FOLFIRI-Bev p Dose reduction 26% 28% ns Treatment discontinuation 14% 4% 0.006 Toxic deaths 0% 0% ns Dose reduction 11% 4% <0.01 Treatment discontinuation 10% 4% 0.04 Toxic deaths 1.8% 0.6% 0.03 Pectasides et al. BMC Cancer 2012 Souglakos et al. BJC 2012

Oxaliplatin or Irinotecan?

Συχαιoποιθμζνεσ μελζτεσ με οξαλιπλατίνθ ζναντι ιρινοτεκάνθσ Trial Chemo Pts RR PFS (months) OS (months) Comella 2005 Kalofonos 2005 OXAFAFU vs IRIFAFU Oxal/FULV vs CPT/FULV 274 44 vs 31%* 7 vs 5.8* 18.9 vs 15.6* 295 32 vs 33% 7.6 vs 8.9 17.4 vs 17.6 Goldberg 2004 FOLFOX vs IFL 531 45 vs 31%* 8.7 vs 6.9* 19.5 vs 15* Goldberg 2006 Colucci 2005 Bajetta 2007 FOLFOX vs rifl FOLFOX vs FOLFIRI TegaFOX vs TegaFIRI 305 48 vs 32%* 9.7 vs 5.5* 19.0 vs 16.3* 336 34 vs 31% 7 both 15 vs 14 143 39 vs 42% 8 both 19 vs 20 *Στατιςτικά ςθμαντικι διαφορά

Συχαιoποιθμζνεσ μελζτεσ ςυνδυαςμοφ οξαλιπλατίνθ με ιρινοτεκάνθ Trial Chemo Pts RR PFS (months) OS (months) R0 resection Souglakos 2006 Falcone 2007 FOLFOXIRI vs FOLFIRI FOLFOXIRI vs FOLFIRI 283 43 vs 34% 244 66 vs 41%* 8.4 vs 6.9 21.5 vs 19.5 10 vs 4% 9.8 vs 6.9* 22.6 vs 16.7* 15 vs 6%* *Στατιςτικά ςθμαντικι διαφορά To FOLFOXIRI πιο τοξικό όςον αφορά τθ νευρολογικι τοξικότθτα, τθ διάρροια (Souglakos et al) και τθν ουδετεροπενία (Falcone et al) Gr3-4. Στθ μελζτθ των Souglakos et al χρθςιμοποιικθκαν χαμθλότερεσ δόςεισ CPT-11 (150 mg/m 2 ) L-OHP (65 mg/m 2 ).

Συχαιoποιθμζνεσ μελζτεσ διαδοχικισ χοριγθςθσ ςχθμάτων με οξαλιπλατίνθ και ιρινοτεκάνθ Trial Chemo Pts RR 1 st PFS (months) OS (months) R0 resection Tournigand 2004 FOLFIRI FOLFOX vs FOLFOX FOLFIRI 220 56% vs 54% 8.5 vs 8.0 21.5 vs 20.6 7% vs 13% Koopman 2007 Cap Iri XELOX vs XELIRI XELOX 820 20% vs 41%* 5.8 vs 7.8* 16.3 vs 17.4 Ducreux 2011 LV/FU FOLFOX FOLFIRI vs FOLFOX FOLFIRI 410 24% vs 58%* 5.3 vs 7.6* 16.4 vs 16.2 *Στατιςτικά ςθμαντικι διαφορά

ΤΜΠΕΡΑΜΑΣΑ Τα προγράμματα XELOX, FOLFOX, FOLFIRI και XELIRI (?) ζχουν παρόμοια δραςτικότθτα, αλλά διαφορετικό προφίλ τοξικότθτασ. Η ςειρά χοριγθςθσ δραςτικών προγραμμάτων δεν επθρεάηει τθν επιβίωςθ. Η χοριγθςθ λιγότερο τοξικών αλλά και ταυτόχρονα λιγότερο δραςτικών προγραμμάτων (μονοκεραπεία με φκοριοπυριμιδίνεσ) μπορεί να γίνει ςε ειδικζσ ομάδεσ με αςυμπτωματικι νόςο χωρίσ ςθμαντικι επιβάρυνςθ τθσ πρόγνωςθσ.

Bevacizumab ςτθν 1 θ γραμμι 26

5FU/LV +/- Bevacizumab Kabbinavar et al. JCO 2003 27

AV 2107 813 pts (Hurwitz et al. NEJM 2004) 28

NO 16966 Saltz et al. JCO 2008 29

Η αςκενισ ζλαβε ςυνδυαςμό οξαλιπλατίνθσ και καπεςιταμπίνθσ με bevacizumab (XELOX- Avastin) Ο επανζλεγχοσ μετά από 4 κφκλουσ ζδειξε μικρι ελάττωςθ μερικών και κυςτικι εκφφλιςθ άλλων θπατικών εςτιών Μετά από 8 κφκλουσ, ελαφρά αφξθςθ των θπατικών εςτιών

Πώσ κα ςυνεχίηατε; A. Ίδια κεραπεία B. Ιρινοτεκάνθ C. Ιρινοτεκάνθ-φκοριοπυριμιδίνθ D. Ιρινοτεκάνθ-Bevacizumab E. Ιρινοτεκάνθ-φκοριοπυριμιδίνθ-Bevacizumab F. Οξαλιπλατίνθ-Ιρινοτεκάνθ-5FU-Bevacizumab

Randomised phase II trial 2 nd line tx after 5FU failure CPT-11 125 mg/m 2 weekly x 3, every 4 weeks CPT-11 125 mg/m 2 5-FU 500 mg/m 2 LV 20 mg/m 2 bolus weekly x 3, every 4 weeks CPT-11 180 mg/m 2 5-FU 3000 mg/m 2 LV 100 mg/m 2 infusion 48 hr, every 2 weeks Pts no. 21 43 43 Response rate on evaluable pts(%) 1/21 (4.8%) 9/41 (21.9%) 9/36 (25%) Gr 3/4 neutropenia (%) 14.3% 26.2% 22.2% Gr 3/4 Diarrhea (%) 33.3% 16.7% 11.1% Tsai-Shen Yang et al. ASCO 2002, abstr 2289

ΤΝΕΧΙΗ ΣΟΤ BEVACIZUMAB ΠΕΡΑΝ ΣΗ ΕΠΙΔΕΙΝΩΗ ΣΗ ΝΟΟΤ; 33

TML (ML18147) Phase III Study Design Progression on bevacizumab + standard first-line CT (either oxaliplatin or irinotecan-based) (n = 820) R Standard second-line CT Bevacizumab + standard second-line CT Primary endpoint: OS Secondary endpoints: PFS, ORR and safety Arnold D et al. Proc ASCO 2012;Abstract CRA3503.

OS: ITT Population CT (n = 410) Bev (n = 409) Hazard ratio p-value Median OS 9.8 mo 11.2 mo 0.81 0.0062 PFS: ITT Population CT (n = 410) Bev (n = 409) Hazard ratio p-value Median PFS 4.1 mo 5.7 mo 0.68 <0.0001 Arnold D et al. Proc ASCO 2012;Abstract CRA3503.

Aflibercept Aflibercept Soluble fusion protein VEGFR-1 Consists of portion of extracellular domains of human VEGF receptors 1 and 2 fused to human IgG1 Fc portion Binds all VEGF-A isoforms, VEGF-B and PlGF VEGFR-2 IgG Fc High affinity: Binds VEGF-A and PlGF more tightly than native receptors Half-life in humans ~17 days Adapted from Allegra C et al. Proc ASCO 2012;Abstract 3505.

VELOUR: A Phase III Randomized Study with Aflibercept versus Placebo in Combination with FOLFIRI in Second-Line mcrc Patients with mcrc after failure of an oxaliplatin-based regimen in first line (n = 1,226) R Placebo (day 1) + FOLFIRI (q2wk) (n = 614) Aflibercept (4 mg/kg day 1) + FOLFIRI (q2wk) (n = 612) Primary endpoint: OS Secondary endpoints: PFS, response rate, safety and immunogenicity ClinicalTrials.gov, NCT identifier: NCT00561470. Van Cutsem E et al. WCGC 2011;Abstract O-0024.

VELOUR: PFS and OS Outcome Placebo + FOLFIRI (n = 614) Aflibercept + FOLFIRI (n = 612) Hazard ratio p-value Median OS 12.1 mo 13.5 mo 0.82 0.0032 Median PFS 4.7 mo 6.9 mo 0.76 0.00007 Overall response 11.1% 19.8% 0.0001 Van Cutsem E et al. WCGC 2011;Abstract O-0024.

VELOUR Trial: Grade 3/4 Anti-VEGF Associated Events Placebo + FOLFIRI (n = 605) Aflibercept + FOLFIRI (n = 611) Proteinuria 1.2% 7.9% Hypertension 1.5% 19.4% Hemorrhage 1.6% 2.9% VTE Pulmonary embolism 6.3% 3.5% 7.9% 4.6% Arterial thromboembolic event 0.5% 1.8% GI perforation 0.4% 0.5% Adapted from Allegra C et al. Proc ASCO 2012;Abstract 3505.

Η αςκενισ ζλαβε ςυνδυαςμό ιρινοτεκάνθσ και καπεςιταμπίνθσ με bevacizumab (XELIRI- Avastin) Ο επανζλεγχοσ μετά από 4 κφκλουσ ζδειξε ελάττωςθ όλων των θπατικών εςτιών Μετά από 8 κφκλουσ, ςταςιμότθτα των θπατικών εςτιών

Πώσ κα ςυνεχίηατε; A. Συνζχιςθ του ίδιου προγράμματοσ B. Χοριγθςθ χμκ με XELOX ι FOLFOX-Avastin C. Συντιρθςθ με φκοριοπυριμιδίνθ D. Συντιρθςθ με Avastin E. Συντιρθςθ με φκοριοπυριμιδίνθ Avastin F. Καμμία κεραπεία εώσ τον επόμενο επανζλεγχο

ΘΕΡΑΠΕΙΕ ΤΝΣΗΡΗΗ Trial Chemo Pts RR 1 st PFS (months) OS (months) R0 resection OPTIMOX 1 FOLFOX4 till PD vs FOLFOX7 FULV FOLFOX7 620 58% vs 59% 9.0 vs 8.7 19.3 vs 21.2 11% vs 9% OPTIMOX 2 mfolfox7 FULV FOLFOX7 vs mfolfox7 F/U FOLFOX7 202 59% vs 60% 8.6 vs 6.6* 23.8 vs 19.5 *Στατιςτικά ςθμαντικι διαφορά Tournigand et al. JCO 2006 Chibaudel et al. JCO 2009

Αποφαςίςτθκε θ ςυνζχιςθ του ίδιου προγράμματοσ χθμειοκεραπείασ (XELIRI- Avastin) Μετά από 4 κφκλουσ, μικρι αφξθςθ όλων των θπατικών βλαβών

Πώσ κα ςυνεχίηατε; A. Χοριγθςθ χμκ με XELOX ι FOLFOX-Avastin B. Χοριγθςθ φκοριοπυριμιδίνθσ C. Χοριγθςθ Avastin D. Χοριγθςθ φκοριοπυριμιδίνθσ Avastin E. Παρθγορθτικι αγωγι F. Άλλθ κεραπεία

Mode of Action of Regorafenib Regorafenib inhibits multiple cell-signaling kinases: Angiogenic VEGFR1-3, TIE2 Stromal PDGFR-ß, FGFR Oncogenic KIT, PDGFR, RET Inhibition of proliferation of certain tumor cells Inhibition of stromal signaling Inhibition of neoangiogenesis Grothey A et al. Gastrointestinal Cancers Symposium 2012;Abstract LBA385.

CORRECT: Study Design and Survival Outcomes Pts with refractory metastatic CRC (n = 760) R Regorafenib 160 mg po QD 3/4 wks plus BSC Placebo po QD 3/4 wks plus BSC Regorafenib Placebo HR p-value Median PFS 1.9 mo 1.7 mo 0.49 <0.000001 Median OS 6.4 mo 5.0 mo 0.77 0.0052 Van Cutsem E et al. Proc ASCO 2012;Abstract 3502.

CORRECT Trial: Select Grade 3/4 Adverse Events Regorafenib (n = 500) Placebo (n = 253) Grade 3 Grade 4 Grade 3 Grade 4 Hand-foot skin reaction 16.6% 0% 0.4% 0% Fatigue 9.2% 0.4% 4.7% 0.4% Hypertension 7.2% 0% 0.8% 0% Diarrhea 7.0% 0.2% 0.8% 0% Rash/desquamation 5.8% 0% 0% 0% Van Cutsem E et al. Proc ASCO 2012;Abstract 3502.

Η αζθενής παραμένει ζε καλή καηάζηαζη για 2 χρόνια από ηη διάγνωζη