Αθανάσιος Παπατσώρης Επ. Καθηγητής Ουρολογίας Πανεπιστημίου Αθηνών, Σισμανόγλειο Γενικό Νοσοκομείο Νεότερες Ουρολογικές Πρακτικές Η συνδυαστική φαρμακοθεραπεία στην καλοήθη υπερπλασία του προστάτη ΕΙΣΑΓΩΓΗ Παραδοσιακά, η αίτιοπαθογένεια της καλοήθους υπερπλασίας του προστάτη (ΚΥΠ) είχε αποδοθεί στην απόφραξη από το μεγάλο μέγεθος του αδενώματος (μηχανικό αίτιο) και στον αυξημένο τόνο των λείων μυϊκών ινών στη προστατική ουρήθρα (δυναμικό αίτιο). Έτσι, καθιερώθηκε η θεραπευτική χορήγηση των αναστολέων 5α-ρεδουκτάσης και των α-αποκλειστών, με τους δεύτερους να έχουν κυριαρχήσει λόγω της ταχείας δράσης τους.[1] Τα τελευταία έτη η έρευνα για τη παθοφυσιολογία της ΚΥΠ ανέδειξε κοινούς παθογενετικούς μηχανισμούς με τη στυτική δυσλειτουργία μέσω μειωμένης έκφρασης του ΝΟ.[2] Επιπλέον, στο επίπεδο του προστατικού κυττάρου δυσλειτουργούν μοριακά μονοπάτια (π.χ. MAPKs) οδηγώντας σε επίταση του κυτταρικού πολλαπλασιασμού και αναστολή της κυτταρικής απόπτωσης.[3] Με βάση τη πολυπαραγοντική αιτιολογία της ΚΥΠ, έχει μελετηθεί η συνδυαστική φαρμακοθεραπεία ώστε να επιτυγχάνεται συμπληρωματική αποτελεσματικότητα. Πρόσφατα μάλιστα έχουν παραχθεί φάρμακα που περιέχουν συνδυασμό διαφορετικών δραστικών ουσιών σε ένα χάπι. Στο παρόν άρθρο αναφέρονται τα νεότερα δεδομένα της συνδυαστικής φαρμακοθεραπείας για τη ΚΥΠ. 24
Βιβλιογραφία 1. Gravas S, Bach T, Bachman A, et al. Guidelines on the management of non-neurogenic male lower urinary tack symptoms (LUTS) incl. benign prostatic obstruction (BPO). EAU Guidelines Office 2015. 2. De Nunzio C, Ahyai S, Autorino R, et al. Benign prostatic hyperplasia and lower urinary tract symptoms: research priorities. Eur Urol. 2011; 60: 1205-6. Α-ΑΠΟΚΛΕΙΣΤΕΣ ΚΑΙ ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ 5Α-ΡΕΔΟΥΚΤΑΣΗΣ Η finasteride έχει μελετηθεί σε συνδυασμό με τη alfuzosin, τη doxazosin και τη terazosin.[1] Η dutasteride έχει μελετηθεί μόνο με τη tamsulosin και είναι εμπορικά διαθέσιμος ο σταθερός συνδυασμός τους σε ένα χάπι. Τα μακροχρόνια αποτελέσματα (τεσσάρων ετών) από τη MTOPS (Medical Therapy of Prostatic Symptoms) και τη COMBAT (Combination of Avodart and Tamsulosin) έδειξαν ότι ο συνδυασμός ήταν αποτελεσματικότερος της μονοθεραπείας όσον αφορά στα συμπτώματα και το Qmax. Επίσης, ο συνδυασμός των δύο φαρμάκων ήταν αποτελεσματικότερος της tamsulosin στη μείωση του σχετικού κινδύνου οξείας επίσχεσης ούρων (κατά 68%) και ανάγκης για χειρουργική αντιμετώπιση της ΚΥΠ (κατά 71%). Η μελέτη COMBAT σε 4844 ασθενείς έδειξε ότι η συνδυαστική φαρμακοθεραπεία ήταν καλύτερη της μονοθεραπείας από τον ένατο μήνα σε σχέση με το IPSS (International Prostate System Score) και το Qmax. ενώ ο κίνδυνος για επίσχεση ούρων και χειρουργείο μειωνόταν από τον όγδοο μήνα.[1] Επιπλέον, διαπιστώθηκε ότι ο συνδυασμός dutasteride και tamsulosin ήταν αποτελεσματικότερος για την αντιμετώπιση της νυκτουρίας σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία.[5] Αυτό έχει ιδιαίτερη σημασία καθώς η νυκτουρία είναι από τα συχνότερα συμπτώματα κατωτέρου ουροποιητικού (Lower Urinary Tract Symptoms; LUTS) που δεν αντιμετωπίζεται εύκολα με τη μονοθεραπεία.[6] 3. Papatsoris AG, Papavassiliou AG. Molecular 'palpation' of BPH: a tale of MAPK signalling? Trends Mol Med. 2001; 7: 288-92. 4. Roehrborn CG, Barkin J, Tubaro A, et al. Influence of baseline variables on changes in International Prostate Symptom Score after combined therapy with dutasteride plus tamsulosin or either monotherapy in patients with benign prostatic hyperplasia and lower urinary tract symptoms: 4-year results of the CombAT study. BJU Int. 2014; 113: 623-35. 5. Oelke M, Roehrborn CG, D'Ancona C, Wilson TH, Castro R, Manyak M. Nocturia improvement in the combination of Avodart( ) and tamsulosin (CombAT) study. World J Urol. 2014; 32: 1133-40. 6. Simaioforidis V, Papatsoris AG, Chrisofos M, Chrisafis M, Koritsiadis S, Deliveliotis C. Tamsulosin versus transurethral resection of the prostate: effect on nocturia as a result of benign prostatic hyperplasia. Int J Urol. 2011; 18: 243-8. 7. Roehrborn CG, Oyarzabal Perez I, et al. Efficacy and safety of a fixed-dose combination of dutasteride and tamsulosin treatment (Duodart( ) ) compared with watchful waiting with initiation of tamsulosin therapy if symptoms do not improve, both provided with lifestyle advice, in the management of treatment-naïve men with moderately symptomatic benign prostatic hyperplasia: 2- year CONDUCT study results. BJU Int. 2015; 116: 450-9. 8. Geitona M, Karabela P, Katsoulis IA, et al. Dutasteride plus tamsulosin fixed-dose combination first-line therapy versus tamsulosin monotherapy in the treatment of benign prostatic hyperplasia: a budget impact analysis in the Greek healthcare setting. BMC Urol. 2014; 14: 78. 9. Messina R, Mirone V. Benign Prostatic Hyperplasia - An economic assessment of fixed combination therapy based on a literature review. Arch Ital Urol Androl. 2015; 87: 185-9. 10. Drake MJ, Chapple C, Sokol R, et al. Long-term safety and efficacy of single-tablet combinations of solifenacin and tamsulosin oral controlled absorption system in men with storage and voiding lower urinary tract symptoms: results from the NEPTUNE Study and NEPTUNE II openlabel extension. Eur Urol. 2015; 67: 262-70. 11. Gacci M, Corona G, Salvi M, et al. A systematic review and meta-analysis on the use of phosphodiesterase 5 inhibitors alone or in combination with α-blockers for lower urinary tract symptoms due to benign prostatic hyperplasia. Eur Urol. 2012; 61: 994-1003. 25
Πρόσφατα, στη μελέτη CONDUCT συγκρίθηκε ο σταθερός συνδυασμός dutasteride και tamsulosin σε ένα χάπι με τη συνήθη πρακτική των οδηγιών αλλαγής τρόπου ζωής (lifestyle changes) και της προσθήκης tamsulosin σε ασθενείς με μέτρια συμπτωματολογία (IPSS: 8-19) και κίνδυνο προόδου της νόσου (όγκος προστάτη >30 ml και PSA >1,5 ng/ml.[7] Ο πρωταρχικός σκοπός της μελέτης ήταν η αξιολόγηση της μεταβολής του IPSS στη διετία, το οποίο μειώθηκε σε στατιστικά σημαντικότερο βαθμό με το σταθερό συνδυασμό (5,4 vs. 3,6). Επιπλέον, ο κίνδυνος εξέλιξης της νόσου μειώθηκε κατά 43,1% με το σταθερό συνδυασμό και η ποιότητα ζωής των ασθενών βελτιώθηκε περισσότερο σε σύγκριση με την αλλαγή τρόπου ζωής και τη προσθήκη tamsulosin. Σε μια πρόσφατη οικονομοτεχνική μελέτη στην Ελλάδα έγινε σύγκριση του σταθερού συνδυασμού dutasteride και tamsulosin με τη μονοθεραπεία με tamsulosin.[8] Διαπιστώθηκε ότι σε ορίζοντα τετραετίας θα μπορούσαν να αποφευχθούν 972 επεισόδια οξείας επίσχεσης ούρων και 1758 επεμβάσεις διουρηθρικής προστατεκτομής. Βέβαια, αυτό θα επιβάρυνε οικονομικά το σύστημα υγείας, ιδίως το δημόσιο λόγω αύξησης του κόστους της συνταγογράφησης. Παρόμοιες μελέτες στο εξωτερικό διαπίστωσαν ότι η χρήση του σταθερού συνδυασμού αυξάνει τη συμμόρφωση των ασθενών σε σύγκριση με τη λήψη δύο ξεχωριστών φαρμάκων, με οικονομικό όφελος από την αποφυγή των επιπλοκών της ΚΥΠ και της ανάγκης χειρουργείου.[9] Οι κατευθυντήριες οδηγίες της Ευρωπαϊκής Ουρολογικής Εταιρείας (European Association of Urology; EAU) αναφέρουν ότι ο συνδυασμός α-αποκλειστών και αναστολέων 5α-ρεδουκτάσης μπορεί να χορηγηθεί σε ασθενείς με μέτρια ως σοβαρά LUTS, μεγάλο μέγεθος προστάτη και μειωμένο Qmax (παράγοντες κινδύνου εξέλιξης της ΚΥΠ).[1] Ο βαθμός σύστασης (grade of recommendation; GR) είναι Α και το επίπεδο τεκμηρίωσης (level of evidence; LE) είναι 1b. Επίσης, συνίσταται η διάρκεια της συνδυασμένης φαρμακοθεραπείας να είναι τουλάχιστον ένα έτος. 26
Α-ΑΠΟΚΛΕΙΣΤΕΣ ΚΑΙ ΑΝΤΙΜΟΥΣΚΑΡΙΝΙΚΑ Το σκεπτικό της συγχορήγησης α-αποκλειστών και αντιμουσκαρινικών είναι η αποτελεσματικότερη αντιμετώπιση των συμπτωμάτων αποθήκευσης, καθώς αυτά είναι και τα πιο ενοχλητικά LUTS. Ειδικότερα, σκοπός είναι να ωφεληθούν ασθενείς που λαμβάνουν ήδη α- αποκλειστές και συνεχίζουν να ταλαιπωρούνται από συμπτώματα αποθήκευσης. Προοπτικές τυχαιοποημένες μελέτες συνδυασμού έδειξαν ότι η συγχορήγηση α-αποκλειστών και αντιμουσκαρινικών μείωσε την επιτακτικότητα, τη συχνουρία, τη νυκτουρία και το IPSS, σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία και το εικονικό φάρμακο.[1] Φαίνεται ότι η αποτελεσματικότητα της προσθήκης αντιμουσκαρινικού (π.χ. tolterodine) είναι μεγαλύτερη σε μικρό μέγεθος προστάτη με PSA <1,3 ng/ml.[1] Οι κατευθυντήριες οδηγίες της EAU αναφέρουν ότι ο συνδυασμός α-αποκλειστών και αντιμουσκαρινικών μπορεί να χορηγηθεί σε ασθενείς με μέτρια ως σοβαρά LUTS, στους οποίους η αντιμετώπιση των συμπτωμάτων αποθήκευσης είναι ανεπαρκής με τη μονοθεραπεία.[1] Ο βαθμός σύστασης (GR) είναι Β και το επίπεδο τεκμηρίωσης (LE) είναι 1b. Βέβαια, αναφέρεται ότι απαιτείται προσοχή της προσθήκης του αντιμουσκαρινικού σε ασθενείς με υποκυστική απόφραξη (bladder outlet obstruction; BOO), καθώς υπάρχει ο κίνδυνος επίσχεσης ούρων (GR: B, LE: 2b). Αυτή η επιπλοκή είναι συνήθως σπάνια καθώς στις περισσότερες μελέτες συγχορήγησης στα κριτήρια εισαγωγής το υπόλειμμα ούρων (residual volume; RV) πρέπει να είναι κάτω των 150 ml. Πρόσφατα, στις μελέτες NEPTUNE Ι και ΙΙ μελετήθηκε η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της συχχορήγησης tamsulosin και solifenacin succinate σε σταθερό συνδυασμό σε ένα χάπι.[10] Στους 1066 ασθενείς των μελετών αυτών δόθηκε η δυνατότητα αξιολόγησης δύο δόσεων solifenacin (6 και 9 mg) σε σταθερό συνδυασμό με tamsulosin 0,4 mg. Σε αντίθεση με τις προηγούμενες μελέτες συγχορήγησης που είχαν διάρκεια 4-12 εβδομάδες, η NEPTUNE II είχε διάρκεια 52 εβδομάδες αξιολογώντας έτσι τη μακροχρόνια συγχορήγηση του σταθερού συνδυασμού. Επίσης, στα προτεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν εκτός από το IPSS και η βαθμονόμηση TUFS (Total Urgency and Frequency Scale). Η βαθμονόμηση TUFS προκύπτει προσθέτοντας την βαθμολόγηση PPIUS (Patient Perception of Intensity of Urgency Scale) τις ημέρες καταγραφής στο ημερολόγιο ούρησης και διαιρώντας με τον αριθμό των ημερών αυτών. Αυτά τα πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία επιτεύχθηκαν με το σταθερό συνδυασμό tamsulosin με solifenacin 6 mg σε ένα χάπι, που είναι και εμπορικά διαθέσιμο. Θετικά αποτελέσματα παρατηρήθηκαν και στα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία, που περιλάμβαναν τις επιμέρους βαθμολογία του IPSS για τα συμπτώματα αποθήκευσης και στις επιμέρους βαθμολογίες για την ποιότητα ζωής. Έτσι, η NEPTUNE ΙΙ έδειξε ότι ο σταθερός συνδυασμός tamsulosin και solifenacin ήταν αποτελεσματικός και καλά ανεκτός κατά τη διάρκεια της μακροχρόνιας θεραπείας. Η βελτίωση των συμπτωμάτων επιτεύχθηκε από τη τέταρτη εβδομάδα, με ακόμα καλύτερη βελτίωση στους τέσσερις μήνες, ενώ το ποσοστό επίσχεσης ούρων ήταν χαμηλό (0,7%). 27
Α-ΑΠΟΚΛΕΙΣΤEΣ ΚΑΙ PDE5 ΑΝΑΣΤΟΛΕIΣ ΕΠIΛΟΓΟΣ Σε αντίθεση με τις δύο παραπάνω κατηγορίες συνδυαστικής φαρμακοθεραπείας με σταθερό συνδυασμό σε ένα χάπι, προς το παρόν δεν είναι διαθέσιμο σκεύασμα που να περιέχει και α-αποκλειστή και PDE5 αναστολέα. Μια μετα-ανάλυση πέντε τυχαιοποιημένων συγκριτικών μελετών συνδυαστικής φαρμακοθεραπείας α-αποκλειστών και PDE5 αναστολέων δημοσιεύτηκε στο European Urology.[11] Δύο από τις μελέτες αυτές αφορούσαν στο συνδυασμό με tadanafil 20 mg, ενώ δύο με sildenafil 25 mg και μία με vardanafil 20 mg. Η μετα-ανάλυση έδειξε ότι η συνδυαστική φαρμακοθεραπεία βελτίωσε σε στατιστικά σημαντικό βαθμό το IPSS score (- 1,8), το IIEF (International Index of Erectile Function) score (+3,6) και Qmax (+1,5 ml/s) σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με α-αποκλειστές. Οι κατευθυντήριες οδηγίες της EAU δεν έχουν σύσταση για το συνδυασμό α-αποκλειστών και PDE5 αναστολέων. Αναφέρουν ότι οι PDE5 αναστολείς μπορούν να χορηγηθούν σε ασθενείς με μέτρια ως σοβαρά LUTS, σε ασθενείς με ή χωρίς στυτική δυσλειτουργία.[1] Ο βαθμός σύστασης (GR) είναι Α και το επίπεδο τεκμηρίωσης (LE) είναι 1a. Βέβαια, μόνο η χαμηλή δόση tadanafil (5 mg), άπαξ ημερησίως, έχει άδεια χορήγησης σε ασθενείς με LUTS. Η συνδυαστική φαρμακοθεραπεία φαίνεται να έχει θέση στη σύγχρονη αντιμετώπιση ασθενών με ΚΥΠ, καθώς αυξάνει την αποτελεσματικότητα σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία και είναι ασφαλής και καλά ανεκτή. Καταρχήν, θα μπορούσε να χορηγηθεί σε ασθενείς στους οποίους έχει αποτύχει η μονοθεραπεία. Επίσης, θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί σε ασθενείς που δεν έχουν λάβει καμία θεραπεία και έχουν παράγοντες κινδύνου για εξέλιξη της νόσου (συνδυασμός με αναστολείς 5α-ρεδουκτάσης) ή προσέρχονται με κυρίαρχα συμπτώματα αποθήκευσης (συνδυασμός με αντιμουσκαρινικά) ή στυτικής δυσλειτουργίας (συνδυασμός με PDE5 αναστολείς). Μάλιστα, η πρόσφατη διαθεσιμότητα συνδυαστικής φαρμακοθεραπείας σε σταθερή δόση σε ένα χάπι καθιστά καλύτερη τη συμμόρφωση των ασθενών. Βέβαια, χρειάζονται ευρύτερες συγκριτικές μελέτες για να αποσαφηνιστούν οι απόλυτες και οι σχετικές ενδείξεις, καθώς και ο χρόνος έναρξης, η διάρκεια θεραπείας και η σχέση κόστους/οφέλους. Û 28